药物性肺物性肺损伤淋巴瘤治疗中肺部常见问题肿瘤感染 细菌 真菌 病毒 肺孢子药物性肺损伤结核我科淋巴瘤患者的肺部改变药物性肺损伤真菌淋巴瘤内容病例介绍药物性肺损伤经验问题病情介绍患者任X，男，43岁，既往史（-），无结核史主因“双下肢肿胀17个月”于2010-5-19日入院。17个月前（2009-4）双下肢肿胀，随后右下腹包块，伴盗汗、消瘦，检查发现腹腔、盆腔巨大肿物，穿刺活检考虑恶性肿瘤，左腹股沟淋巴结切除活检病理：弥漫大B细胞淋巴瘤。一般状况可，体温正常，心肺（-），双腹股沟多发肿大淋巴结34cm一般情况病史查体病情介绍入院分期检查 胸CT（-），腹腔盆腔CT： 腹腔、腹膜后、盆腔多发肿大淋巴结 ，脾大 血常规 Hb80g/L，余正常，SR120mm/h，感筛（-），CRP116mg/L， LDH367IU/L，余（-）骨髓细胞学及流式细胞学（-）入院时胸腹CT一线治疗（2009-5-27至2010-8-26）NCCN指南DLBCL一线治疗标准： R-CHOP符合国产CD20单抗临床试验给予国产CD20单抗+CHOP方案化疗5周期2010-8-24病情PR 2、4周期周期评效效PR 2010-8-24腹腔最大腹腔最大 淋巴淋巴结不良反不良反应：骨髓抑制：骨髓抑制II 肝功能肝功能I，心，心肾功能功能0，本次住院v第第5 5周期化疗后周期化疗后2 2周（周（2010-9-102010-9-10）无明显诱因出现发热，）无明显诱因出现发热，最高体温最高体温3939，伴畏寒、咳嗽、少痰，活动时喘憋，自服，伴畏寒、咳嗽、少痰，活动时喘憋，自服退热药物治疗，近退热药物治疗，近2 2天来体温正常，但仍咳嗽、喘憋，于天来体温正常，但仍咳嗽、喘憋，于2010-9-172010-9-17 入院。入院。查体：双肺（查体：双肺（-）血常规：血常规：WBC 7.35X109/L, N79%WBC 7.35X109/L, N79%，Hb130g/L,Hb130g/L,PLT378X109/L,PLT378X109/L,血生化血生化:LDH 1482IU/L:LDH 1482IU/L，余正常，余正常胸胸CTCT：双肺片絮影及毛玻璃影：双肺片絮影及毛玻璃影药物性肺损伤药物性肺损伤非霍其金淋巴瘤非霍其金淋巴瘤治疗暂停化停化疗上氧上氧激素激素 甲甲强龙80mg，Qd不除外感染不除外感染 利复星利复星抗感染抗感染治疗3天后好转到2010-9-19体温正常，咳嗽及喘憋好转，考虑诊断正确，治疗有效，激素减量体温正常，咳嗽及喘憋好转，考虑诊断正确，治疗有效，激素减量 甲甲强龙从强龙从80mg80mg减至减至40mg40mg，QdQd甲强龙甲强龙40mg40mg，QdQd共共1010天到天到2010-9-28 2010-9-28 临床症状及胸临床症状及胸CTCT无继续好转（困无继续好转（困惑）提高激素惑）提高激素 甲强龙甲强龙80mg80mg 5天天，QdQd至至2010-10-32010-10-3病情加重（2010-10-3）？咳嗽、呼吸困难较前加重，双肺少许细湿罗音，心（咳嗽、呼吸困难较前加重，双肺少许细湿罗音，心（-）；血常规）；血常规 白细胞白细胞20x109/L，N94%，PLT232x109/L；吸氧时指尖氧饱和度；吸氧时指尖氧饱和度84% ，血气氧分压，血气氧分压47mmHg， I型呼衰型呼衰胸胸CT ：双肺渗出性毛玻璃病变：双肺渗出性毛玻璃病变抗感染抗感染 2010-10-3 二线值班肿二线值班肿 瘤性淋巴管瘤性淋巴管 炎，病情进展炎，病情进展ICU会诊抗感染治会诊抗感染治疗：细菌、真菌、疗：细菌、真菌、病毒、卡肺、其他病毒、卡肺、其他我院呼吸科会诊我院呼吸科会诊 双双肺病变以背侧为主，肺病变以背侧为主，与体位有关，继续与体位有关，继续抗感染抗感染我科：考虑诊断我科：考虑诊断 I型型呼衰明确，按药物性呼衰明确，按药物性肺损伤治疗，激素量肺损伤治疗，激素量可，已经可，已经2周余，疗效周余，疗效不好，且长期使用激不好，且长期使用激素，可能并发肺部感素，可能并发肺部感染（细菌、真菌、病染（细菌、真菌、病毒、卡式肺囊虫、病毒、卡式肺囊虫、病毒），淋巴瘤侵及肺毒），淋巴瘤侵及肺可能性不大可能性不大治疗方案调整：泰治疗方案调整：泰能、丽科伟、卡泊能、丽科伟、卡泊芬净、芬净、SMZ，继续，继续甲强龙甲强龙80mg,qd(从从2010-9-28号开始号开始)病情加重于2010-10-9转ICU病房v上述治疗上述治疗6 6天后症状加重，血气天后症状加重，血气PO2 30mmHgPO2 30mmHg，PCO2 39mmHgPCO2 39mmHg，双肺呼吸音粗，呼吸，双肺呼吸音粗，呼吸4040次次/ /分分v入住入住ICUICU：继续原治疗：继续原治疗+ +无创呼吸机无创呼吸机+ +甲强龙甲强龙160mg,qd160mg,qd+ +泰能改为泰能改为特治星特治星+SMZ+SMZ+丽科伟丽科伟+ +卡泊芬净，加用丙球，卡泊芬净，加用丙球，v院外呼吸科会诊：考虑细菌、病毒、真菌感染，同时检测院外呼吸科会诊：考虑细菌、病毒、真菌感染，同时检测CMVCMV、G G、GMGMICU：2010-10-9至2010-10-18 咳嗽、呼吸困咳嗽、呼吸困难好好转，双肺，双肺较粗湿粗湿罗音，音，间断使用呼吸机，血气断使用呼吸机，血气POPO2 2 90mmHg90mmHg，于，于2010-10-182010-10-18甲甲强龙减量减量为80mg80mg，qdqd（原（原160mg160mg，qdqd，已用，已用1010天），天），转回我科，回我科，4 4天后天后2010-10-222010-10-22出院，激素减量至出院，激素减量至2011-12011-1月停月停止，患者止，患者现在情况。在情况。 可能的诊断？可能的诊断？入院后体温变化最后诊断非霍奇金淋巴瘤期B 弥漫大B细胞型，侵及双侧腹股沟淋巴结，侵及腹腔、腹膜后、盆腔淋巴结，侵及右腰大肌、右髂腰肌、闭孔内肌药物性肺物性肺损伤药物性肺损伤（Drug-induced lung injury）药物性肺损伤指在正常使用药物进行诊断、治疗和预防疾病时,由所用药物直接或间接引起的肺部疾病。属药物不良反应的一种。近年来，抗肿瘤药物或靶向药物所致肺损伤在临床上逐渐增多，但其临床表现不典型，诊断和治疗较困难，且对它认识不足。药源性肺损伤包括药源性肺损伤包括弥漫性间质性肺损伤：肺嗜酸性粒细胞浸润综合症、间质性肺炎、肺纤维化；非心源性肺水肿：由于肺血管内皮损伤，血管通透性升高引起，临床少见。流行病学流行病学化疗后发病率为化疗后发病率为3-15%3-15%引起肺损伤药物：细胞毒性药物、抗生素、心血管药物、中枢神经引起肺损伤药物：细胞毒性药物、抗生素、心血管药物、中枢神经药物、神经节阻滞剂、非甾体类抗炎药、口服降糖药。药物、神经节阻滞剂、非甾体类抗炎药、口服降糖药。淋巴瘤治疗方式与肺损伤淋巴瘤治疗方式与肺损伤治治疗类型型不良反不良反应参考文献参考文献放疗放疗放射性肺炎，进行性纤维化放射性肺炎，进行性纤维化 HoppeHoppe化疗化疗博莱霉素，甲氨蝶呤，粒细胞集博莱霉素，甲氨蝶呤，粒细胞集落刺激落刺激 Yokose N 大剂量化疗大剂量化疗BCNUBCNU，BCNU+BCNU+环磷酰胺毒性增加环磷酰胺毒性增加Matthews Matthews 方案方案发生率发生率参考文献参考文献美罗华单药美罗华单药0.03%0.03%Wagner SA Wagner SA CHOPCHOP11%11%（、）BERTRANDBERTRANDR-CHOPR-CHOP8% 8% （、）BERTRANDBERTRANDABVDABVD2.6% 2.6% （、）E.BoletiE.BoletiR-ABVDR-ABVD21%21%（呼吸困难）（呼吸困难）Anas YounesAnas YounesCBVCBV预处理预处理CBV CBV 其中其中BCNU 600mg/m2BCNU 600mg/m2，约，约50%50%Kalaycioglu Kalaycioglu 注：环磷酰胺与BCNU联合使用时，通过消耗还原型谷胱甘肽及损害抗氧化层而发挥协同作用 ，主要致肺弥散功能下降注：CHOP与R-CHOP的肺毒性分别为30%及33%， 、见上 淋巴瘤治疗中常用治疗方案与肺损伤发生率淋巴瘤治疗中常用治疗方案与肺损伤发生率BERTRAND COIFFIER，N Engl J Med, 2002，LNH 98.5Jpn J Clin Oncol 2006;36(5)269273Jpn J Clin Oncol 2006;36(5)269273药物性肺损伤的可能机制 药物直接损害肺泡、气管及毛细血管。因为肺血管内皮面积大，药物药物直接损害肺泡、气管及毛细血管。因为肺血管内皮面积大，药物在肺组织高浓度积聚在肺组织高浓度积聚过敏性损害，表现为过敏性损害，表现为I I、IIIIII、IVIV过敏反应过敏反应肺损伤的危险因素：男性，吸烟，遗传、既往肺部疾病如先天性肺纤肺损伤的危险因素：男性，吸烟，遗传、既往肺部疾病如先天性肺纤维化，曾患间质性肺炎维化，曾患间质性肺炎 药物性肺损伤发生时间时间即刻反应：患者可呼吸困难、休克而死亡，多即刻反应：患者可呼吸困难、休克而死亡，多见于抗生素类抗癌药，如平阳霉素见于抗生素类抗癌药，如平阳霉素数日或数周：甲氨蝶呤、丝裂霉素、卡莫司汀、数日或数周：甲氨蝶呤、丝裂霉素、卡莫司汀、博莱霉素，一般认为属过敏反应博莱霉素，一般认为属过敏反应数月或数年：常为肺纤维化，如环磷酰胺、博数月或数年：常为肺纤维化，如环磷酰胺、博莱霉素、马利兰、卡莫司汀莱霉素、马利兰、卡莫司汀临床表现临床表现临床表现无或无特异性。主要为不明原因发热、咳嗽、干咳或白色泡沫痰，咯血，急性或慢性呼吸困难。肺部体征不明显或出现少许干湿啰音。如为非心源性肺水肿，其症状及体征类似肺水肿，如气促、呼吸困难、双肺湿罗音。胸片或胸CT：双肺弥漫性、不均匀毛玻璃状、颗粒状、斑片状、网状阴影，肺纤维化。外带多见。胸CT较胸片更为敏感。重者血气分析为低氧血症。抗生素治疗无效在肺嗜酸性粒细胞浸润综合症患者，血常规可见嗜酸性粒细胞增多辅助检查支气管肺泡灌洗（支气管肺泡灌洗（BALBAL）：见淋巴、嗜酸性或中性粒细胞）：见淋巴、嗜酸性或中性粒细胞肺组织活检肺组织活检 - - 间质性肺炎：最常见，表现为泡间隔增宽，慢间质性肺炎：最常见，表现为泡间隔增宽，慢 性炎症性炎症细胞细胞( (淋巴细胞、浆细胞、组织细胞淋巴细胞、浆细胞、组织细胞) )浸润浸润 - - 过敏性肺炎过敏性肺炎 - - 肺纤维化肺纤维化 - - 肺泡出血肺泡出血 - - 嗜酸性细胞肺炎嗜酸性细胞肺炎R-CHOP 肺损伤肺损伤治疗后治疗后移植后移植后我科常见化疗方案所致肺损伤美罗华肺损伤美罗华肺损伤诊断及鉴别诊断用药史，临床表现用药史，临床表现胸片或胸部胸片或胸部CTCT支气管肺泡灌洗（支气管肺泡灌洗（BALBAL）肺组织活检肺组织活检药物性肺损伤是一个除外性诊断，需要与感染、药物性肺损伤是一个除外性诊断，需要与感染、肿瘤浸润、心源性肺水肿相鉴别，临床上很困难肿瘤浸润、心源性肺水肿相鉴别，临床上很困难鉴别诊断1：肺孢子虫病是由卡氏肺孢子虫引起的呼吸系统机会感染，主要寄生在肺泡内，有2种形态：包囊、滋养体，包囊是确诊依据临床表现：干咳、发热、呼吸困难，起病1周后出现影像学改变典型组织学病变：肺泡间隙细胞侵润，淋巴细胞为主，还有巨噬细胞、嗜酸细胞，中性粒细胞少；纤维化和水肿；肺泡间隙上皮增生、增厚；肺泡腔内充满蜂窝状嗜伊红物质，内含虫体双肺弥漫毛玻璃改变双肺弥漫毛玻璃改变从肺门向外周扩散，在内带、中从肺门向外周扩散，在内带、中带多带多还可条索状、斑点状、颗粒状还可条索状、斑点状、颗粒状结节状阴影结节状阴影确诊：找到病原菌确诊：找到病原菌痰液涂片：检出率低痰液涂片：检出率低支气管肺泡灌洗：阳性率支气管肺泡灌洗：阳性率85%90%85%90%经皮穿刺或支气管镜：经皮穿刺或支气管镜：90%95%90%95%鉴别诊断鉴别诊断1：肺孢子虫病：肺孢子虫病鉴别诊断2：CMV感染为机会性致病微生物，当机体免疫功能为机会性致病微生物，当机体免疫功能下降时，病毒激活致病；同时增加其他下降时，病毒激活致病；同时增加其他机会性病原菌的二重感染如肺孢子虫病机会性病原菌的二重感染如肺孢子虫病特征：主要侵犯特征：主要侵犯肺泡壁中的成纤维细胞肺泡壁中的成纤维细胞，引起弥漫性肺泡损伤、间质性充血水肿引起弥漫性肺泡损伤、间质性充血水肿及炎症细胞侵润。受染细胞体积增大及炎症细胞侵润。受染细胞体积增大3434倍，胞质、胞核内可见包涵体。除倍，胞质、胞核内可见包涵体。除肺外，受染细胞可见于全身各组织器官肺外，受染细胞可见于全身各组织器官健康人群健康人群CMVCMV抗体阳性率为抗体阳性率为80%100%80%100%，男女相同，男女相同，CMVCMV感染是普遍的感染是普遍的临床无症状或症状多样，常见为单核细临床无症状或症状多样，常见为单核细胞增多症或器官的损害：肺炎、肝炎、胞增多症或器官的损害：肺炎、肝炎、胃肠道病变或大脑病变等胃肠道病变或大脑病变等鉴别诊断2：CMV性肺炎临床表现：发热、咳嗽、呼吸困临床表现：发热、咳嗽、呼吸困难难胸片或胸胸片或胸CTCT：多发磨玻璃密度改：多发磨玻璃密度改变、细小结节、斑片变、细小结节、斑片确诊：检出病毒确诊：检出病毒CMVCMV培养：阳性率低，需要培养：阳性率低，需要1414周周CMVCMV血清学检查：抗体通常在血清学检查：抗体通常在1414周后产生，维持多年，意义不大周后产生，维持多年，意义不大BALFBALF液中胞浆或胞核中液中胞浆或胞核中CMVCMV阳性率阳性率50-70%50-70%PCRPCR检测检测CMVCMV滴度增高在滴度增高在10103 3以上以上CMV性肺炎：沈凤芹沈凤芹2009-10-302009-10-30鉴别诊断3：真菌鉴别诊断3：肺曲霉菌近年来真菌感染的发病率逐渐增加。近年来真菌感染的发病率逐渐增加。临床表现：发热、咳嗽、咳血、胸痛、呼吸困难临床表现：发热、咳嗽、咳血、胸痛、呼吸困难胸胸CTCT：晕征、空气支气管征：晕征、空气支气管征 、空气新月征、空气新月征诊断诊断微生物学微生物学 ：分泌物或肺泡灌洗液：分泌物或肺泡灌洗液 涂片及培养，阳性率低涂片及培养，阳性率低 痰培养痰培养12%12%，血培养，血培养5%5%，BALF 4050%BALF 4050%病理学：确诊依据，但受条件限制病理学：确诊依据，但受条件限制非培养检测（非培养检测（G G、GMGM实验、实验、PCRPCR）图图1 1d0d0图图3 3d10d10图图 2 2d3d3肺部肺部CTCT的演变的演变Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9鉴别诊断4：肺泡出血 杨xx，男，40岁，T淋巴母细胞淋巴瘤IV，在DVLP 1周期及CAT 1次后出现咳嗽，咯血，发热为药物过敏诱发的小血管炎，治疗不及时死亡率高，主要是给予激素及免疫抑制剂，严重者血浆置换胸CT：磨玻璃影，、肺泡充填性、融合性实变阴影，胸腔积液病理：血管壁增厚，肺泡内有含铁血红素以咯血、贫血和低氧血症三联征为主要表现的临床综合症鉴别诊断5：金黄色葡萄球菌感染非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤IVIV，弥漫大，弥漫大B B细胞，侵及纵膈、双肺、胰腺、肾、肝、细胞，侵及纵膈、双肺、胰腺、肾、肝、梗阻性黄疸。在美罗华联合化疗梗阻性黄疸。在美罗华联合化疗9 9周期后出现高热、周期后出现高热、3939，肺部阴影。，肺部阴影。头孢曲松、泰能及卡泊芬净抗感染无效（臧红燕头孢曲松、泰能及卡泊芬净抗感染无效（臧红燕 ）。）。鉴别诊断6：淋巴瘤侵犯王振民，男，71岁，非霍奇金淋巴瘤IV，弥漫大B细胞，侵及上腭、左眼内眦、鼻咽、纵膈、肺门淋巴瘤，冠心，支架植入术后。在美罗华联合化疗8周期后CR，3个月后复发，再次美罗华联合GEMOX 2周期，常规复查发现肺部阴影，原有病灶好转，调整化疗方案为DICE后病灶好转特点：高密度团块影或肺实变，对称，空气支气管征或斑片影药物性肺损伤：治疗原则药物性肺损伤：治疗原则停用肺损伤药停用肺损伤药上氧上氧糖皮质激素：剂量、疗程、如何减量糖皮质激素：剂量、疗程、如何减量少数激素不敏感型的患者，死亡率较高少数激素不敏感型的患者，死亡率较高原有肺部疾病如肺纤维化、间质性肺损伤的患者原有肺部疾病如肺纤维化、间质性肺损伤的患者因避免应用肺损伤明显的药物：博莱霉素、吉西因避免应用肺损伤明显的药物：博莱霉素、吉西他滨、依立替康、酪氨酸酶抑制剂他滨、依立替康、酪氨酸酶抑制剂经验该例患者治疗过程一直在困惑和摇摆之中，更多是该例患者治疗过程一直在困惑和摇摆之中，更多是治疗后的经验治疗后的经验年轻患者较年老患者恢复好年轻患者较年老患者恢复好激素疗效好激素疗效好少数严重患者可发生死亡，应少数严重患者可发生死亡，应 予重视予重视药源性肺损伤的症状及临床表现药源性肺损伤的症状及临床表现 呈现出多样性。早期症状体征不呈现出多样性。早期症状体征不 明显，部分患者在常规评效时发现。明显，部分患者在常规评效时发现。问题诊断及鉴别诊断困难激素用量、疗程、如何减量不清发生肺损伤后，如果肿瘤还需要治疗，下一周期的治疗如何调整，美罗华？环磷酰胺？阿霉素?鉴别卡肺CMV药物性肺损伤双肺弥漫毛玻璃改变内带、外带多双肺弥漫毛玻璃改变双肺弥漫毛玻璃改变过敏性、外带多谢谢