IDSA2016vsIDSA2009侵袭性念珠菌病临床实践指南解读2016IDSA侵袭性念珠菌病诊治指南发表为什么要修订指南IDSA2009棘白菌素及广谱三唑类抗真菌药物的上市，以及相关临床研究的陆续发表是IDSA2009年指南修订的主要原因。IDSA2016自2009年IDSA指南发表以来，侵袭性念珠菌病的流行病学、诊断技术、预防和治疗均有新的研究数据发表，这是推动指南修订的原动力。1990年氟康唑1992年伊曲康唑1995-1997年两性霉素B脂质体剂型2002年卡泊芬净伏立康唑2005年米卡芬净2006年阿尼芬净泊沙康唑2015年艾沙康唑IDSA2009IDSA2016非白念50%单纯白念40.2%同时感染白念和非白念其他不详非白念株菌的菌株数非白念株菌感染占半数以上Dataispublishing2009.11.1-2011.4.30，18个月期间共收集ICU符合确诊的侵袭性念珠菌感染306例。95%患者以念珠菌血症为唯一的诊断依据。致病菌株菌株数致病菌株菌株数近平滑念珠菌48红酵母菌1热带念珠菌45角膜念珠菌1光滑念珠菌41酵母菌属1法式念珠菌15酵母样真菌1克柔念珠菌8接合酵母菌1季也蒙念珠菌4链状念珠菌1其他念珠菌3葡萄牙念珠菌1希木龙念珠菌3清酒念珠菌1假丝酵母菌属2乳酒念珠菌1解脂念珠菌2埃切毕赤念珠菌1阿萨丝孢念珠菌1产朊念珠菌1中国念珠菌感染流行病学：ChinaScanJ.Clin.Microbiol.doi:10.1128/JCM.01130-12白念白念近平滑近平滑热带热带光滑光滑克柔克柔葡萄牙葡萄牙其他念珠其他念珠隐隐球菌球菌非念珠酵母菌非念珠酵母菌05010015020025030034.6%21.1%15.5%11.3%2.2%1.5%4.7%7.7%1.7%菌株数中国念珠菌感染流行病学：CHIF-NET2009年-2010年，中国12家医院，血液及无菌体液标本，分离到814株酵母菌，其中念珠菌占90.5%，隐球菌7.7%，非念珠酵母菌1.7%非白念株菌感染占半数以上入住ICU的时间中央静脉插管全肠外营养腹部手术肾脏替代治疗严重疾病入ICU3天广谱类抗生素使用3天仍不明原因发热高危因素真菌检验证据多部位定植G实验GM实验怀疑念珠菌血症，启动抗真菌治疗+/-目前抗真菌治疗的诊断IDSA2009IDSA2016经验性治疗具有感染侵袭性念珠菌病风险和不明原因发热的危重症患者，应结合临床危险因素、侵袭性念珠菌病指标物和（或）无菌部位的培养结果等情形，考虑经验性抗真菌治疗。B-III1、具有侵袭性念珠菌病风险和不明原因发热的危重症患者，应结合临床危险因素、侵袭性念珠菌病指标物和（或）无菌部位的培养结果等情形，考虑经验性抗真菌治疗。强烈推荐，中等质量证据2.感染性休克:具有上述危险因素和存在感染性休克临床症状的患者，应尽早启用经验性抗真菌治疗。强烈推荐，中等质量证据药物选择与确诊念珠菌治疗相似B-III1、棘白菌素药物：强烈推荐，中等质量证据2、氟康唑：800mg首日,400mg/天；没有唑类暴露和唑类耐药的患者的替代治疗。强烈推荐，中等质量证据3、LAMB：对其他抗真菌治疗无效。强烈推荐，低质量证据经验性治疗：疑似念珠菌血症IDSA2009IDSA2016治疗疗程/对于病情好转的疑似侵袭性念珠菌病患者，推荐经验性治疗的疗程为2周，与念珠菌血症的疗程相同。弱推荐，低质量证据何时停止/1.经验治疗4-5天2.临床无改善3.侵袭性念珠菌诊断证据不足4.具有基于较高阴性预测值的非培养诊断的患者强烈推荐，低质量证据经验性治疗：疑似念珠菌血症目标治疗：念珠菌血症药物选择IDSA2009IDSA2016棘白菌素1.起始治疗A-I2.重症患者或近期唑类暴露史A-III3.光滑念珠菌优选B-III起始治疗强烈推荐，高质量证据氟康唑1.起始治疗A-I2.轻症患者或无唑类暴露史A-III3.近平滑念珠菌优选B-III静脉或口服氟康唑，首剂800mg(12mg/kg)，继以400mg/d(6mg/kg)可以作为棘白菌素类初始治疗的替代方案，但仅限于非危重症及考虑不可能为氟康唑耐药念珠菌感染的患者强烈推荐，高质量证据伏立康唑对念珠菌有效(A-1），但对氟康唑优势有限，作为克柔或伏立康唑敏感光滑菌株的口服序贯治疗B-III伏立康唑可以治疗念珠菌血症，但作为初始治疗方案与氟康唑比较无明显优势。强烈推荐，中等质量证据口服伏立康唑作为克柔念珠菌感染菌血症的降阶梯治疗方案。强烈推荐，低质量证据AMB若对其他药物不耐受或无法获得，可采用AMB及LAMB作为替代治疗A-I其他药物不耐受是或对其他抗真菌药物耐药，选用LAMB每日3-5mg/kg作为替代治疗强烈推荐，高质量证据IDSA2009IDSA2016棘白菌素换药氟康唑对氟康唑敏感株感染患者，且病情稳定A-II临床症状稳定，对氟康唑敏感（如白念），复查血培养结果转阴的患者，推荐将棘白菌素类更换为氟康唑（通常在5-7天内）强烈推荐，中等质量证据AMB换药氟康唑对氟康唑敏感株感染患者，且病情稳定A-I病情稳定，抗真菌治疗后反复培养阴性，可在AMB用药5-7天后换用氟康唑。强烈推荐，高质量证据治疗疗程首次血培养阴性治疗两周A-III1.隔天或每天血培养明确念珠菌血症转阴的2.念珠菌清除后治疗两周强烈推荐，中等质量证据念珠菌血症降阶梯治疗及疗程卡泊芬净是IDSA侵袭性念珠病一线推荐抗菌谱广，耐药少杀菌剂生物被膜活性高安全性好药物相互作用少Pfalleretal.JCM2008;46:150.卡泊芬净对念珠菌敏感性高1997-2007年全球91个医疗中心，5346株念珠菌，检测其对棘白菌素的MIC值。202004006008001000120014001600180020002200白念光滑热带克柔近平滑高里念珠菌其他卡泊芬净卡泊芬净对念珠菌是杀菌剂抗真菌药物抗真菌效果念珠菌曲霉AmB杀菌剂杀菌剂氟康唑抑菌剂不覆盖伏立康唑抑菌剂杀菌剂棘白菌素杀菌剂抑菌剂1.ExpertOpin.Pharmacother.(2008)9(6):927-935.2.EurJClinMicrobiolInfectDis.2004;23:805812. 真菌生物膜的定义定义：指细(真)菌吸附于机体腔道或生物材料表面，分泌多糖基质、纤维蛋白等多种细胞外基质成分，将自身包绕其中形成的膜样多细(真)菌复合体1B：低倍扫描电镜显示被阻塞导管的冷冻断裂截面2A：来自患者的导尿管的切面，显示生物膜像蠕虫一样附着在腔内21.DaveyME,OtooleGA.MicrobiolMolBiolRev.2000Dec;64(4):847-67.2.DonlanRM,CostertonJW,etal.ClinMicrobiolRev.2002Apr;15(2):167-93.细胞附着在表面附着更牢固并不可逆转生物膜早期结构形成生物膜结构的成熟生物膜不断扩散出单个细胞真菌生物膜的形成过程生物被膜内残存的细(真)菌不断外逸，形成新的感染灶，感染持续存在，导致感染被彻底治愈机会减少，临床治疗失败1.FoxEP,NobileCJ.Transcription.2012Nov-Dec;3(6):315-222.StoodleyP,SauerK,etal.AnnuRevMicrobiol.2002;56:187-209.Epub2002Jan30.生物膜形成可使真菌耐药性增加1000倍!KuhnetalAAC200246:1773L-AMBL-AMBXTT Activity不同浓度的FLC, AMB, Casp, and ABLC对 C. albicans (strain M61) 生物被膜的抑菌活性(用 XTT 标记) 。卡泊芬净对真菌生物被膜的活性强传统药物(FLC and AMB) 与新型药物 (Casp and ABLC)抗生物被膜活性存在较大差异。氟康唑两性霉素B两性霉素B脂质体卡泊芬净2012ESCMID念珠菌血症导管管理Cornelyetal.ClinMicrobInfect2012;DOI:10.1111/1469-0691.12039r: 随机对照研究的Meta分析或系统回顾念珠菌血症中，强烈推荐移除静脉导管。当无法移除静脉导管，则优选棘白菌素或两性霉素B含脂制剂。患者人群治疗干预SoRQoE中心静脉导管可移除移除留置导管（勿用导丝）Ar中心静脉导管无法移除棘白菌素类、脂质体两性霉素B或两性霉素B脂质复合体Br唑类、或两性霉素B去氧胆酸盐Dr干预治疗旨在清除念珠菌血症并改善生存率。唑类药物与其他药物的药物相互作用免疫抑制剂增加所有免疫抑制剂血中暴露，需严密监测免疫抑制剂的毒副反应并减量或避免合用糖皮质激素增加糖皮质激素血中暴露，与库欣综合症或肾上腺皮质功能不全发生有关化疗药增加化疗药血中暴露，避免长春新碱和伊曲康唑同时给药，蒽环类抗肿瘤药化疗结束24h后，才开始唑类治疗心血管药物增加心血管药物血中暴露，伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止与伊曲康唑,伏立康唑合用胃肠药与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂具有相互作用。避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药，奥美拉唑剂量减半抗组胺药增加抗组胺药血中暴露，禁止与特非拉定，阿司咪唑等合用单克隆抗体减低CD20单抗的肿瘤杀伤作用氟喹诺酮抗生素延长QT间期风险，尖端扭转型室速（TdP）风险镇定剂抑制苯二氮卓类代谢，导致过度镇静。需降低镇定剂用量，伊曲康唑禁止与咪唑安定和三唑仑合用利福霉素极大降低唑类药物的血中暴露唑类的药物相互作用多DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842854*GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243#：AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation;MicafunginUSPrescribingInformation.JClinPharmacol2005;45:954-60卡泊芬净的药物相互作用最少卡泊芬净独特的抗真菌作用机制，不是细胞色素P450酶可评估的底物、抑制剂或诱导剂，药物相互作用最少药物卡泊芬净环孢霉素 卡泊芬净AUC (35%)他克莫司他克莫司AUC0-12 (20%), Cmax (16%), C12hr (26%);西罗莫司 No data硝苯地平No data利福平卡泊芬净稳态血药浓度ExpertOpin.DrugMetab.Toxicol.(2010)6(1):83-94ExpertOpin.DrugMetab.Toxicol.(2007)3(2):263-274AdaptedfromFluconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation.药物卡泊芬净氟康唑伏立康唑剂量调整肾功能不全不需要肌酐清除率50ml/min （未透析），减少 50%剂量静脉制剂需要调整剂量原因：中度到重度肾功能损害者（肌酐清除率50ml/min），可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）的蓄积肝功能不全轻度: 不需要中度(Child-Pugh 评分7-9）: 70mg负荷，35mg/d，防止卡泊芬净体内蓄积重度: 无数据不需要轻至中度肝硬化患者需调整剂量原因：单剂口服伏立康唑200mg后，轻度到中度肝硬化患者（Child-pugh A和B）的AUC较肝功能正常者高233%特殊人群用药 肝肾功能不全总结具有感染侵袭性念珠菌病风险和不明原因发热的危重症患者，应结合临床危险因素和（或）无菌部位的培养结果等，考虑经验性抗真菌治疗。经验性治疗强烈推荐卡泊芬净，治疗疗程2周。2016IDSA卡泊芬净作为确诊念珠菌感染的首选药物；氟康唑地位有所下降，仅作为特定人群的初始替代治疗；伏立康唑作为初始治疗方案与氟康唑比较无明显优势。卡泊芬净对念珠菌敏感率高，无交叉耐药；为杀菌剂，且安全性高。怀疑导管相关性念珠菌血症时，强烈推荐移除静脉导管；当无法移除静脉导管，则优选卡泊芬净或两性霉素B含脂制剂。