第十三章第十三章 遗传病的诊断和治疗遗传病的诊断和治疗 第一节遗传病的诊断第一节遗传病的诊断 （diagnosis of hereditary diseasediagnosis of hereditary disease）产前诊断产前诊断症状前诊断症状前诊断现症病人诊断现症病人诊断遗传病的诊断遗传病的诊断一、临床诊断一、临床诊断（一）病史、症状和体征（一）病史、症状和体征1 1病史：遗传病多有家族聚集现象，所以采病史：遗传病多有家族聚集现象，所以采集病史除一般病史外，应着重患者的家族史、集病史除一般病史外，应着重患者的家族史、婚姻史和生育史。婚姻史和生育史。2 2症状和体征症状和体征 ：遗传病有其它疾病相同的：遗传病有其它疾病相同的体征和症状，往往又有其本身特异性症候群，体征和症状，往往又有其本身特异性症候群，为诊断提供初步线索。为诊断提供初步线索。 （二）系谱分析（二）系谱分析 系谱分析有助于区分单基因病和多基因病；系谱分析有助于区分单基因病和多基因病；有助于区分某些表型相似的遗传病以及由于有助于区分某些表型相似的遗传病以及由于遗传性而出现的不同遗传方式遗传性而出现的不同遗传方式 。系谱的系统性、完整性和可靠性。系谱的系统性、完整性和可靠性。分析显性遗传病时，应注意对已知有延迟分析显性遗传病时，应注意对已知有延迟显性的年轻患者，由于外显不全而呈现隔代显性的年轻患者，由于外显不全而呈现隔代遗传现象进，不可误认为是隐性遗传。遗传现象进，不可误认为是隐性遗传。新的基因突变新的基因突变 显性与隐性概念的相对性显性与隐性概念的相对性进行系谱分析应注意下列问题：进行系谱分析应注意下列问题：（三）细胞遗传学检查（三）细胞遗传学检查 1 1染色体检查：染色体检查： 染色体检查亦称核型分染色体检查亦称核型分析（析（karyotype analysiskaryotype analysis）是确诊染色体）是确诊染色体病的主要方法。病的主要方法。 染色体检查标本的来源：染色体检查标本的来源： 主要取自外周血、绒毛、羊水中胎儿主要取自外周血、绒毛、羊水中胎儿脱落细胞和脐血、皮肤等各种组织。脱落细胞和脐血、皮肤等各种组织。 有明显的智力发育不全、生长迟缓或伴有其有明显的智力发育不全、生长迟缓或伴有其他先天畸形者；他先天畸形者；夫妇之一有染色体异常夫妇之一有染色体异常家族中已有染色体或先天畸形的个体家族中已有染色体或先天畸形的个体多发性流产妇女及其丈夫多发性流产妇女及其丈夫原发性闭经和女性不育症原发性闭经和女性不育症染色体检查的指征：染色体检查的指征： 两性内外生殖畸形者两性内外生殖畸形者疑为先天愚型的患儿及其父母疑为先天愚型的患儿及其父母原因不明的智力低下伴有大耳、大睾丸和原因不明的智力低下伴有大耳、大睾丸和（或）多动症者（或）多动症者3535岁以上的高龄孕妇（产前诊断）岁以上的高龄孕妇（产前诊断）无精子症男子和男性不育症无精子症男子和男性不育症2 2性染色质检查性染色质检查 优点是方法简单，主要用于疑为两性优点是方法简单，主要用于疑为两性畸形或性染色体数目异常的疾病诊断或产畸形或性染色体数目异常的疾病诊断或产前诊断，有一定价值，但确认仍需依靠染前诊断，有一定价值，但确认仍需依靠染色体检查。色体检查。 （四）生化检查（四）生化检查 基因突变引起的单基因病往往表现在酶和基因突变引起的单基因病往往表现在酶和蛋白质的质和量的改变或缺如。因此，酶和蛋蛋白质的质和量的改变或缺如。因此，酶和蛋白质的定性定量分析是诊断单基因病或分子代白质的定性定量分析是诊断单基因病或分子代谢病的主要方法。谢病的主要方法。 分子代谢病可以从三个层次检测和分析分子代谢病可以从三个层次检测和分析1 1代谢产物的检测酶缺陷导致一系列生化代谢紊乱，代谢产物的检测酶缺陷导致一系列生化代谢紊乱，从而使代谢中间产物、底物、终产物旁路代谢产物发从而使代谢中间产物、底物、终产物旁路代谢产物发生变化。因此，检测某些代谢产物的质和量的改变。生变化。因此，检测某些代谢产物的质和量的改变。可间接反映酶的变化而作出诊断。可间接反映酶的变化而作出诊断。 2 2酶和蛋白质的分析基因突变引起的单基因病主要是酶和蛋白质的分析基因突变引起的单基因病主要是特定的酶和蛋白质的质和量改变的结果。因此，对酶特定的酶和蛋白质的质和量改变的结果。因此，对酶活性的改变和蛋白质含量测定是确诊某些单基因病的活性的改变和蛋白质含量测定是确诊某些单基因病的主要方法。主要方法。 3 3基因分析基因分析 基因诊断（基因诊断（gene diagnosisgene diagnosis）是利用）是利用DNADNA分析技术直接从基因水平（分析技术直接从基因水平（DNADNA或或RNARNA）检测遗传的基）检测遗传的基因缺陷。因缺陷。 （五）基因诊断（五）基因诊断 和传统的诊断方法主要差异在于直接从基因型推和传统的诊断方法主要差异在于直接从基因型推断表型，即可以越过产物（酶和蛋白质）直接检测基断表型，即可以越过产物（酶和蛋白质）直接检测基因结构而作出诊断，这样就改变了传统的表型诊断方因结构而作出诊断，这样就改变了传统的表型诊断方式，故基因诊断又称为逆向诊断（式，故基因诊断又称为逆向诊断（reverse reverse diagnosisdiagnosis）。）。 这一诊断方法不仅可对患者，还可以在发病前作出这一诊断方法不仅可对患者，还可以在发病前作出症状前基因诊断，也可对有遗传病风险的胎儿作出生症状前基因诊断，也可对有遗传病风险的胎儿作出生前基因诊断。此外基因诊断不受基因表达的时空限制，前基因诊断。此外基因诊断不受基因表达的时空限制，也不受取材的细胞类型和发病年龄的限制。这一技术也不受取材的细胞类型和发病年龄的限制。这一技术还可以从基因水平了解遗传病异质性，有效地检出携还可以从基因水平了解遗传病异质性，有效地检出携带者。因此近年来这一技术日新月异地迅速发展，并带者。因此近年来这一技术日新月异地迅速发展，并已经在遗传病诊断中发挥了巨大作用。已经在遗传病诊断中发挥了巨大作用。 二、产前诊断二、产前诊断产前诊断（产前诊断（prenatal or antenatal prenatal or antenatal diagnosisdiagnosis）又称宫内诊断（）又称宫内诊断（intrauterine intrauterine diagnosisdiagnosis）是对胚胎或胎儿在出生前是否患）是对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形作了准确的诊断。有某种遗传病或先天畸形作了准确的诊断。产前诊断的适应症的选择原则产前诊断的适应症的选择原则一是有高风险而危害较大的遗传病一是有高风险而危害较大的遗传病二是目前已有对该病进行产前诊断的手段。二是目前已有对该病进行产前诊断的手段。 几种主要产前诊断方法几种主要产前诊断方法 1 1X X线检查线检查 主要用于检查主要用于检查1818周以柏胎儿骨骼先周以柏胎儿骨骼先天畸形。但因天畸形。但因X X线对胎儿有一定影响，现已极少线对胎儿有一定影响，现已极少使用。使用。2.2.超声波检查是一项简便对母体无痛无损伤的超声波检查是一项简便对母体无痛无损伤的产前诊断方法。产前诊断方法。B B型超声波应用最广，利用超声型超声波应用最广，利用超声波能作出的产前诊断或排除性诊断。此外还可波能作出的产前诊断或排除性诊断。此外还可直接对胎心和胎动进行动态观察，并可摄象记直接对胎心和胎动进行动态观察，并可摄象记录分析，亦可作胎盘定位，选择羊膜穿刺部位，录分析，亦可作胎盘定位，选择羊膜穿刺部位，可引导胎儿镜操作，采集绒毛和脐带血标本供可引导胎儿镜操作，采集绒毛和脐带血标本供实验室检查。实验室检查。 3.3.胎儿镜胎儿镜 胎儿镜（胎儿镜（fetoscopefetoscope）又称羊膜腔镜）又称羊膜腔镜或宫腔镜，是一种带有羊膜穿刺的双套管光导或宫腔镜，是一种带有羊膜穿刺的双套管光导纤维内窥镜。能直接观察胎儿，可于怀孕纤维内窥镜。能直接观察胎儿，可于怀孕15152121周进行操作。由于周进行操作。由于B B超的应用，此方法已少用。超的应用，此方法已少用。 4.4.羊膜穿刺术羊膜穿刺术 羊膜穿刺（羊膜穿刺（amniocentesisamniocentesis）亦称羊水取样。抽取羊水最佳时间是妊娠亦称羊水取样。抽取羊水最佳时间是妊娠16162020周。经体外培养后，可进行染色体分析、酶周。经体外培养后，可进行染色体分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查提取和蛋白质检测、性染色质检查提取DNADNA作基因分作基因分析，也可不经培养，用微量技术作酶和蛋白质析，也可不经培养，用微量技术作酶和蛋白质分析或直接提取分析或直接提取DNADNA作基因诊断。作基因诊断。 5 5绒毛吸取绒毛吸取 绒毛可经宫颈部取样，最好在绒毛可经宫颈部取样，最好在B B超监视下进行。绒毛取样（超监视下进行。绒毛取样（chorionic villi chorionic villi aspiration sampling,cvsaspiration sampling,cvs）一般于妊娠）一般于妊娠9 91111周时进行。绒毛枝经处理（与蜕膜严格分周时进行。绒毛枝经处理（与蜕膜严格分离）或经短期培养后进行染色体分析、酶和离）或经短期培养后进行染色体分析、酶和蛋白质检测和直接抽取蛋白质检测和直接抽取DNADNA进行基因分析进行基因分析 6 6脐带穿刺术（脐带穿刺术（cordocentesiscordocentesis） 经母腹抽取经母腹抽取胎儿静脉血，可在胎儿静脉血，可在B B超引导下于孕中期、孕晚期超引导下于孕中期、孕晚期（17-3217-32周）进行。脐血可作染色体或血液学各周）进行。脐血可作染色体或血液学各种检查，亦可用于因羊水细胞培养失败，种检查，亦可用于因羊水细胞培养失败，DNADNA分分析无法诊断而能用胎儿血浆或血细胞进行生化析无法诊断而能用胎儿血浆或血细胞进行生化检测的疾病，或在错过绒毛和羊水取样时机下检测的疾病，或在错过绒毛和羊水取样时机下进行，在一些情况下，可代替基因分析。进行，在一些情况下，可代替基因分析。7.7.孕妇外周血分离胎儿细胞这是一项非创伤性孕妇外周血分离胎儿细胞这是一项非创伤性产前诊断技术，并易于被孕妇接受。孕妇外周产前诊断技术，并易于被孕妇接受。孕妇外周血中的胎儿细胞至少有血中的胎儿细胞至少有3 3种，即滋养叶细胞、种，即滋养叶细胞、有核红细胞和淋巴细胞。在孕妇外周血中的胎有核红细胞和淋巴细胞。在孕妇外周血中的胎儿细胞数量虽然不多，但已有用单克隆抗体或儿细胞数量虽然不多，但已有用单克隆抗体或以滋养叶细胞表面特异性抗原的抗体作为标记以滋养叶细胞表面特异性抗原的抗体作为标记等来识别胎儿细胞。结合富集和纯化技术不断等来识别胎儿细胞。结合富集和纯化技术不断完善，如果方法能更加简便、经济，将可能在完善，如果方法能更加简便、经济，将可能在遗传病的预防中发挥作用。遗传病的预防中发挥作用。 8 8植入前诊断植入前诊断 植入前诊断（植入前诊断（preimplantation preimplantation diagnosisdiagnosis）是利用微操作技术和）是利用微操作技术和DNADNA扩增技术对胚泡扩增技术对胚泡植入前进行检测。植入前进行检测。 获得植入前胚胎的主要方法是：子宫冲洗和体获得植入前胚胎的主要方法是：子宫冲洗和体外授精外授精 植入前诊断的基本技术包括：植入前诊断的基本技术包括：卵裂球的微活检：即从卵裂球的微活检：即从2-82-8个细胞期的胚胎细胞个细胞期的胚胎细胞中分离出单个细胞进行检测中分离出单个细胞进行检测胚胎的冻存：如果微活检技术快速，亦勿需冻胚胎的冻存：如果微活检技术快速，亦勿需冻存即可送回子宫存即可送回子宫卵裂球的培养：其目的在于得到更多的细胞，卵裂球的培养：其目的在于得到更多的细胞，有利于诊断有利于诊断 第二节遗传病的治疗第二节遗传病的治疗 一、外科疗法一、外科疗法1 1矫正畸形矫正畸形: :将遗传病所产生的畸形进行手将遗传病所产生的畸形进行手术矫正，可收到较好效果。术矫正，可收到较好效果。2 2改善症状改善症状 3 3替换病损组织器官替换病损组织器官 二、内科治疗二、内科治疗 1 1补其所缺补其所缺: :分子病及酶病多数是由于蛋白质分子病及酶病多数是由于蛋白质或酶的缺乏引起，故补充缺乏的蛋白质、酶或或酶的缺乏引起，故补充缺乏的蛋白质、酶或它们的终产物，常可收效。它们的终产物，常可收效。2 2禁其所忌：由于酶缺乏不能对底物进行正禁其所忌：由于酶缺乏不能对底物进行正常代谢的患者，可限制底物的摄入量以达到治常代谢的患者，可限制底物的摄入量以达到治疗的目的。疗的目的。3 3去其所余：由于酶促反应障碍，体内贮积去其所余：由于酶促反应障碍，体内贮积过多过多“毒物毒物”，此时可使用各种理化方法将过，此时可使用各种理化方法将过多的多的“毒物毒物”排除或抑制其生成。排除或抑制其生成。 （4 4）平衡清除法（）平衡清除法（equilibrium equilibrium depletiondepletion），对于某些溶酶体贮积病，由），对于某些溶酶体贮积病，由于其沉积物可弥散入血，并保持血与组织于其沉积物可弥散入血，并保持血与组织之间的动态平衡。如果注入一定的酶于血之间的动态平衡。如果注入一定的酶于血液以清除底物，则平衡被打破，组织中沉液以清除底物，则平衡被打破，组织中沉积物可不断进入血而被清除，周而复始，积物可不断进入血而被清除，周而复始，可逐渐达到去除可逐渐达到去除“毒物毒物”的目的。的目的。三、出生前治疗三、出生前治疗 1 1内科疗法：给孕妇服药，通过胎盘达到内科疗法：给孕妇服药，通过胎盘达到胎儿。胎儿。2 2外科疗法例如对先天性尿道狭窄的胎儿外科疗法例如对先天性尿道狭窄的胎儿施行尿道狭窄修复术（将胎儿自母体取出进施行尿道狭窄修复术（将胎儿自母体取出进行手术后再放回子宫），可避免胎儿肾功能行手术后再放回子宫），可避免胎儿肾功能不全及肺发育不良（因胎尿是羊水重要来源，不全及肺发育不良（因胎尿是羊水重要来源，胎儿没有足量羊水吞入会导致肺发育不全）。胎儿没有足量羊水吞入会导致肺发育不全）。 四、基因疗法四、基因疗法 基因治疗是治疗遗传病的理想方法，只有基因治疗是治疗遗传病的理想方法，只有纠正了致病基因才能达到根治的目的。现代纠正了致病基因才能达到根治的目的。现代基因工程技术的发展，使基因治疗成为可能，基因工程技术的发展，使基因治疗成为可能，给遗传病治疗带来了新的希望。给遗传病治疗带来了新的希望。