第九章第九章 化学治疗药化学治疗药 Chemotherapeutic agentsChemotherapeutic agents人民卫生出版社人民卫生出版社第九章化学治疗药第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agentsChemotherapeutic agents抗结核药物 2抗病毒药物4磺胺类药物及抗菌增效剂 3 3喹诺酮类抗菌药 3 1本章主要内容本章主要内容本章主要内容本章主要内容抗真菌药物 5抗寄生虫药 67第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agentsPiromidic acidPiromidic acid ChloroquineChloroquineNalidixic acidNalidixic acid一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性生耐药性生耐药性生耐药性。第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。喉感染抗革兰氏阴性菌药物。喉感染抗革兰氏阴性菌药物。喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的7 7位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团 和和和和6 6位氟位氟位氟位氟一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述cinoxacincinoxacin pipemidic acidpipemidic acid 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents19801980年，年，年，年，KyorinKyorin公司的研究员将公司的研究员将公司的研究员将公司的研究员将pipemidic acidpipemidic acid中哌嗪与氟甲喹中中哌嗪与氟甲喹中中哌嗪与氟甲喹中中哌嗪与氟甲喹中6 6位氟组合得到位氟组合得到位氟组合得到位氟组合得到诺氟沙星诺氟沙星诺氟沙星诺氟沙星（norfloxacinnorfloxacin）。）。）。）。它显示抗革兰阳它显示抗革兰阳它显示抗革兰阳它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织性菌活性，但是由于在血清和组织性菌活性，但是由于在血清和组织性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分中较低的浓度和组织中较低浓度分中较低的浓度和组织中较低浓度分中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病布，使得它只用于尿路感染和性病布，使得它只用于尿路感染和性病布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物，诺酮类药物，诺酮类药物，诺酮类药物， 6 6位引入的氟原子后位引入的氟原子后位引入的氟原子后位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶来被证明具有增加喹诺酮药物与靶来被证明具有增加喹诺酮药物与靶来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶酶酶酶DNADNA聚合酶作用和增加进入细菌聚合酶作用和增加进入细菌聚合酶作用和增加进入细菌聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。细胞的通透性而使得抗菌活性增加。细胞的通透性而使得抗菌活性增加。细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6 6位氟原子取代加强此类药物的活性位氟原子取代加强此类药物的活性位氟原子取代加强此类药物的活性位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在使得在使得在使得在19801980年后开发的喹诺酮药物年后开发的喹诺酮药物年后开发的喹诺酮药物年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。都保持此结构。都保持此结构。都保持此结构。一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第三代喹诺酮类抗菌药物的发现 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述ciprofloxacin ciprofloxacin ofloxacinofloxacin pefloxacin pefloxacin enoxacinenoxacin rufloxacin rufloxacin fleroxacinfleroxacin lomefloxacin lomefloxacin 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述levofloxacin temafloxacin sparfloxacin balofloxacinlevofloxacin temafloxacin sparfloxacin balofloxacin第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents 喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶( Gyrase)( Gyrase)和拓和拓和拓和拓扑异构酶扑异构酶扑异构酶扑异构酶IVIV（Topoisomerase IVTopoisomerase IV）起到抗菌作用。通过）起到抗菌作用。通过）起到抗菌作用。通过）起到抗菌作用。通过抑制细菌抑制细菌抑制细菌抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶(Gyrase)(Gyrase)抑制抑制抑制抑制DNADNA的合成，的合成，的合成，的合成，DNADNA螺螺螺螺旋酶特异性催化改变旋酶特异性催化改变旋酶特异性催化改变旋酶特异性催化改变DNADNA拓扑学反应，拓扑学反应，拓扑学反应，拓扑学反应，DNADNA回旋酶创建回旋酶创建回旋酶创建回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNADNA的分离、防的分离、防的分离、防的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌止过量和非模版的双连卷曲。细菌止过量和非模版的双连卷曲。细菌止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA DNA 回旋酶由四个亚回旋酶由四个亚回旋酶由四个亚回旋酶由四个亚A A亚基，即两个亚基，即两个亚基，即两个亚基，即两个A A和两个和两个和两个和两个B B聚体组成，聚体组成，聚体组成，聚体组成，A A亚基由基因亚基由基因亚基由基因亚基由基因gyrA gyrA 控制，控制，控制，控制，B B亚基由基因亚基由基因亚基由基因亚基由基因gyrB gyrB 控制控制控制控制 。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents DNA DNA回旋酶包裹着回旋酶包裹着回旋酶包裹着回旋酶包裹着A2B2A2B2亚基亚基亚基亚基DNADNA，DNADNA回旋霉与细菌回旋霉与细菌回旋霉与细菌回旋霉与细菌的环状的环状的环状的环状DNADNA结合，结合，结合，结合，DNADNA回旋酶的回旋酶的回旋酶的回旋酶的A A亚基使亚基使亚基使亚基使DNADNA链的后链断裂链的后链断裂链的后链断裂链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的形成缺口，产生正超螺旋的形成缺口，产生正超螺旋的形成缺口，产生正超螺旋的DNADNA，随后在，随后在，随后在，随后在B B亚基的介导下使亚基的介导下使亚基的介导下使亚基的介导下使ATPATP水解，前链移至缺口之后，最终在水解，前链移至缺口之后，最终在水解，前链移至缺口之后，最终在水解，前链移至缺口之后，最终在A A亚基参与下使断链亚基参与下使断链亚基参与下使断链亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNADNA回旋回旋回旋回旋酶酶酶酶-DNA-DNA复合物结合，使复合物结合，使复合物结合，使复合物结合，使DNADNA回旋酶活性丧失，细菌回旋酶活性丧失，细菌回旋酶活性丧失，细菌回旋酶活性丧失，细菌DNADNA超超超超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制( (A) DNA A) DNA A) DNA A) DNA 螺旋酶四聚体与螺旋酶四聚体与螺旋酶四聚体与螺旋酶四聚体与 DNADNADNADNA扭曲链结合，扭曲链结合，扭曲链结合，扭曲链结合， A A A A亚基亚基亚基亚基( ( ( (黑色黑色黑色黑色) ) ) )被包裹在切断被包裹在切断被包裹在切断被包裹在切断的的的的DNADNADNADNA链中链中链中链中(B)(B)(B)(B)在在在在B B B B亚基部分的构象发生亚基部分的构象发生亚基部分的构象发生亚基部分的构象发生改变，这时在改变，这时在改变，这时在改变，这时在DNADNADNADNA中存在一个暂时双连切中存在一个暂时双连切中存在一个暂时双连切中存在一个暂时双连切断断断断(C) DNA(C) DNA(C) DNA(C) DNA片断通过此切口片断通过此切口片断通过此切口片断通过此切口 (D) DNA(D) DNA(D) DNA(D) DNA通过后，切口被封通过后，切口被封通过后，切口被封通过后，切口被封上上上上 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶构酶构酶构酶IVIV。 DNADNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶 IVIV两者都属于两者都属于两者都属于两者都属于相同类的相同类的相同类的相同类的DNADNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶酶酶酶IVIV也由四个亚基组成，即两个也由四个亚基组成，即两个也由四个亚基组成，即两个也由四个亚基组成，即两个parCparC和个和个和个和个parEparE。喹诺酮类抗菌药以喹诺酮类抗菌药以喹诺酮类抗菌药以喹诺酮类抗菌药以DNADNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶IVIV为为为为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂细菌细胞的生长和分裂细菌细胞的生长和分裂细菌细胞的生长和分裂 二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系（1 1 1 1）吡啶酮酸的）吡啶酮酸的）吡啶酮酸的）吡啶酮酸的A A A A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3 3 3 3位位位位COOHCOOHCOOHCOOH和和和和4 4 4 4位位位位C=OC=OC=OC=O与与与与DANDANDANDAN螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的结合，为抗菌活性不可缺少的结合，为抗菌活性不可缺少的结合，为抗菌活性不可缺少的部分。部分。部分。部分。3 3 3 3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及及及及4 4 4 4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。（2 2 2 2） B B B B环可作较大改变，可以是并合的苯环环可作较大改变，可以是并合的苯环环可作较大改变，可以是并合的苯环环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)(X=CH,Y=CH)(X=CH,Y=CH)(X=CH,Y=CH)、吡啶环、吡啶环、吡啶环、吡啶环(X=N,Y=CH)(X=N,Y=CH)(X=N,Y=CH)(X=N,Y=CH)、嘧环、嘧环、嘧环、嘧环(X=N,Y=N)(X=N,Y=N)(X=N,Y=N)(X=N,Y=N)等。等。等。等。1.1.1.1.结构与活性的关系结构与活性的关系结构与活性的关系结构与活性的关系 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents（3 3 3 3）1 1 1 1位位位位N N N N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；最好；最好；最好； 若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(1(1(1(或或或或2)-2)-2)-2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。于乙基衍生物。于乙基衍生物。于乙基衍生物。 1 1 1 1位位位位N N N N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中与乙基相似，其中与乙基相似，其中与乙基相似，其中2 2 2 2，4-4-4-4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。（4 4 4 4） 2 2 2 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2 2 2 2位取代基位取代基位取代基位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1 1 1 1位和位和位和位和3 3 3 3位取代基位取代基位取代基位取代基立体构象的要求所致。立体构象的要求所致。立体构象的要求所致。立体构象的要求所致。三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents（5 5 5 5） 5 5 5 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。少。少。少。5 5 5 5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4 4 4 4位羰基与靶位的结合，位羰基与靶位的结合，位羰基与靶位的结合，位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭的角度考虑，向其母核共轭的角度考虑，向其母核共轭的角度考虑，向其母核共轭键提供电子的取代基，均使键提供电子的取代基，均使键提供电子的取代基，均使键提供电子的取代基，均使4 4 4 4位羰基氧原子位羰基氧原子位羰基氧原子位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此性增加，因此性增加，因此性增加，因此5 5 5 5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。（6 6 6 6） 6 6 6 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCNNH2HFClCNNH2HFClCNNH2HFClCNNH2H，6 6 6 6位位位位引入氟原子较引入氟原子较引入氟原子较引入氟原子较6 6 6 6位为位为位为位为H H H H的类似物的抗菌活性大的类似物的抗菌活性大的类似物的抗菌活性大的类似物的抗菌活性大30303030倍，这归因于倍，这归因于倍，这归因于倍，这归因于6 6 6 6位氟代化物位氟代化物位氟代化物位氟代化物是药物与细菌是药物与细菌是药物与细菌是药物与细菌DNADNADNADNA回螺旋酶的亲和力增加回螺旋酶的亲和力增加回螺旋酶的亲和力增加回螺旋酶的亲和力增加217217217217倍，对细菌细胞壁的穿透性倍，对细菌细胞壁的穿透性倍，对细菌细胞壁的穿透性倍，对细菌细胞壁的穿透性增加增加增加增加170170170170倍。倍。倍。倍。三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents（7 7 7 7） 7 7 7 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌基进一步加强与细菌基进一步加强与细菌基进一步加强与细菌DNADNADNADNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对回螺旋酶的结合能力。但也增加对回螺旋酶的结合能力。但也增加对回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABAGABAGABAGABA受体的受体的受体的受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。亲和力，因而产生中枢的副作用。亲和力，因而产生中枢的副作用。亲和力，因而产生中枢的副作用。（8 8 8 8） 8 8 8 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与以氟取代最佳，取代或与以氟取代最佳，取代或与以氟取代最佳，取代或与1 1 1 1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若若若若1 1 1 1位与位与位与位与8 8 8 8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial quinolone antimicrobial agentsagents三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系2.2.2.2.结构与毒性的关系结构与毒性的关系结构与毒性的关系结构与毒性的关系 喹诺酮类药物通常的毒性：喹诺酮类药物通常的毒性：喹诺酮类药物通常的毒性：喹诺酮类药物通常的毒性：喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中3 3 3 3，4 4 4 4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用；用；用；用；光毒性；光毒性；光毒性；光毒性；药物相互反应（与药物相互反应（与药物相互反应（与药物相互反应（与P450P450P450P450）；）；）；）；另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与GABAGABAGABAGABA受体结合）、胃肠道受体结合）、胃肠道受体结合）、胃肠道受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。 三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系2.2.2.2.结构与药物代谢的关系结构与药物代谢的关系结构与药物代谢的关系结构与药物代谢的关系 （1 1 1 1）7 7 7 7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8 8 8 8位以氮取位以氮取位以氮取位以氮取代时，使生物利用度提高代时，使生物利用度提高代时，使生物利用度提高代时，使生物利用度提高（2 2 2 2）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。（3 3 3 3）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3 3 3 3位羧基和葡萄糖酸结合物。哌位羧基和葡萄糖酸结合物。哌位羧基和葡萄糖酸结合物。哌位羧基和葡萄糖酸结合物。哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。（4 4 4 4）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其物为两性化合物，其物为两性化合物，其物为两性化合物，其p p p pK K K Ka a a a在在在在68686868之间，这确保了这些化合物具有足够的之间，这确保了这些化合物具有足够的之间，这确保了这些化合物具有足够的之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的穿过各种组织的脂溶性，在所有的穿过各种组织的脂溶性，在所有的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pHpHpHpH范围内的脂水分配系数为范围内的脂水分配系数为范围内的脂水分配系数为范围内的脂水分配系数为2.97.62.97.62.97.62.97.6。 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星ciprofloxacinciprofloxacin化学名：化学名：化学名：化学名：1-1-1-1-环丙基环丙基环丙基环丙基-6-6-6-6-氟氟氟氟-1-1-1-1，4-4-4-4-二氢二氢二氢二氢-4-4-4-4-氧氧氧氧-7-(1-7-(1-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基哌嗪基哌嗪基)-3-)-3-)-3-)-3-喹啉羧酸喹啉羧酸喹啉羧酸喹啉羧酸 1-cyclopropyl-6-fluoro-11-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)- 3-quinolinecarboxylic acid 3-quinolinecarboxylic acid 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星 levofloxacinlevofloxacinlevofloxacinlevofloxacinlevofloxacinlevofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体的抗菌作用大于其右旋异构体的抗菌作用大于其右旋异构体的抗菌作用大于其右旋异构体8 8 8 8128128128128倍，倍，倍，倍，levofloxacinlevofloxacinlevofloxacinlevofloxacin较较较较OfloxacinOfloxacinOfloxacinOfloxacin相比的优点为：相比的优点为：相比的优点为：相比的优点为：(1)(1)(1)(1)活性是活性是活性是活性是OfloxacinOfloxacinOfloxacinOfloxacin的的的的2 2 2 2倍。倍。倍。倍。(2)(2)(2)(2)水溶性好，水溶性是水溶性好，水溶性是水溶性好，水溶性是水溶性好，水溶性是OfloxacinOfloxacinOfloxacinOfloxacin的的的的8 8 8 8倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。(3)(3)(3)(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agentsquinolone antimicrobial agents第二节抗结核药物第二节抗结核药物TuberculostaticsTuberculostatics第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物1.1.1.1.异烟肼的发现异烟肼的发现异烟肼的发现异烟肼的发现 氨硫脲氨硫脲氨硫脲氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲异烟醛缩氨硫脲异烟醛缩氨硫脲异烟醛缩氨硫脲 异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼1952年抗结核药物研究的重点为合成具有NHCHS基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲（thioacetazone），由于对肝脏有一定毒性，将氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲）的氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲（isonicotinaldehyde thiosemicarbazone），出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物 。第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物2.2.2.2.异烟肼的衍生物异烟肼的衍生物异烟肼的衍生物异烟肼的衍生物异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活芳基取代，某些衍生物具有抗结核活芳基取代，某些衍生物具有抗结核活芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核活性。性，另一些衍生物则无抗结核活性。性，另一些衍生物则无抗结核活性。性，另一些衍生物则无抗结核活性。R1R1R1R1上的氢取代有活性，若有取代基则上的氢取代有活性，若有取代基则上的氢取代有活性，若有取代基则上的氢取代有活性，若有取代基则无活性。无活性。无活性。无活性。R3R3R3R3和和和和R2R2R2R2取代时应保留活性。取代时应保留活性。取代时应保留活性。取代时应保留活性。isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid与醛缩合生成腙。常见的与醛缩合生成腙。常见的与醛缩合生成腙。常见的与醛缩合生成腙。常见的isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid与醛缩合生成的腙药用衍生与醛缩合生成的腙药用衍生与醛缩合生成的腙药用衍生与醛缩合生成的腙药用衍生物有异烟腙（物有异烟腙（物有异烟腙（物有异烟腙（isoniazoneisoniazoneisoniazoneisoniazone）、葡烟腙）、葡烟腙）、葡烟腙）、葡烟腙（glyconiazideglyconiazideglyconiazideglyconiazide）、丙酮酸异烟腙钙）、丙酮酸异烟腙钙）、丙酮酸异烟腙钙）、丙酮酸异烟腙钙（pyruvic acid calcium pyruvic acid calcium pyruvic acid calcium pyruvic acid calcium ftivazideftivazideftivazideftivazide）。其抗结核作用与）。其抗结核作用与）。其抗结核作用与）。其抗结核作用与isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid相似，但毒性略低，不损害相似，但毒性略低，不损害相似，但毒性略低，不损害相似，但毒性略低，不损害肝功能肝功能肝功能肝功能 。异烟腙异烟腙异烟腙异烟腙葡烟腙葡烟腙葡烟腙葡烟腙丙酮酸异烟腙钙丙酮酸异烟腙钙丙酮酸异烟腙钙丙酮酸异烟腙钙第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物3.3.3.3.对氨基水杨酸钠的发现对氨基水杨酸钠的发现对氨基水杨酸钠的发现对氨基水杨酸钠的发现 对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸 帕司烟肼帕司烟肼帕司烟肼帕司烟肼1944194419441944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结年发现苯甲酸和水杨酸能促进结年发现苯甲酸和水杨酸能促进结年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于于于于1946194619461946年发现对结核杆菌有选择性抑年发现对结核杆菌有选择性抑年发现对结核杆菌有选择性抑年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的制作用的制作用的制作用的para-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acid。临床上应用其钠盐。临床上应用其钠盐。临床上应用其钠盐。临床上应用其钠盐。对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠（sodium aminosalicylatesodium aminosalicylatesodium aminosalicylatesodium aminosalicylate）para-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acid，它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当para-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acid与与与与isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即para-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acid作为乙酰化的底物，这样增加作为乙酰化的底物，这样增加作为乙酰化的底物，这样增加作为乙酰化的底物，这样增加isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid在血浆中的水平，在血浆中的水平，在血浆中的水平，在血浆中的水平，那些迅速乙酰化的患者，那些迅速乙酰化的患者，那些迅速乙酰化的患者，那些迅速乙酰化的患者，para-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acid的这种作用显得有实用价值。的这种作用显得有实用价值。的这种作用显得有实用价值。的这种作用显得有实用价值。para-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acid的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。甘氨酸的结合体。甘氨酸的结合体。甘氨酸的结合体。para-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acidpara-aminosalicylic acid主要用于耐药性、复发性结核的治疗及主要用于耐药性、复发性结核的治疗及主要用于耐药性、复发性结核的治疗及主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将sodium aminosalicylatesodium aminosalicylatesodium aminosalicylatesodium aminosalicylate与与与与isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid制制制制成复合物，为帕司烟肼（成复合物，为帕司烟肼（成复合物，为帕司烟肼（成复合物，为帕司烟肼（pasiniazidpasiniazidpasiniazidpasiniazid）。）。）。）。第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物4.4.盐酸乙胺丁醇的发现盐酸乙胺丁醇的发现盐酸乙胺丁醇的发现盐酸乙胺丁醇的发现运用随机筛选方法得到抗结核药物为运用随机筛选方法得到抗结核药物为运用随机筛选方法得到抗结核药物为运用随机筛选方法得到抗结核药物为盐酸乙胺丁醇（盐酸乙胺丁醇（盐酸乙胺丁醇（盐酸乙胺丁醇（ethambutol ethambutol ethambutol ethambutol hydrochloridehydrochloridehydrochloridehydrochloride）。其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右）。其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右）。其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右）。其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体的旋体的活性是内消旋体的旋体的活性是内消旋体的旋体的活性是内消旋体的12121212倍，为左旋体的倍，为左旋体的倍，为左旋体的倍，为左旋体的200500200500200500200500倍，药用为右旋体。倍，药用为右旋体。倍，药用为右旋体。倍，药用为右旋体。ethambutol hydrochlorideethambutol hydrochlorideethambutol hydrochlorideethambutol hydrochloride的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。而且，物，此反应可用于鉴别。而且，物，此反应可用于鉴别。而且，物，此反应可用于鉴别。而且，ethambutol hydrochlorideethambutol hydrochlorideethambutol hydrochlorideethambutol hydrochloride的抗菌机制则是可能的抗菌机制则是可能的抗菌机制则是可能的抗菌机制则是可能与二价金属离子如与二价金属离子如与二价金属离子如与二价金属离子如Mg2+Mg2+Mg2+Mg2+结合，干扰细菌结合，干扰细菌结合，干扰细菌结合，干扰细菌RNARNARNARNA的合成。的合成。的合成。的合成。该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出，仅原形由尿排出，仅原形由尿排出，仅原形由尿排出，仅10%15%10%15%10%15%10%15%以代谢物形式排出。主要用于治疗对以代谢物形式排出。主要用于治疗对以代谢物形式排出。主要用于治疗对以代谢物形式排出。主要用于治疗对isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid、链霉、链霉、链霉、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid、链霉素合用。、链霉素合用。、链霉素合用。、链霉素合用。第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物5.5.其他抗结核药物其他抗结核药物其他抗结核药物其他抗结核药物吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺 乙硫酰胺乙硫酰胺乙硫酰胺乙硫酰胺 丙硫异烟胺丙硫异烟胺丙硫异烟胺丙硫异烟胺吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（pyrazinamidepyrazinamide）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。乙硫异烟胺乙硫异烟胺ethionamideethionamide为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。用的发生率方面高于一线药物。ethionamideethionamide为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺（丙硫异烟胺（prothionamideprothionamide），两者对结核杆菌都具有），两者对结核杆菌都具有较好的活性。较好的活性。ethionamideethionamide的作用机制与的作用机制与isoniazidisoniazid类似，被认为是前体药物，在体类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶内经催化酶过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。ethionamideethionamide可与可与isoniazidisoniazid及及其衍生物合用，减少其耐药性其衍生物合用，减少其耐药性。异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid化学名：化学名：化学名：化学名：4-4-4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide4-pyridinecarboxylic acid hydrazide第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物二、合成抗结核药物典型药物二、合成抗结核药物典型药物二、合成抗结核药物典型药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质1.isoniazid1.isoniazid1.isoniazid1.isoniazid可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色；在条件下生成一分子螯合物，呈红色；在条件下生成一分子螯合物，呈红色；在条件下生成一分子螯合物，呈红色；在pH 7.5pH 7.5pH 7.5pH 7.5时，生成两分子螯合物。时，生成两分子螯合物。时，生成两分子螯合物。时，生成两分子螯合物。2.2.2.2.微量金属离子的存在可使微量金属离子的存在可使微量金属离子的存在可使微量金属离子的存在可使isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器溶液变色，故配制时，应避免与金属器溶液变色，故配制时，应避免与金属器溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、皿接触。本品受光、重金属、温度、皿接触。本品受光、重金属、温度、皿接触。本品受光、重金属、温度、pHpHpHpH等因素影响变质后，分解出游离肼，等因素影响变质后，分解出游离肼，等因素影响变质后，分解出游离肼，等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。使毒性增大，所以变质后不可药用。使毒性增大，所以变质后不可药用。使毒性增大，所以变质后不可药用。第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质3.3.3.3.在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等。胺及二异烟酰双肼等。胺及二异烟酰双肼等。胺及二异烟酰双肼等。4.isoniazid4.isoniazid4.isoniazid4.isoniazid分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。本品与硝酸银作用，也在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。本品与硝酸银作用，也在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。本品与硝酸银作用，也在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。本品与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。被氧化为异烟酸，析出金属银。被氧化为异烟酸，析出金属银。被氧化为异烟酸，析出金属银。第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的作用机制二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的作用机制二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的作用机制二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的作用机制第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼（二、合成抗结核药物典型药物异烟肼（二、合成抗结核药物典型药物异烟肼（二、合成抗结核药物典型药物异烟肼（ isoniazid isoniazid ）的合成）的合成）的合成）的合成isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid的合成是以的合成是以的合成是以的合成是以4-4-4-4-甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得空气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得空气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得空气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid。 第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)三、三、三、三、抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（antitubercular antibioticsantitubercular antibiotics）链霉素（链霉素（链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycinstreptomycinstreptomycin） 卡那霉素（卡那霉素（卡那霉素（卡那霉素（kanamycinkanamycinkanamycinkanamycin） 利福霉素（利福霉素（利福霉素（利福霉素（rifamycinsrifamycinsrifamycinsrifamycins） 卷曲霉素（卷曲霉素（卷曲霉素（卷曲霉素（capreomycincapreomycincapreomycincapreomycin） 紫霉素（紫霉素（紫霉素（紫霉素（viomycinviomycinviomycinviomycin） 环丝氨酸（环丝氨酸（环丝氨酸（环丝氨酸（cycloserincycloserincycloserincycloserin） 第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)三、三、三、三、抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（antitubercular antibioticsantitubercular antibiotics）1.1.1.1.利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构 利福霉素利福霉素B的结构剖析的结构剖析 第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)三、三、三、三、抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（antitubercular antibioticsantitubercular antibiotics）2.2.2.2.利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造 第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)三、三、三、三、抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（antitubercular antibioticsantitubercular antibiotics）3.3.3.3.利福霉素的作用机制利福霉素的作用机制利福霉素的作用机制利福霉素的作用机制 利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNADNADNADNA依赖性依赖性依赖性依赖性RNARNARNARNA聚合酶（聚合酶（聚合酶（聚合酶（DNA-DNA-DNA-DNA-dependent RNA polymerasedependent RNA polymerasedependent RNA polymerasedependent RNA polymerase，DDRPDDRPDDRPDDRP）形成稳定的复合物，抑制该酶的活）形成稳定的复合物，抑制该酶的活）形成稳定的复合物，抑制该酶的活）形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成性，从而在细菌合成性，从而在细菌合成性，从而在细菌合成RNARNARNARNA时，抑制初始时，抑制初始时，抑制初始时，抑制初始RNARNARNARNA链的形成，但并不抑制链的形成，但并不抑制链的形成，但并不抑制链的形成，但并不抑制RNARNARNARNA链链链链的延伸，此类抗生素的作用靶点为的延伸，此类抗生素的作用靶点为的延伸，此类抗生素的作用靶点为的延伸，此类抗生素的作用靶点为RNARNARNARNA多聚酶的多聚酶的多聚酶的多聚酶的-亚单位。来自其他细亚单位。来自其他细亚单位。来自其他细亚单位。来自其他细胞的胞的胞的胞的RNARNARNARNA多聚酶不与其结合，故对其多聚酶不与其结合，故对其多聚酶不与其结合，故对其多聚酶不与其结合，故对其RNARNARNARNA合成没有影响。合成没有影响。合成没有影响。合成没有影响。DDRPDDRPDDRPDDRP的抑制导致的抑制导致的抑制导致的抑制导致在在在在RNARNARNARNA起始链的阻断。其研究结果已经表明，起始链的阻断。其研究结果已经表明，起始链的阻断。其研究结果已经表明，起始链的阻断。其研究结果已经表明，rifampinrifampinrifampinrifampin萘核萘核萘核萘核-键合到键合到键合到键合到DDRPDDRPDDRPDDRP蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。DDRPDDRPDDRPDDRP是一个含有两个锌原子的酶。是一个含有两个锌原子的酶。是一个含有两个锌原子的酶。是一个含有两个锌原子的酶。rifampinrifampinrifampinrifampin的的的的C5C5C5C5和和和和C6C6C6C6上氧原子与锌原子螯合，这样增加了上氧原子与锌原子螯合，这样增加了上氧原子与锌原子螯合，这样增加了上氧原子与锌原子螯合，这样增加了rifampinrifampinrifampinrifampin对对对对DDRPDDRPDDRPDDRP的键合，在的键合，在的键合，在的键合，在rifampinrifampinrifampinrifampin分子中的分子中的分子中的分子中的C17C17C17C17和和和和C19C19C19C19上的氧和上的氧和上的氧和上的氧和DDRPDDRPDDRPDDRP形成较强的氢键，形成较强的氢键，形成较强的氢键，形成较强的氢键，也增加了也增加了也增加了也增加了rifampinrifampinrifampinrifampin对对对对DDRPDDRPDDRPDDRP的结合。这种结合导致了对的结合。这种结合导致了对的结合。这种结合导致了对的结合。这种结合导致了对RNARNARNARNA合成的抑制。合成的抑制。合成的抑制。合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，其耐药均在细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，其耐药均在细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，其耐药均在细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，其耐药均在RNARNARNARNA多聚酶基因多聚酶基因多聚酶基因多聚酶基因rpoBrpoBrpoBrpoB的的的的507503507503507503507503编码突变。编码突变。编码突变。编码突变。 第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)三、三、三、三、抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（antitubercular antibioticsantitubercular antibiotics）4.4.4.4.利福霉素的构效关系利福霉素的构效关系利福霉素的构效关系利福霉素的构效关系 （1 1 1 1）在）在）在）在rifamycinrifamycinrifamycinrifamycin的的的的6 6 6 6，5 5 5 5，17171717和和和和19191919位应存在自由羟基。位应存在自由羟基。位应存在自由羟基。位应存在自由羟基。（2 2 2 2）这些基团在一个平面上，并且对与）这些基团在一个平面上，并且对与）这些基团在一个平面上，并且对与）这些基团在一个平面上，并且对与DDRPDDRPDDRPDDRP结合有着十分重要的作用。结合有着十分重要的作用。结合有着十分重要的作用。结合有着十分重要的作用。（3 3 3 3）rifamycinrifamycinrifamycinrifamycin的的的的C-17C-17C-17C-17和和和和C-19C-19C-19C-19乙酰物无活性。乙酰物无活性。乙酰物无活性。乙酰物无活性。（4 4 4 4）在大环上的双键被还原后，其活性降低。）在大环上的双键被还原后，其活性降低。）在大环上的双键被还原后，其活性降低。）在大环上的双键被还原后，其活性降低。（5 5 5 5）将大环打开也将失去其抗菌活性。）将大环打开也将失去其抗菌活性。）将大环打开也将失去其抗菌活性。）将大环打开也将失去其抗菌活性。（6 6 6 6）在）在）在）在C-8C-8C-8C-8上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。取代基的引入使抗菌活性显著提高。取代基的引入使抗菌活性显著提高。取代基的引入使抗菌活性显著提高。利福平利福平利福平利福平rifampinrifampinrifampinrifampin第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)四、四、四、四、抗结核抗生素抗结核抗生素抗结核抗生素抗结核抗生素典型药物典型药物典型药物典型药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)四、四、四、四、抗结核抗生素抗结核抗生素抗结核抗生素抗结核抗生素典型药物利福平的理化性质典型药物利福平的理化性质典型药物利福平的理化性质典型药物利福平的理化性质1.1.1.1.鲜红或暗红色结晶性粉末，经不同溶剂重结晶得两种晶型，鲜红或暗红色结晶性粉末，经不同溶剂重结晶得两种晶型，鲜红或暗红色结晶性粉末，经不同溶剂重结晶得两种晶型，鲜红或暗红色结晶性粉末，经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-1-1-1-型结晶稳定性型结晶稳定性型结晶稳定性型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。较好，抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。较好，抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。较好，抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。其其其其1%1%1%1%水混悬液的水混悬液的水混悬液的水混悬液的pHpHpHpH为为为为46.546.546.546.5。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。2.rifampin2.rifampin2.rifampin2.rifampin分子中含分子中含分子中含分子中含1 1 1 1，4-4-4-4-萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=NC=NC=NC=N处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个化合物。故本品酸度应在化合物。故本品酸度应在化合物。故本品酸度应在化合物。故本品酸度应在pH 46.5pH 46.5pH 46.5pH 46.5范围内。范围内。范围内。范围内。 1.rifampin1.rifampin1.rifampin1.rifampin在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸收。应空腹服用。在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸收。应空腹服用。在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸收。应空腹服用。在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸收。应空腹服用。2.rifampin2.rifampin2.rifampin2.rifampin体内主要代谢为体内主要代谢为体内主要代谢为体内主要代谢为C-21C-21C-21C-21的酯键水解，生成脱乙酰基利福霉素，它虽然仍有抗的酯键水解，生成脱乙酰基利福霉素，它虽然仍有抗的酯键水解，生成脱乙酰基利福霉素，它虽然仍有抗的酯键水解，生成脱乙酰基利福霉素，它虽然仍有抗菌活性，但仅为菌活性，但仅为菌活性，但仅为菌活性，但仅为rifampinrifampinrifampinrifampin的的的的1/81/101/81/101/81/101/81/10。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。rifampinrifampinrifampinrifampin的另一个代谢物为其水解物的另一个代谢物为其水解物的另一个代谢物为其水解物的另一个代谢物为其水解物3-3-3-3-醛基利福霉素醛基利福霉素醛基利福霉素醛基利福霉素SVSVSVSV。它虽然有抗菌活性，但比。它虽然有抗菌活性，但比。它虽然有抗菌活性，但比。它虽然有抗菌活性，但比rifampinrifampinrifampinrifampin低。低。低。低。3.rifampin3.rifampin3.rifampin3.rifampin是酶的诱导剂，会增强代谢活性，促进水解。因此，最初两周内连续服药是酶的诱导剂，会增强代谢活性，促进水解。因此，最初两周内连续服药是酶的诱导剂，会增强代谢活性，促进水解。因此，最初两周内连续服药是酶的诱导剂，会增强代谢活性，促进水解。因此，最初两周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和可导致进行性血药浓度下降和可导致进行性血药浓度下降和可导致进行性血药浓度下降和t t t t1/21/21/21/2缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。4.4.4.4.代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)四、四、四、四、抗结核抗生素抗结核抗生素抗结核抗生素抗结核抗生素典型药物利福平的代谢化学典型药物利福平的代谢化学典型药物利福平的代谢化学典型药物利福平的代谢化学第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)四、四、四、四、抗结核抗生素抗结核抗生素抗结核抗生素抗结核抗生素典型药物利福平的代谢化学典型药物利福平的代谢化学典型药物利福平的代谢化学典型药物利福平的代谢化学第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antimicrobial sulfonamides and antimicrobial sulfonamides and antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristsantibacterial syneristsantibacterial syneristsantibacterial synerists一、磺胺类抗菌药物的发现一、磺胺类抗菌药物的发现一、磺胺类抗菌药物的发现一、磺胺类抗菌药物的发现第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial antimicrobial antimicrobial antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial synerists 磺胺磺胺磺胺磺胺 百浪多息百浪多息百浪多息百浪多息 可溶性百浪多息可溶性百浪多息可溶性百浪多息可溶性百浪多息sulfanilamide prontosil prontosil solublesulfanilamide prontosil prontosil solublesulfanilamide prontosil prontosil solublesulfanilamide prontosil prontosil soluble一、磺胺类抗菌药物的发现一、磺胺类抗菌药物的发现一、磺胺类抗菌药物的发现一、磺胺类抗菌药物的发现第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial antimicrobial antimicrobial antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfacetamide sulfathiazole sulfadiazine sulfamethoxazole二、磺胺类抗菌药物的作用机制二、磺胺类抗菌药物的作用机制二、磺胺类抗菌药物的作用机制二、磺胺类抗菌药物的作用机制第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial antimicrobial antimicrobial antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristsWood-FieldsWood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（甲酸（p p-aminobenzoic acid-aminobenzoic acid，PABAPABA）产生竞争性拮抗，干扰了细）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对菌的酶系统对PABAPABA的利用，的利用，PABAPABA是叶酸（是叶酸（folic acidfolic acid）的组成部）的组成部分，分，folic acidfolic acid为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。酶的基本原料。PABAPABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯（磷酸酯（dihydropteridine phosphatedihydropteridine phosphate）及谷氨酸（）及谷氨酸（glutamic glutamic acidacid）或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸（）或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸（p p- -aminobenzoylglutamic acidaminobenzoylglutamic acid，PABGPABG）合成二氢叶酸）合成二氢叶酸（dihydrofolic aciddihydrofolic acid，FAH2FAH2）。再在二氢叶酸还原酶的作用下还）。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸（原成四氢叶酸（tetrahydrofolic acidtetrahydrofolic acid，FAH4FAH4），为细菌合成核），为细菌合成核酸提供叶酸辅酶酸提供叶酸辅酶 二、磺胺类抗菌药物的作用机制二、磺胺类抗菌药物的作用机制二、磺胺类抗菌药物的作用机制二、磺胺类抗菌药物的作用机制第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial antimicrobial antimicrobial antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial synerists三、磺胺类抗菌药物的构效关系三、磺胺类抗菌药物的构效关系三、磺胺类抗菌药物的构效关系三、磺胺类抗菌药物的构效关系第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial antimicrobial antimicrobial antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial synerists（1 1 1 1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。（2 2 2 2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如酶分解或还原为游离的氨基才有效，如酶分解或还原为游离的氨基才有效，如酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONHRCONHRCONHRCONH、R R R RN=NN=NN=NN=N、NO2NO2NO2NO2等基等基等基等基团，否则无效。团，否则无效。团，否则无效。团，否则无效。（3 3 3 3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N N N N，N N N N- - - -双双双双取代化合物一般丧失活性。取代化合物一般丧失活性。取代化合物一般丧失活性。取代化合物一般丧失活性。（4 4 4 4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。活性降低或丧失。活性降低或丧失。活性降低或丧失。（5 5 5 5）磺胺类药物的酸性离解常数（）磺胺类药物的酸性离解常数（）磺胺类药物的酸性离解常数（）磺胺类药物的酸性离解常数（p p p pK K K Ka a a a）与抑菌作用的强度有密切的关）与抑菌作用的强度有密切的关）与抑菌作用的强度有密切的关）与抑菌作用的强度有密切的关系，当系，当系，当系，当p p p pK K K Ka a a a值在值在值在值在6.57.06.57.06.57.06.57.0时，抑菌作用最强。时，抑菌作用最强。时，抑菌作用最强。时，抑菌作用最强。四、药物化学的抗代谢学说四、药物化学的抗代谢学说四、药物化学的抗代谢学说四、药物化学的抗代谢学说第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial antimicrobial antimicrobial antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristsWood-FieldsWood-FieldsWood-FieldsWood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致分子的合成之中形成伪生物大分子，导致分子的合成之中形成伪生物大分子，导致分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（致死合成（致死合成（致死合成（lethal lethal lethal lethal synthesissynthesissynthesissynthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子生物电子生物电子生物电子等排原理（等排原理（等排原理（等排原理（bioisosterismbioisosterismbioisosterismbioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。及抗癌药物等设计中。及抗癌药物等设计中。及抗癌药物等设计中。四、磺胺类抗菌药物的典型药物四、磺胺类抗菌药物的典型药物四、磺胺类抗菌药物的典型药物四、磺胺类抗菌药物的典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial antimicrobial antimicrobial antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial synerists磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺嘧啶sulfadiazinesulfadiazine化学名：化学名：化学名：化学名：1-1-1-1-环丙基环丙基环丙基环丙基-6-6-6-6-氟氟氟氟-1-1-1-1，4-4-4-4-二氢二氢二氢二氢-4-4-4-4-氧氧氧氧-7-(1-7-(1-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基哌嗪基哌嗪基)-3-)-3-)-3-)-3-喹喹喹喹啉羧酸啉羧酸啉羧酸啉羧酸 4-amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide4-amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide 四、磺胺类抗菌药物的典型药物磺胺嘧啶四、磺胺类抗菌药物的典型药物磺胺嘧啶四、磺胺类抗菌药物的典型药物磺胺嘧啶四、磺胺类抗菌药物的典型药物磺胺嘧啶第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial antimicrobial antimicrobial antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial synerists 磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银（沉淀。与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银（沉淀。与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银（沉淀。与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银（sulfadiazinum sulfadiazinum sulfadiazinum sulfadiazinum argenticumargenticumargenticumargenticum），具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗），具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗），具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗），具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对铜绿假单胞菌有抑制作用。类似药物还有磺胺嘧啶锌感染，对铜绿假单胞菌有抑制作用。类似药物还有磺胺嘧啶锌感染，对铜绿假单胞菌有抑制作用。类似药物还有磺胺嘧啶锌感染，对铜绿假单胞菌有抑制作用。类似药物还有磺胺嘧啶锌（sulfadiazine zincsulfadiazine zincsulfadiazine zincsulfadiazine zinc），用于烧伤、烫伤创面的抗感染。），用于烧伤、烫伤创面的抗感染。），用于烧伤、烫伤创面的抗感染。），用于烧伤、烫伤创面的抗感染。 磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银 磺胺嘧啶锌磺胺嘧啶锌磺胺嘧啶锌磺胺嘧啶锌sulfadiazinum argenticum sulfadiazine zincsulfadiazinum argenticum sulfadiazine zincsulfadiazinum argenticum sulfadiazine zincsulfadiazinum argenticum sulfadiazine zinc四、磺胺类抗菌药物的典型药物四、磺胺类抗菌药物的典型药物四、磺胺类抗菌药物的典型药物四、磺胺类抗菌药物的典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial antimicrobial antimicrobial antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial synerists磺胺甲磺胺甲磺胺甲磺胺甲zaozi002zaozi002唑唑唑唑 sulfamethoxazolesulfamethoxazole化学名：化学名：化学名：化学名： N-N-（ 5-5-5-5-甲基甲基甲基甲基-3-3-3-3-异异异异zaozi002zaozi002zaozi002zaozi002唑基）唑基）唑基）唑基）-4-4-4-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺 （5-methyl-3-isoxazolyl5-methyl-3-isoxazolyl）-sulfanilamide-sulfanilamide四、磺胺类抗菌药物的典型药物四、磺胺类抗菌药物的典型药物四、磺胺类抗菌药物的典型药物四、磺胺类抗菌药物的典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial antimicrobial antimicrobial antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial syneristssulfonamides and antibacterial synerists甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶trimethoprimtrimethoprim化学名：化学名：化学名：化学名： 5-5-5-5-（3 3 3 3，4 4 4 4，5-5-5-5-三甲氧基苯基）三甲氧基苯基）三甲氧基苯基）三甲氧基苯基）- - - -甲基甲基甲基甲基-2-2-2-2，4-4-4-4-嘧啶二嘧啶二嘧啶二嘧啶二胺胺胺胺 5-5-（3 3，4 4，5-trimethoxyphenyl5-trimethoxyphenyl）methyl-2methyl-2，4-pyrimidinediamine4-pyrimidinediamine 四、磺胺类抗菌药物的典型药物甲氧苄啶的合成四、磺胺类抗菌药物的典型药物甲氧苄啶的合成四、磺胺类抗菌药物的典型药物甲氧苄啶的合成四、磺胺类抗菌药物的典型药物甲氧苄啶的合成第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobial sulfonamides and antibacterial antimicrobial sulfonamides and antibacterial antimicrobial sulfonamides and antibacterial antimicrobial sulfonamides and antibacterial syneristssyneristssyneristssynerists第四节抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals drugsantifugals drugs第四节抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals drugsantifugals drugs抗真菌抗生素抗真菌抗生素抗真菌抗生素抗真菌抗生素1唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物 2其他抗真菌药物其他抗真菌药物其他抗真菌药物其他抗真菌药物 3 真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。在有机物矿化过程中起到重要的作用。在有机物矿化过程中起到重要的作用。在有机物矿化过程中起到重要的作用。 真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、黏膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的黏膜深生在皮肤、黏膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的黏膜深生在皮肤、黏膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的黏膜深生在皮肤、黏膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。一、抗真菌抗生素一、抗真菌抗生素一、抗真菌抗生素一、抗真菌抗生素第四节抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals drugsantifugals drugs 抗真菌抗真菌抗真菌抗真菌抗生素抗生素抗生素抗生素 12345非多烯类抗真菌抗生素非多烯类抗真菌抗生素非多烯类抗真菌抗生素非多烯类抗真菌抗生素非多烯类抗真菌抗生素非多烯类抗真菌抗生素 多烯类抗真菌抗生素多烯类抗真菌抗生素多烯类抗真菌抗生素多烯类抗真菌抗生素多烯类抗真菌抗生素多烯类抗真菌抗生素 灰黄霉素灰黄霉素灰黄霉素灰黄霉素（griseofulvingriseofulvingriseofulvingriseofulvin）西卡宁（西卡宁（西卡宁（西卡宁（siccaninsiccaninsiccaninsiccanin） 制霉菌素（制霉菌素（制霉菌素（制霉菌素（nystatinnystatinnystatinnystatin）两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B B B（amphotericin Bamphotericin Bamphotericin Bamphotericin B）曲古霉素（曲古霉素（曲古霉素（曲古霉素（trichomycintrichomycintrichomycintrichomycin） 二、多烯类抗真菌抗生素的结构特点和性质二、多烯类抗真菌抗生素的结构特点和性质二、多烯类抗真菌抗生素的结构特点和性质二、多烯类抗真菌抗生素的结构特点和性质第四节抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals drugsantifugals drugs1. 1. 1. 1. 分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团，且连有一个氨基糖。的发色团，且连有一个氨基糖。的发色团，且连有一个氨基糖。的发色团，且连有一个氨基糖。2.2.2.2.多烯类药物结构特点是含碳数目为多烯类药物结构特点是含碳数目为多烯类药物结构特点是含碳数目为多烯类药物结构特点是含碳数目为1212121214141414及及及及3535353537373737的大环内酯类，有独的大环内酯类，有独的大环内酯类，有独的大环内酯类，有独特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。亲脂区包括由亲脂区包括由亲脂区包括由亲脂区包括由4 4 4 47 7 7 7个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数目与其在个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数目与其在个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数目与其在个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数目与其在体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。3.3.3.3.多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。4.4.4.4.临床使用的静脉注射用临床使用的静脉注射用临床使用的静脉注射用临床使用的静脉注射用amphotericinamphotericinamphotericinamphotericin，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受性性性性 三、多烯类抗真菌抗生素的作用机制三、多烯类抗真菌抗生素的作用机制三、多烯类抗真菌抗生素的作用机制三、多烯类抗真菌抗生素的作用机制第四节抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals drugsantifugals drugs抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的10101010倍。倍。倍。倍。 四、多烯类抗真菌抗生素的典型药物四、多烯类抗真菌抗生素的典型药物四、多烯类抗真菌抗生素的典型药物四、多烯类抗真菌抗生素的典型药物第四节抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals drugsantifugals drugs制霉菌素制霉菌素制霉菌素制霉菌素nystatinnystatinnystatinnystatin两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B B B amphotericin Bamphotericin Bamphotericin Bamphotericin B 五、唑类抗真菌药物五、唑类抗真菌药物五、唑类抗真菌药物五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals drugsantifugals drugs唑类药物的化学结构特征唑类药物的化学结构特征唑类药物的化学结构特征唑类药物的化学结构特征分子中有含有两个或三个氮原子的一个五元芳香环。并通过分子中有含有两个或三个氮原子的一个五元芳香环。并通过分子中有含有两个或三个氮原子的一个五元芳香环。并通过分子中有含有两个或三个氮原子的一个五元芳香环。并通过N1N1N1N1连接到一个连接到一个连接到一个连接到一个侧链上，在侧链至少含一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子侧链上，在侧链至少含一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子侧链上，在侧链至少含一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子侧链上，在侧链至少含一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子1 1 1 1咪唑类抗真菌药物咪唑类抗真菌药物咪唑类抗真菌药物咪唑类抗真菌药物 克霉唑克霉唑克霉唑克霉唑 益康唑益康唑益康唑益康唑 咪康唑咪康唑咪康唑咪康唑 噻康唑噻康唑噻康唑噻康唑clotrimazole econazole miconazole sertaconazoleclotrimazole econazole miconazole sertaconazoleclotrimazole econazole miconazole sertaconazoleclotrimazole econazole miconazole sertaconazole五、唑类抗真菌药物五、唑类抗真菌药物五、唑类抗真菌药物五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals drugsantifugals drugs咪唑类抗真菌药物咪唑类抗真菌药物咪唑类抗真菌药物咪唑类抗真菌药物 优点：优点：优点：优点：克霉唑（克霉唑（克霉唑（克霉唑（clotrimazoleclotrimazoleclotrimazoleclotrimazole）、益康唑（）、益康唑（）、益康唑（）、益康唑（econazoleeconazoleeconazoleeconazole）和咪康唑（）和咪康唑（）和咪康唑（）和咪康唑（miconazolemiconazolemiconazolemiconazole）体外）体外）体外）体外有较高的活性，有广谱的抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球有较高的活性，有广谱的抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球有较高的活性，有广谱的抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球有较高的活性，有广谱的抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。菌作用。菌作用。菌作用。缺点：缺点：缺点：缺点：虽然局部使用效果较好。但在体内很快代谢失活，口服或静脉注射给药时，因虽然局部使用效果较好。但在体内很快代谢失活，口服或静脉注射给药时，因虽然局部使用效果较好。但在体内很快代谢失活，口服或静脉注射给药时，因虽然局部使用效果较好。但在体内很快代谢失活，口服或静脉注射给药时，因口服生物利用度较低及较差的持续性血浆浓度，加之静脉给药时产生较高的毒口服生物利用度较低及较差的持续性血浆浓度，加之静脉给药时产生较高的毒口服生物利用度较低及较差的持续性血浆浓度，加之静脉给药时产生较高的毒口服生物利用度较低及较差的持续性血浆浓度，加之静脉给药时产生较高的毒副作用，另外该类药物亲脂性比较强，和血浆蛋白有较高的键合能力，从而造副作用，另外该类药物亲脂性比较强，和血浆蛋白有较高的键合能力，从而造副作用，另外该类药物亲脂性比较强，和血浆蛋白有较高的键合能力，从而造副作用，另外该类药物亲脂性比较强，和血浆蛋白有较高的键合能力，从而造成血液中游离的活性药物浓度比较低，使上述药物难以治疗深度真菌感染。成血液中游离的活性药物浓度比较低，使上述药物难以治疗深度真菌感染。成血液中游离的活性药物浓度比较低，使上述药物难以治疗深度真菌感染。成血液中游离的活性药物浓度比较低，使上述药物难以治疗深度真菌感染。措施：措施：措施：措施：以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目标对该类药物进行结构修饰。对噻康唑以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目标对该类药物进行结构修饰。对噻康唑以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目标对该类药物进行结构修饰。对噻康唑以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目标对该类药物进行结构修饰。对噻康唑（sertaconazolesertaconazolesertaconazolesertaconazole）进行结构改造，在其结构中引入了含有极性基团的烷基、苯）进行结构改造，在其结构中引入了含有极性基团的烷基、苯）进行结构改造，在其结构中引入了含有极性基团的烷基、苯）进行结构改造，在其结构中引入了含有极性基团的烷基、苯基和杂环替代氯代噻吩结构，以降低化合物的亲脂性，得到第一个可口服的咪基和杂环替代氯代噻吩结构，以降低化合物的亲脂性，得到第一个可口服的咪基和杂环替代氯代噻吩结构，以降低化合物的亲脂性，得到第一个可口服的咪基和杂环替代氯代噻吩结构，以降低化合物的亲脂性，得到第一个可口服的咪唑类抗真菌药物酮康唑（唑类抗真菌药物酮康唑（唑类抗真菌药物酮康唑（唑类抗真菌药物酮康唑（ketoconazoleketoconazoleketoconazoleketoconazole）。）。）。）。五、唑类抗真菌药物五、唑类抗真菌药物五、唑类抗真菌药物五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals drugsantifugals drugs咪唑类抗真菌药物咪唑类抗真菌药物咪唑类抗真菌药物咪唑类抗真菌药物 酮康唑酮康唑酮康唑酮康唑 ketoconazoleketoconazoleketoconazoleketoconazole 伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑 itraconazoleitraconazoleitraconazoleitraconazole ketoconazole ketoconazole ketoconazole ketoconazole对代谢比较稳定，对代谢比较稳定，对代谢比较稳定，对代谢比较稳定，口服生物利用度较好，亲脂性也比较口服生物利用度较好，亲脂性也比较口服生物利用度较好，亲脂性也比较口服生物利用度较好，亲脂性也比较低，而产生较高的血浓度。但是大部低，而产生较高的血浓度。但是大部低，而产生较高的血浓度。但是大部低，而产生较高的血浓度。但是大部分分分分ketoconazoleketoconazoleketoconazoleketoconazole也还是被代谢，约有也还是被代谢，约有也还是被代谢，约有也还是被代谢，约有1%1%1%1%的未变化的药物从尿中排出，与血的未变化的药物从尿中排出，与血的未变化的药物从尿中排出，与血的未变化的药物从尿中排出，与血浆蛋白的键合能力比较高，仅有浆蛋白的键合能力比较高，仅有浆蛋白的键合能力比较高，仅有浆蛋白的键合能力比较高，仅有1%1%1%75%75%75%75%），），），），能穿过中枢神经系统（能穿过中枢神经系统（能穿过中枢神经系统（能穿过中枢神经系统（CNSCNSCNSCNS），未发现有药物），未发现有药物），未发现有药物），未发现有药物药物的相互作用。本品的主要副作用有头痛、药物的相互作用。本品的主要副作用有头痛、药物的相互作用。本品的主要副作用有头痛、药物的相互作用。本品的主要副作用有头痛、恶心、呕吐和皮疹。恶心、呕吐和皮疹。恶心、呕吐和皮疹。恶心、呕吐和皮疹。 第五节抗病毒药物第五节抗病毒药物 antiviral agentsantiviral agents 三、抗艾滋病药物（三、抗艾滋病药物（三、抗艾滋病药物（三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agentsanti-AIDS agents） 齐多夫定齐多夫定齐多夫定齐多夫定zidovudinezidovudine化学名：化学名：化学名：化学名：3-3-3-3-叠氮叠氮叠氮叠氮-3-3-3-3-脱氧胸腺嘧啶脱氧胸腺嘧啶脱氧胸腺嘧啶脱氧胸腺嘧啶 3-azido-3-deoxythymidine3-azido-3-deoxythymidine zidovudinezidovudinezidovudinezidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTPAZTTPAZTTPAZTTP）才能发挥）才能发挥）才能发挥）才能发挥作用。三磷酸齐多夫定是作用。三磷酸齐多夫定是作用。三磷酸齐多夫定是作用。三磷酸齐多夫定是HIV-1HIV-1HIV-1HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结构构构构3-3-3-3-位为叠氮基，当它们结合到病毒位为叠氮基，当它们结合到病毒位为叠氮基，当它们结合到病毒位为叠氮基，当它们结合到病毒DNADNADNADNA链的链的链的链的3333末端时，不能再进行末端时，不能再进行末端时，不能再进行末端时，不能再进行5-35-35-35-3磷酸二酯键的结合，终止了病毒磷酸二酯键的结合，终止了病毒磷酸二酯键的结合，终止了病毒磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNADNADNADNA链的延长。三磷酸齐多夫定链的延长。三磷酸齐多夫定链的延长。三磷酸齐多夫定链的延长。三磷酸齐多夫定对对对对HIV-1HIV-1HIV-1HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞逆转录酶的亲和力比细胞逆转录酶的亲和力比细胞逆转录酶的亲和力比细胞DNADNADNADNA聚合酶强聚合酶强聚合酶强聚合酶强100100100100倍，故其抗病毒作用有倍，故其抗病毒作用有倍，故其抗病毒作用有倍，故其抗病毒作用有高度选择性。高度选择性。高度选择性。高度选择性。 第五节抗病毒药物第五节抗病毒药物 antiviral agentsantiviral agents 口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为52%52%52%52% 75%75%75%75%，蛋白结合率为，蛋白结合率为，蛋白结合率为，蛋白结合率为34%34%34%34% 38%38%38%38%。口服。口服。口服。口服t1/2t1/2t1/2t1/2为为为为1h1h1h1h，静滴，静滴，静滴，静滴t1/2t1/2t1/2t1/2为为为为1.1h1.1h1.1h1.1h。在肝脏内代谢，转化为非。在肝脏内代谢，转化为非。在肝脏内代谢，转化为非。在肝脏内代谢，转化为非活性物质活性物质活性物质活性物质5-5-5-5-叠氮胸苷葡萄糖醛酸（叠氮胸苷葡萄糖醛酸（叠氮胸苷葡萄糖醛酸（叠氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZTGAZTGAZTGAZT）。）。）。）。78%78%78%78%经尿液排出（其中经尿液排出（其中经尿液排出（其中经尿液排出（其中14%14%14%14%以原药形式）。以原药形式）。以原药形式）。以原药形式）。 齐多夫定的性质齐多夫定的性质齐多夫定的性质齐多夫定的性质 第五节抗病毒药物第五节抗病毒药物 antiviral agentsantiviral agents 齐多夫定的合成齐多夫定的合成齐多夫定的合成齐多夫定的合成 在肝脏中与葡萄糖醛酸结合解毒，肝功不良者易引起毒性反应。对乙酰在肝脏中与葡萄糖醛酸结合解毒，肝功不良者易引起毒性反应。对乙酰在肝脏中与葡萄糖醛酸结合解毒，肝功不良者易引起毒性反应。对乙酰在肝脏中与葡萄糖醛酸结合解毒，肝功不良者易引起毒性反应。对乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮氨基酚、阿司匹林、苯二氮氨基酚、阿司匹林、苯二氮氨基酚、阿司匹林、苯二氮类、丙磺舒、保泰松、吗啡等能抑制本品类、丙磺舒、保泰松、吗啡等能抑制本品类、丙磺舒、保泰松、吗啡等能抑制本品类、丙磺舒、保泰松、吗啡等能抑制本品与葡萄糖醛酸的结合。与葡萄糖醛酸的结合。与葡萄糖醛酸的结合。与葡萄糖醛酸的结合。trimethoprimtrimethoprimtrimethoprimtrimethoprim、西咪替丁能减少、西咪替丁能减少、西咪替丁能减少、西咪替丁能减少AZTAZTAZTAZT的消除，美沙的消除，美沙的消除，美沙的消除，美沙酮会增加其血清浓度，酮会增加其血清浓度，酮会增加其血清浓度，酮会增加其血清浓度，acicloviracicloviracicloviraciclovir增加其神经系统毒性。增加其神经系统毒性。增加其神经系统毒性。增加其神经系统毒性。（2 2 2 2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂 第五节抗病毒药物第五节抗病毒药物 antiviral agentsantiviral agents 与与与与zidovudinezidovudinezidovudinezidovudine等核苷类等核苷类等核苷类等核苷类RTRTRTRT抑制剂不同。它们不需要磷酸化活化，直接抑制剂不同。它们不需要磷酸化活化，直接抑制剂不同。它们不需要磷酸化活化，直接抑制剂不同。它们不需要磷酸化活化，直接与病毒与病毒与病毒与病毒RTRTRTRT催化活性部位的催化活性部位的催化活性部位的催化活性部位的P66P66P66P66疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制从而抑制从而抑制从而抑制HIV-1HIV-1HIV-1HIV-1的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNADNADNADNA聚合聚合聚合聚合酶，因而毒性小。但同时容易产生耐药性，故临床上非核苷类逆转录酶，因而毒性小。但同时容易产生耐药性，故临床上非核苷类逆转录酶，因而毒性小。但同时容易产生耐药性，故临床上非核苷类逆转录酶，因而毒性小。但同时容易产生耐药性，故临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使用，可产生增效酶抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使用，可产生增效酶抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使用，可产生增效酶抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。作用。作用。作用。 依法韦仑依法韦仑依法韦仑依法韦仑 efavirenzefavirenzefavirenzefavirenz是野生型和耐药变异型是野生型和耐药变异型是野生型和耐药变异型是野生型和耐药变异型HIV-1HIV-1HIV-1HIV-1的有效抑制剂，和茚的有效抑制剂，和茚的有效抑制剂，和茚的有效抑制剂，和茚地那韦合用可显著增加地那韦合用可显著增加地那韦合用可显著增加地那韦合用可显著增加CD4+CD4+CD4+CD4+细胞的数量和减少细胞的数量和减少细胞的数量和减少细胞的数量和减少HIV-RNAHIV-RNAHIV-RNAHIV-RNA的量。在临床上的量。在临床上的量。在临床上的量。在临床上依法韦仑每天只需服用一次，可作为茚地那韦的替代药物，与依法韦仑每天只需服用一次，可作为茚地那韦的替代药物，与依法韦仑每天只需服用一次，可作为茚地那韦的替代药物，与依法韦仑每天只需服用一次，可作为茚地那韦的替代药物，与zidovudinezidovudinezidovudinezidovudine和和和和lamivudinelamivudinelamivudinelamivudine合用进行合用进行合用进行合用进行AIDSAIDSAIDSAIDS病鸡尾酒疗法，可降低鸡尾酒疗病鸡尾酒疗法，可降低鸡尾酒疗病鸡尾酒疗法，可降低鸡尾酒疗病鸡尾酒疗法，可降低鸡尾酒疗法的副作用，减少患者服药的数量。且价格便宜，对成年和儿童患者都法的副作用，减少患者服药的数量。且价格便宜，对成年和儿童患者都法的副作用，减少患者服药的数量。且价格便宜，对成年和儿童患者都法的副作用，减少患者服药的数量。且价格便宜，对成年和儿童患者都可以使用。可以使用。可以使用。可以使用。 第五节抗病毒药物第五节抗病毒药物 antiviral agentsantiviral agents （2 2 2 2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂 依法韦仑依法韦仑依法韦仑依法韦仑 奈韦拉平奈韦拉平奈韦拉平奈韦拉平 地拉韦啶地拉韦啶地拉韦啶地拉韦啶efavirenz nevirapine delavirdineefavirenz nevirapine delavirdine 地拉韦啶（地拉韦啶（地拉韦啶（地拉韦啶（delavirdinedelavirdinedelavirdinedelavirdine）为抑制）为抑制）为抑制）为抑制HIV-1HIV-1HIV-1HIV-1逆转录酶的非核苷类似物，直接逆转录酶的非核苷类似物，直接逆转录酶的非核苷类似物，直接逆转录酶的非核苷类似物，直接与逆转录酶结合，抑制与逆转录酶结合，抑制与逆转录酶结合，抑制与逆转录酶结合，抑制RNARNARNARNA和和和和DNADNADNADNA依赖性的依赖性的依赖性的依赖性的DNADNADNADNA多聚酶的活性，不会与引物多聚酶的活性，不会与引物多聚酶的活性，不会与引物多聚酶的活性，不会与引物或脱氧核苷三磷酸酯等模板竞争结合。或脱氧核苷三磷酸酯等模板竞争结合。或脱氧核苷三磷酸酯等模板竞争结合。或脱氧核苷三磷酸酯等模板竞争结合。HIV-2HIV-2HIV-2HIV-2逆转录酶和人体本身细胞的逆转录酶和人体本身细胞的逆转录酶和人体本身细胞的逆转录酶和人体本身细胞的DNADNADNADNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚酶、不被本品所抑制。不被本品所抑制。不被本品所抑制。不被本品所抑制。 第五节抗病毒药物第五节抗病毒药物 antiviral agentsantiviral agents （2 2 2 2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂 奈韦拉平奈韦拉平奈韦拉平奈韦拉平 nevirapinenevirapinenevirapinenevirapine是专一性的是专一性的是专一性的是专一性的HIV-1HIV-1HIV-1HIV-1逆转录酶抑制剂。与核苷类逆转录酶抑制剂。与核苷类逆转录酶抑制剂。与核苷类逆转录酶抑制剂。与核苷类抑制剂不同，本品进入细胞后，不需通过磷酸化来激活。抑制剂不同，本品进入细胞后，不需通过磷酸化来激活。抑制剂不同，本品进入细胞后，不需通过磷酸化来激活。抑制剂不同，本品进入细胞后，不需通过磷酸化来激活。nevirapinenevirapinenevirapinenevirapine可可可可与逆转录酶的非底物结合部位结合，从而抑制逆转录酶的活性。与逆转录酶的非底物结合部位结合，从而抑制逆转录酶的活性。与逆转录酶的非底物结合部位结合，从而抑制逆转录酶的活性。与逆转录酶的非底物结合部位结合，从而抑制逆转录酶的活性。nevirapinenevirapinenevirapinenevirapine仅可抑制仅可抑制仅可抑制仅可抑制HIVHIVHIVHIV病毒的逆转录酶活性，对其他的逆转录酶无作用。病毒的逆转录酶活性，对其他的逆转录酶无作用。病毒的逆转录酶活性，对其他的逆转录酶无作用。病毒的逆转录酶活性，对其他的逆转录酶无作用。 nevirapine nevirapine nevirapine nevirapine和核苷类抑制剂合用时有相加作用，对和核苷类抑制剂合用时有相加作用，对和核苷类抑制剂合用时有相加作用，对和核苷类抑制剂合用时有相加作用，对AZTAZTAZTAZT抗药的抗药的抗药的抗药的HIVHIVHIVHIV病病病病毒株也有效。但是毒株也有效。但是毒株也有效。但是毒株也有效。但是nevirapinenevirapinenevirapinenevirapine在使用中最大的问题是快速诱导抗药性。在使用中最大的问题是快速诱导抗药性。在使用中最大的问题是快速诱导抗药性。在使用中最大的问题是快速诱导抗药性。体外试验表明，体外试验表明，体外试验表明，体外试验表明，nevirapinenevirapinenevirapinenevirapine一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗药病毒株对药病毒株对药病毒株对药病毒株对nevirapinenevirapinenevirapinenevirapine的敏感性降低了的敏感性降低了的敏感性降低了的敏感性降低了400400400400倍。临床试验也证实倍。临床试验也证实倍。临床试验也证实倍。临床试验也证实nevirapinenevirapinenevirapinenevirapine在用药在用药在用药在用药1 1 1 12 2 2 2周内即失去抗病毒作用。本品只能与核苷类抑制周内即失去抗病毒作用。本品只能与核苷类抑制周内即失去抗病毒作用。本品只能与核苷类抑制周内即失去抗病毒作用。本品只能与核苷类抑制剂联合使用治疗成年晚期剂联合使用治疗成年晚期剂联合使用治疗成年晚期剂联合使用治疗成年晚期HIVHIVHIVHIV感染患者。感染患者。感染患者。感染患者。2 2 2 2HIVHIVHIVHIV蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitorsHIV protease inhibitorsHIV protease inhibitorsHIV protease inhibitors） 第五节抗病毒药物第五节抗病毒药物 antiviral agentsantiviral agents HIV HIV HIV HIV蛋白酶是蛋白酶是蛋白酶是蛋白酶是HIVHIVHIVHIV基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶类。其作用是将类。其作用是将类。其作用是将类。其作用是将gaggaggaggag基因和基因和基因和基因和gag-polgag-polgag-polgag-pol基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程在各种有活性的病毒结构和酶。此过程在各种有活性的病毒结构和酶。此过程在各种有活性的病毒结构和酶。此过程在HIVHIVHIVHIV病毒的成熟和复制过程中起到病毒的成熟和复制过程中起到病毒的成熟和复制过程中起到病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。 HIV HIV HIV HIV蛋白酶为含有蛋白酶为含有蛋白酶为含有蛋白酶为含有99999999个氨基酸残基的同质二聚体，其中个氨基酸残基的同质二聚体，其中个氨基酸残基的同质二聚体，其中个氨基酸残基的同质二聚体，其中Asp25Asp25Asp25Asp25和和和和Asp25Asp25Asp25Asp25 的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在催化过程中，作为底的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在催化过程中，作为底的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在催化过程中，作为底的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在催化过程中，作为底物的多聚蛋白与蛋白酶的物的多聚蛋白与蛋白酶的物的多聚蛋白与蛋白酶的物的多聚蛋白与蛋白酶的Gly27Gly27Gly27Gly27和和和和Gly27Gly27Gly27Gly27 的羰基形成一对氢键，的羰基形成一对氢键，的羰基形成一对氢键，的羰基形成一对氢键，Ile50Ile50Ile50Ile50和和和和Ile50Ile50Ile50Ile50 与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺的羰羰基形成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺的羰羰基形成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺的羰羰基形成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺的羰基由基由基由基由sp2sp2sp2sp2杂化的平面转变成偕二醇的杂化的平面转变成偕二醇的杂化的平面转变成偕二醇的杂化的平面转变成偕二醇的sp3sp3sp3sp3四面体构型的过渡态，而形成四面体构型的过渡态，而形成四面体构型的过渡态，而形成四面体构型的过渡态，而形成的偕二醇的羟基与的偕二醇的羟基与的偕二醇的羟基与的偕二醇的羟基与Asp25Asp25Asp25Asp25和和和和Asp25Asp25Asp25Asp25 形成一对氢键。形成一对氢键。形成一对氢键。形成一对氢键。第五节抗病毒药物第五节抗病毒药物 antiviral agentsantiviral agents 2 2 2 2HIVHIVHIVHIV蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitorsHIV protease inhibitorsHIV protease inhibitorsHIV protease inhibitors） 第五节抗病毒药物第五节抗病毒药物 antiviral agentsantiviral agents 2 2 2 2HIVHIVHIVHIV蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitorsHIV protease inhibitorsHIV protease inhibitorsHIV protease inhibitors） 沙奎那韦沙奎那韦沙奎那韦沙奎那韦 茚地那韦茚地那韦茚地那韦茚地那韦 saquinavir indinavirsaquinavir indinavirsaquinavir indinavirsaquinavir indinavir利托那韦利托那韦利托那韦利托那韦 洛匹那韦洛匹那韦洛匹那韦洛匹那韦ritonavir lopinavirritonavir lopinavirritonavir lopinavirritonavir lopinavir第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs一、驱肠虫药（一、驱肠虫药（一、驱肠虫药（一、驱肠虫药（anthelmintic drugsanthelmintic drugs）第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs一、驱肠虫药（一、驱肠虫药（一、驱肠虫药（一、驱肠虫药（anthelmintic drugsanthelmintic drugs）阿苯达唑阿苯达唑阿苯达唑阿苯达唑albendazolealbendazole化学名；化学名；化学名；化学名；5-5-5-5-（丙硫基）（丙硫基）（丙硫基）（丙硫基）-1-1-1-1H H H H- - - -苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑-2-2-2-2-基基基基 氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯 5-5-5-5-（propylthiopropylthiopropylthiopropylthio）-1-1-1-1H H H H- benzimidazol-2-ylcarbamic - benzimidazol-2-ylcarbamic - benzimidazol-2-ylcarbamic - benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl esteracid methyl esteracid methyl esteracid methyl ester）。）。）。）。 albendazole albendazole albendazole albendazole在肝脏经氧化代谢生成氧阿苯达唑（阿苯达唑的亚砜形式）在肝脏经氧化代谢生成氧阿苯达唑（阿苯达唑的亚砜形式）在肝脏经氧化代谢生成氧阿苯达唑（阿苯达唑的亚砜形式）在肝脏经氧化代谢生成氧阿苯达唑（阿苯达唑的亚砜形式），仍具较强的抗虫活性，氧阿苯达唑经进一步氧化形成阿苯达唑砜而失去活，仍具较强的抗虫活性，氧阿苯达唑经进一步氧化形成阿苯达唑砜而失去活，仍具较强的抗虫活性，氧阿苯达唑经进一步氧化形成阿苯达唑砜而失去活，仍具较强的抗虫活性，氧阿苯达唑经进一步氧化形成阿苯达唑砜而失去活性。性。性。性。第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs一、驱肠虫药（一、驱肠虫药（一、驱肠虫药（一、驱肠虫药（anthelmintic drugsanthelmintic drugs）阿苯达唑阿苯达唑阿苯达唑阿苯达唑 氧阿苯达唑氧阿苯达唑氧阿苯达唑氧阿苯达唑 阿苯达唑砜阿苯达唑砜阿苯达唑砜阿苯达唑砜 二、抗血吸虫病药（二、抗血吸虫病药（二、抗血吸虫病药（二、抗血吸虫病药（antischistosomalsantischistosomals）第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs吡喹酮吡喹酮吡喹酮吡喹酮praziquantel praziquantel 化学名：化学名：化学名：化学名：2-2-2-2-（环己甲酰基）（环己甲酰基）（环己甲酰基）（环己甲酰基）-1-1-1-1，2 2 2 2，3 3 3 3，6 6 6 6，7 7 7 7，11b-11b-11b-11b-六氢六氢六氢六氢-4H-4H-4H-4H-吡嗪并吡嗪并吡嗪并吡嗪并2222，1-a1-a1-a1-a异喹异喹异喹异喹啉啉啉啉-4-4-4-4-酮酮酮酮 2-2-（cyclohexylcarbonylcyclohexylcarbonyl）-1-1，2 2，3 3，6 6，7 7，11b-hexahydro-4H-11b-hexahydro-4H-pyrazinoisoquinolin-4-onepyrazinoisoquinolin-4-one吡喹酮的代谢吡喹酮的代谢吡喹酮的代谢吡喹酮的代谢第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs吡喹酮的合成吡喹酮的合成吡喹酮的合成吡喹酮的合成第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（antimalarial drugsantimalarial drugs）恶性疟原虫恶性疟原虫恶性疟原虫恶性疟原虫 1间日疟原虫间日疟原虫间日疟原虫间日疟原虫 2三日疟原虫三日疟原虫三日疟原虫三日疟原虫 3卵形疟原虫卵形疟原虫卵形疟原虫卵形疟原虫 3喹啉类喹啉类喹啉类喹啉类青蒿素类青蒿素类青蒿素类青蒿素类嘧啶类嘧啶类嘧啶类嘧啶类 （一）喹啉类抗疟药物（一）喹啉类抗疟药物（一）喹啉类抗疟药物（一）喹啉类抗疟药物 第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（antimalarial drugsantimalarial drugs）4-4-喹啉甲醇类喹啉甲醇类喹啉甲醇类喹啉甲醇类4-4-氨基喹啉类氨基喹啉类氨基喹啉类氨基喹啉类8-8-氨基喹啉类氨基喹啉类氨基喹啉类氨基喹啉类 （1 1 1 1）4-4-4-4-喹啉甲醇类：喹啉甲醇类：喹啉甲醇类：喹啉甲醇类：此类药物的代表药物为此类药物的代表药物为此类药物的代表药物为此类药物的代表药物为奎宁（奎宁（奎宁（奎宁（quininequininequininequinine）。）。）。）。quininequininequininequinine是是是是从茜草科植物金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，从茜草科植物金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，从茜草科植物金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，从茜草科植物金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，早在早在早在早在17171717世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，1820182018201820年从金鸡纳树皮中提取得到了年从金鸡纳树皮中提取得到了年从金鸡纳树皮中提取得到了年从金鸡纳树皮中提取得到了quininequininequininequinine。它对红细。它对红细。它对红细。它对红细胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，可控制疟疾的症胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，可控制疟疾的症胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，可控制疟疾的症胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，可控制疟疾的症状。状。状。状。quininequininequininequinine在体内的代谢主要发生在喹啉环的在体内的代谢主要发生在喹啉环的在体内的代谢主要发生在喹啉环的在体内的代谢主要发生在喹啉环的2 2 2 2位，位，位，位，其代谢物抗疟作用很小。其代谢物抗疟作用很小。其代谢物抗疟作用很小。其代谢物抗疟作用很小。将此位置封闭可得到能杀死裂殖体的高效抗疟药物将此位置封闭可得到能杀死裂殖体的高效抗疟药物将此位置封闭可得到能杀死裂殖体的高效抗疟药物将此位置封闭可得到能杀死裂殖体的高效抗疟药物甲氟喹甲氟喹甲氟喹甲氟喹（mefloquinemefloquinemefloquinemefloquine），该药有两个手性中心，但四个光学异构体活性均相同，），该药有两个手性中心，但四个光学异构体活性均相同，），该药有两个手性中心，但四个光学异构体活性均相同，），该药有两个手性中心，但四个光学异构体活性均相同，因此临床上使用混悬体。主要用于对氯喹显耐药性和对多种药物显耐药因此临床上使用混悬体。主要用于对氯喹显耐药性和对多种药物显耐药因此临床上使用混悬体。主要用于对氯喹显耐药性和对多种药物显耐药因此临床上使用混悬体。主要用于对氯喹显耐药性和对多种药物显耐药性的疟疾的预防和治疗。性的疟疾的预防和治疗。性的疟疾的预防和治疗。性的疟疾的预防和治疗。4-4-4-4-喹啉甲醇类抗疟药还有将其他稠环代替喹啉喹啉甲醇类抗疟药还有将其他稠环代替喹啉喹啉甲醇类抗疟药还有将其他稠环代替喹啉喹啉甲醇类抗疟药还有将其他稠环代替喹啉环而得到的环而得到的环而得到的环而得到的本芴醇（本芴醇（本芴醇（本芴醇（benflumetolbenflumetolbenflumetolbenflumetol）和）和）和）和卤泛群（卤泛群（卤泛群（卤泛群（halofantrinehalofantrinehalofantrinehalofantrine），两者都），两者都），两者都），两者都可用于对氯喹呈耐药性的疟原虫感染。可用于对氯喹呈耐药性的疟原虫感染。可用于对氯喹呈耐药性的疟原虫感染。可用于对氯喹呈耐药性的疟原虫感染。 第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（antimalarial drugsantimalarial drugs） 甲氟喹甲氟喹甲氟喹甲氟喹 本芴醇本芴醇本芴醇本芴醇 卤泛群卤泛群卤泛群卤泛群 mefloquine benflumetol halofantrinemefloquine benflumetol halofantrine第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（antimalarial drugsantimalarial drugs）硫酸奎宁硫酸奎宁硫酸奎宁硫酸奎宁quinine sulfate quinine sulfate 化学名化学名化学名化学名：（：（：（：（8S8S，9R9R）-6-6-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基- -金鸡纳金鸡纳金鸡纳金鸡纳-9-9-醇基硫酸盐二水合物醇基硫酸盐二水合物醇基硫酸盐二水合物醇基硫酸盐二水合物 （8 8S S，9 9R R）-6-methoxycinchonan-9-ol-6-methoxycinchonan-9-ol 第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（antimalarial drugsantimalarial drugs）1.1.1.1.奎宁的化学奎宁的化学奎宁的化学奎宁的化学在金鸡纳生物碱间立体化学的差别可导致药效不同。奎尼丁对氯喹敏感在金鸡纳生物碱间立体化学的差别可导致药效不同。奎尼丁对氯喹敏感在金鸡纳生物碱间立体化学的差别可导致药效不同。奎尼丁对氯喹敏感在金鸡纳生物碱间立体化学的差别可导致药效不同。奎尼丁对氯喹敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比的耐药恶性疟原虫物种的活性比的耐药恶性疟原虫物种的活性比的耐药恶性疟原虫物种的活性比quininequininequininequinine大大大大2 2 2 23 3 3 3倍，在体内也有相同的结倍，在体内也有相同的结倍，在体内也有相同的结倍，在体内也有相同的结果，只是奎尼丁比果，只是奎尼丁比果，只是奎尼丁比果，只是奎尼丁比quininequininequininequinine有更大的心脏副作用和降血压作用有更大的心脏副作用和降血压作用有更大的心脏副作用和降血压作用有更大的心脏副作用和降血压作用 。第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（antimalarial drugsantimalarial drugs）2.2.2.2.奎宁的代谢化学奎宁的代谢化学奎宁的代谢化学奎宁的代谢化学3.3.3.3.奎宁的结构修饰奎宁的结构修饰奎宁的结构修饰奎宁的结构修饰第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（antimalarial drugsantimalarial drugs）quininequininequininequinine和奎尼丁都是低治疗指数和可引起毒性的药物。这种毒性反应称和奎尼丁都是低治疗指数和可引起毒性的药物。这种毒性反应称和奎尼丁都是低治疗指数和可引起毒性的药物。这种毒性反应称和奎尼丁都是低治疗指数和可引起毒性的药物。这种毒性反应称为金鸡纳反应，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减为金鸡纳反应，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减为金鸡纳反应，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减为金鸡纳反应，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖为使用金鸡纳生物碱的另一个重要症弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖为使用金鸡纳生物碱的另一个重要症弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖为使用金鸡纳生物碱的另一个重要症弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖为使用金鸡纳生物碱的另一个重要症状，其原因为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素状，其原因为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素状，其原因为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素状，其原因为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素。4.4.4.4.奎宁的毒性奎宁的毒性奎宁的毒性奎宁的毒性（2 2）4-4-氨基喹啉类氨基喹啉类氨基喹啉类氨基喹啉类 奎宁的构效关系研究认为，具有胺基侧链的异喹啉化合物是抗疟药的基奎宁的构效关系研究认为，具有胺基侧链的异喹啉化合物是抗疟药的基奎宁的构效关系研究认为，具有胺基侧链的异喹啉化合物是抗疟药的基奎宁的构效关系研究认为，具有胺基侧链的异喹啉化合物是抗疟药的基本药效基团。异喹啉本药效基团。异喹啉本药效基团。异喹啉本药效基团。异喹啉4 4 4 4位侧链是二乙基戊二胺，得到氯喹位侧链是二乙基戊二胺，得到氯喹位侧链是二乙基戊二胺，得到氯喹位侧链是二乙基戊二胺，得到氯喹第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（antimalarial drugsantimalarial drugs）将将将将chloroquinechloroquinechloroquinechloroquine的脂肪双氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶的脂肪双氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶的脂肪双氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶的脂肪双氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶（malaridinemalaridinemalaridinemalaridine），它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著，而且对），它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著，而且对），它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著，而且对），它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著，而且对chloroquinechloroquinechloroquinechloroquine有耐药性疟原虫感染有效。有耐药性疟原虫感染有效。有耐药性疟原虫感染有效。有耐药性疟原虫感染有效。chloroquinechloroquinechloroquinechloroquine的另一个衍生物为哌的另一个衍生物为哌的另一个衍生物为哌的另一个衍生物为哌喹（喹（喹（喹（piperaquinepiperaquinepiperaquinepiperaquine），其抗疟作用与），其抗疟作用与），其抗疟作用与），其抗疟作用与chloroquinechloroquinechloroquinechloroquine类似，由于口服吸收后贮类似，由于口服吸收后贮类似，由于口服吸收后贮类似，由于口服吸收后贮存于肝，以后缓慢释放进入血液，故作用持久。临床上用于疟疾疟状的抑存于肝，以后缓慢释放进入血液，故作用持久。临床上用于疟疾疟状的抑存于肝，以后缓慢释放进入血液，故作用持久。临床上用于疟疾疟状的抑存于肝，以后缓慢释放进入血液，故作用持久。临床上用于疟疾疟状的抑制性预防制性预防制性预防制性预防 咯萘啶咯萘啶咯萘啶咯萘啶malaridinemalaridine 哌喹哌喹哌喹哌喹piperaquinpiperaquin 第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（antimalarial drugsantimalarial drugs）磷酸氯喹磷酸氯喹磷酸氯喹磷酸氯喹chloroquine phosphatechloroquine phosphate 化学名：化学名：化学名：化学名：NNNN，N-N-N-N-二乙基二乙基二乙基二乙基-N4-N4-N4-N4-（7-7-7-7-氯氯氯氯-4-4-4-4-喹啉基）喹啉基）喹啉基）喹啉基）-1-1-1-1，4-4-4-4-戊二胺二磷酸盐戊二胺二磷酸盐戊二胺二磷酸盐戊二胺二磷酸盐 N N4-4-（7- chloro-4-quinolinyl7- chloro-4-quinolinyl）- -N N ，N N-diethyl-1-diethyl-1，4-pentanediamine 4-pentanediamine diphosphatediphosphate 第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（antimalarial drugsantimalarial drugs）氯喹的作用机制氯喹的作用机制氯喹的作用机制氯喹的作用机制 能进入疟原虫体后，其分子插入能进入疟原虫体后，其分子插入能进入疟原虫体后，其分子插入能进入疟原虫体后，其分子插入DNADNADNADNA双螺旋链之间，形成稳定的复合双螺旋链之间，形成稳定的复合双螺旋链之间，形成稳定的复合双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响物，从而影响物，从而影响物，从而影响DNADNADNADNA复制、复制、复制、复制、RNARNARNARNA的转录和蛋白质的合成。的转录和蛋白质的合成。的转录和蛋白质的合成。的转录和蛋白质的合成。chloroquinechloroquinechloroquinechloroquine及其衍及其衍及其衍及其衍生物在其生物在其生物在其生物在其4 4 4 4位和位和位和位和7 7 7 7位分有氨和氯原子，氨基侧链两个氮原子间均为四个碳，位分有氨和氯原子，氨基侧链两个氮原子间均为四个碳，位分有氨和氯原子，氨基侧链两个氮原子间均为四个碳，位分有氨和氯原子，氨基侧链两个氮原子间均为四个碳，此碳链长度恰与疟原虫体此碳链长度恰与疟原虫体此碳链长度恰与疟原虫体此碳链长度恰与疟原虫体DNADNADNADNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N+N+N+N+与与与与DNADNADNADNA两个链上的两个链上的两个链上的两个链上的PO3-4PO3-4PO3-4PO3-4形成离子结合，而形成离子结合，而形成离子结合，而形成离子结合，而7 7 7 7位上位上位上位上ClClClCl则与双螺旋中鸟嘌呤上的则与双螺旋中鸟嘌呤上的则与双螺旋中鸟嘌呤上的则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子则牢固插入带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子则牢固插入带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子则牢固插入带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子则牢固插入DNADNADNADNA双螺旋之间，双螺旋之间，双螺旋之间，双螺旋之间，如这两个基团结构发生改变，则抗疟作用减弱或消失。再者，如这两个基团结构发生改变，则抗疟作用减弱或消失。再者，如这两个基团结构发生改变，则抗疟作用减弱或消失。再者，如这两个基团结构发生改变，则抗疟作用减弱或消失。再者，chloroquinechloroquinechloroquinechloroquine为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pHpHpHpH增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖。能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖。能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖。能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖。第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（antimalarial drugsantimalarial drugs）氯喹的合成氯喹的合成氯喹的合成氯喹的合成 氯喹的代谢氯喹的代谢氯喹的代谢氯喹的代谢 主要代谢物为去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，主要代谢物为去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，主要代谢物为去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，主要代谢物为去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少 第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（三、抗疟药（antimalarial drugsantimalarial drugs）（二）青蒿素类抗疟药物（二）青蒿素类抗疟药物（二）青蒿素类抗疟药物（二）青蒿素类抗疟药物 青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素 双氢青蒿素双氢青蒿素双氢青蒿素双氢青蒿素 蒿甲醚蒿甲醚蒿甲醚蒿甲醚 artemisinin dihydroartemisinin artemetherartemisinin dihydroartemisinin artemether 青蒿素（青蒿素（青蒿素（青蒿素（artemisininartemisininartemisininartemisinin）为我国科学家在）为我国科学家在）为我国科学家在）为我国科学家在1971197119711971年首次从菊科植物黄花蒿年首次从菊科植物黄花蒿年首次从菊科植物黄花蒿年首次从菊科植物黄花蒿（Aremisia annua Aremisia annua Aremisia annua Aremisia annua Linn.Linn.Linn.Linn.）中分离提取的新型结构的过氧化物倍半萜内酯）中分离提取的新型结构的过氧化物倍半萜内酯）中分离提取的新型结构的过氧化物倍半萜内酯）中分离提取的新型结构的过氧化物倍半萜内酯 第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs（二）青蒿素类抗疟药物（二）青蒿素类抗疟药物（二）青蒿素类抗疟药物（二）青蒿素类抗疟药物 青蒿素对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗青蒿素对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗chloroquine株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。因此，以其为先导化合物相溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。因此，以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将继合成或半合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的双氢青羰基还原得到的双氢青蒿素（蒿素（dihydroartemisinin），抗疟作用比），抗疟作用比artemisinin强强1倍，它也是倍，它也是artemisinin在体内的还原代谢物，在体内的还原代谢物，dihydroartemisinin经醚化后可得蒿经醚化后可得蒿甲醚（甲醚（artemether）、蒿乙醚（）、蒿乙醚（arteether），其构型均为），其构型均为-构型。蒿构型。蒿甲醚与甲醚与artemisinin的抗疟作用方式相似，与的抗疟作用方式相似，与chloroquine几乎无交叉耐几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐药性。蒿乙醚对耐chloroquine原虫株的作用比原虫株的作用比artemisinin高。为解决高。为解决artemisinin水溶性低的缺点，将水溶性低的缺点，将dihydroartemisinin进行酯化后得进行酯化后得artemisinin的琥珀酸酯的琥珀酸酯青蒿琥酯青蒿琥酯第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs（二）青蒿素类抗疟药物（二）青蒿素类抗疟药物（二）青蒿素类抗疟药物（二）青蒿素类抗疟药物 青蒿琥酯（青蒿琥酯（artesunat），为），为-构型，其钠盐水溶液不稳定，可制构型，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与chloroquine相当，但起效比相当，但起效比chloroquine快，适用于抢救脑疟和危快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾患者。重昏迷的疟疾患者。dihydroartemisinin的醚、酯和羧酸衍生物都的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性。具有抗疟活性。第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs（二）青蒿素类抗疟药物的构效关系（二）青蒿素类抗疟药物的构效关系（二）青蒿素类抗疟药物的构效关系（二）青蒿素类抗疟药物的构效关系 （1 1 1 1）内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青蒿素（双氧桥被）内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青蒿素（双氧桥被）内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青蒿素（双氧桥被）内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青蒿素（双氧桥被还原为单氧）就完全丧失了抗疟活性。还原为单氧）就完全丧失了抗疟活性。还原为单氧）就完全丧失了抗疟活性。还原为单氧）就完全丧失了抗疟活性。（2 2 2 2）虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧桥）虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧桥）虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧桥）虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧桥还不能产生足够的抗疟活性，还不能产生足够的抗疟活性，还不能产生足够的抗疟活性，还不能产生足够的抗疟活性，artemisininartemisininartemisininartemisinin抗疟活性的存在归于内过抗疟活性的存在归于内过抗疟活性的存在归于内过抗疟活性的存在归于内过氧化桥氧化桥氧化桥氧化桥- - - -缩酮缩酮缩酮缩酮- - - -乙缩醛乙缩醛乙缩醛乙缩醛- - - -内酯的结构以及在内酯的结构以及在内酯的结构以及在内酯的结构以及在1 1 1 1，2 2 2 2，4-4-4-4-三氧杂环己烷的三氧杂环己烷的三氧杂环己烷的三氧杂环己烷的5 5 5 5位位位位氧原子的存在。氧原子的存在。氧原子的存在。氧原子的存在。（3 3 3 3）进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其）进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其）进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其）进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其活性至关重要。在其分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致活性至关重要。在其分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致活性至关重要。在其分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致活性至关重要。在其分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致抗疟活性减小。在很多抗疟活性减小。在很多抗疟活性减小。在很多抗疟活性减小。在很多artemisininartemisininartemisininartemisinin衍生物中，都可以看到为保持和衍生物中，都可以看到为保持和衍生物中，都可以看到为保持和衍生物中，都可以看到为保持和增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要的。增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要的。增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要的。增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要的。（4 4 4 4）10101010位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为羟基及进一步烃化。羟基及进一步烃化。羟基及进一步烃化。羟基及进一步烃化。（5 5 5 5）9 9 9 9位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对过氧化结位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对过氧化结位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对过氧化结位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对过氧化结构存在立体障碍，当甲基由构存在立体障碍，当甲基由构存在立体障碍，当甲基由构存在立体障碍，当甲基由R R R R型转为型转为型转为型转为S S S S型，则抗疟活性降低；同样原因，型，则抗疟活性降低；同样原因，型，则抗疟活性降低；同样原因，型，则抗疟活性降低；同样原因，将六元环变为七元环，由于构型改变，活性也降低。将六元环变为七元环，由于构型改变，活性也降低。将六元环变为七元环，由于构型改变，活性也降低。将六元环变为七元环，由于构型改变，活性也降低。artemisininartemisininartemisininartemisinin的抗疟作用与自由基的调节有关。血红蛋白消化的结果是使的抗疟作用与自由基的调节有关。血红蛋白消化的结果是使的抗疟作用与自由基的调节有关。血红蛋白消化的结果是使的抗疟作用与自由基的调节有关。血红蛋白消化的结果是使在寄生虫中的血红蛋白积累。血红蛋白中铁离子与在寄生虫中的血红蛋白积累。血红蛋白中铁离子与在寄生虫中的血红蛋白积累。血红蛋白中铁离子与在寄生虫中的血红蛋白积累。血红蛋白中铁离子与artemisininartemisininartemisininartemisinin反应，通反应，通反应，通反应，通过内过氧化物的均裂产生自由基。通过自由基重排得到碳自由基，而碳自过内过氧化物的均裂产生自由基。通过自由基重排得到碳自由基，而碳自过内过氧化物的均裂产生自由基。通过自由基重排得到碳自由基，而碳自过内过氧化物的均裂产生自由基。通过自由基重排得到碳自由基，而碳自由基可对特殊的疟原虫蛋白进行共价键的结合和损害由基可对特殊的疟原虫蛋白进行共价键的结合和损害由基可对特殊的疟原虫蛋白进行共价键的结合和损害由基可对特殊的疟原虫蛋白进行共价键的结合和损害 第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs（二）青蒿素类的作用机制（二）青蒿素类的作用机制（二）青蒿素类的作用机制（二）青蒿素类的作用机制 artemisininartemisininartemisininartemisinin在体内代谢为二氢青蒿素、脱氧二氢蒿素、在体内代谢为二氢青蒿素、脱氧二氢蒿素、在体内代谢为二氢青蒿素、脱氧二氢蒿素、在体内代谢为二氢青蒿素、脱氧二氢蒿素、3a-3a-3a-3a-羟基脱氧二羟基脱氧二羟基脱氧二羟基脱氧二氢青蒿素，氢青蒿素，氢青蒿素，氢青蒿素，9 9 9 9，10-10-10-10-二羟基二氢青蒿素。蒿甲醚在体内经脱醚甲基代谢转二羟基二氢青蒿素。蒿甲醚在体内经脱醚甲基代谢转二羟基二氢青蒿素。蒿甲醚在体内经脱醚甲基代谢转二羟基二氢青蒿素。蒿甲醚在体内经脱醚甲基代谢转化为化为化为化为 dihydroartemisinindihydroartemisinindihydroartemisinindihydroartemisinin。 青蒿素类的代谢青蒿素类的代谢青蒿素类的代谢青蒿素类的代谢 （三）嘧啶类抗疟药物（三）嘧啶类抗疟药物（三）嘧啶类抗疟药物（三）嘧啶类抗疟药物 第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 antiparasitic drugsantiparasitic drugs2,4-2,4-2,4-2,4-二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设想这类衍生物也可二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设想这类衍生物也可二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设想这类衍生物也可二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设想这类衍生物也可作为抗疟药物，发现乙胺嘧啶（作为抗疟药物，发现乙胺嘧啶（作为抗疟药物，发现乙胺嘧啶（作为抗疟药物，发现乙胺嘧啶（pyrimethaminepyrimethaminepyrimethaminepyrimethamine）对多数的疟原虫有较）对多数的疟原虫有较）对多数的疟原虫有较）对多数的疟原虫有较强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。另一个二氢叶酸还原酶抑制强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。另一个二氢叶酸还原酶抑制强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。另一个二氢叶酸还原酶抑制强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。另一个二氢叶酸还原酶抑制剂为硝喹（剂为硝喹（剂为硝喹（剂为硝喹（NitroquineNitroquineNitroquineNitroquine），同样具有对疟疾的预防和治疗作用。），同样具有对疟疾的预防和治疗作用。），同样具有对疟疾的预防和治疗作用。），同样具有对疟疾的预防和治疗作用。