第四章 镇静催眠药 ( (hypnotics and Sedatives)42.5%随着生活节奏加快、随着生活节奏加快、工作压力增大，失工作压力增大，失眠现象越来越普遍。眠现象越来越普遍。最近的一次问卷调最近的一次问卷调查数据显示，中国查数据显示，中国有有42.5%42.5%的人存在的人存在着不同程度的失眠着不同程度的失眠问题，其中一半以问题，其中一半以上的人会在白天精上的人会在白天精神不振。神不振。 统统统统 计计计计镇静、催眠药镇静、催眠药 失眠分类失眠分类 (1) 按病程的长短分按病程的长短分: 暂时性失眠暂时性失眠（一次性或急性失眠，病程小于一次性或急性失眠，病程小于4周）周）； 短期失眠短期失眠（病程大于（病程大于4周小于周小于36个月）个月）； 慢性失眠慢性失眠（长期或慢性失眠，病程大于（长期或慢性失眠，病程大于6个月）个月） (2) 按病因分按病因分: 原发性失眠症原发性失眠症 继发性失眠症继发性失眠症失眠失眠( (insomnia) )失眠的病因失眠的病因1 1 1 1 环境因素环境因素环境因素环境因素 2 2 2 2 生活习惯因素生活习惯因素生活习惯因素生活习惯因素 3 3 3 3 躯体因素躯体因素躯体因素躯体因素 4 4 4 4 精神心理因素精神心理因素精神心理因素精神心理因素5 5 5 5 精神疾病精神疾病精神疾病精神疾病6 6 6 6 药物原因药物原因药物原因药物原因7 7 7 7 年龄因素年龄因素年龄因素年龄因素8 8 8 8 与睡眠相关疾病与睡眠相关疾病与睡眠相关疾病与睡眠相关疾病一一. .睡眠的生理意义睡眠的生理意义 从目前对睡眠的研究认为：从目前对睡眠的研究认为：1. 睡睡眠眠不不是是被被动动过过程程，而而是是一一个个主主动动过过程程；它它由由特特定定的的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。2. 睡睡眠眠期期间间，人人脑脑并并未未休休息息，只只是是换换了了一一种种工工作作方方式式。人人脑脑也也像像心心、肝肝、肺肺、肾肾等等器器官官一一样样日日夜夜不不停停的的工工作作，进行着进行着“重组重组”和和“整顿整顿”，3. 脑脑电电图图清清楚楚地地揭揭示示，睡睡眠眠不不是是一一个个平平静静的的过过程程，而而是是一一系系列列主主动动调调节节的的睡睡眠眠周周期期组组成成，长长期期剥剥夺夺睡睡眠眠危危害害比比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。二、睡眠时相及药物作用特点 入入入入睡睡睡睡开开开开始始始始，先先先先进进进进入入入入“ “正正正正相相相相睡睡睡睡眠眠眠眠” ”，此此此此时时时时脑脑脑脑电电电电活活活活动动动动呈呈呈呈现现现现同同同同步步步步化化化化慢慢慢慢波波波波，分分分分1 1 、2 2 、3 3、4 4级级级级，其其其其中中中中3 3、4 4级级级级亦亦亦亦称称称称“ “慢慢慢慢波波波波睡睡睡睡眠眠眠眠（SWSSWS）” ”。此此此此时时时时呼呼吸吸平平稳稳，心心率率，BP BP ，代代谢谢，全全身身肌肌肉肉松松弛弛，但但但但仍仍仍仍能能能能维维维维持持持持一一一一定定定定姿姿姿姿势势势势，由由由由于于于于此此此此时时时时眼眼眼眼球球球球不不不不作作作作转转转转动动动动，所所所所以以以以称称称称非非快快动动眼眼睡睡眠眠（NREMS），随随随随着着着着睡睡睡睡眠眠眠眠加加加加深深深深，脑脑脑脑电电电电图图图图慢慢慢慢波波波波逐逐逐逐渐渐渐渐增增增增多多多多，全全全全期期期期历历历历程程程程80120分钟分钟；特特点点：在在后后期期阶阶段段为为深深睡睡眠眠（慢慢波波睡睡眠眠 slow wave sleep），大大脑脑皮皮层层高高度度抑抑制制，易易出出现现惊惊梦梦、遗遗尿尿、夜夜间间惊惊恐恐和和夜夜游症游症 然然然然后后后后转转转转入入入入所所所所谓谓谓谓“ “异异异异相相相相睡睡睡睡眠眠眠眠” ”。此此此此时时时时睡睡睡睡眠眠眠眠很很很很深深深深，但但但但脑脑脑脑电电电电活活活活动动动动却却却却与与与与觉觉觉觉醒醒醒醒相相相相仿仿仿仿，呈呈呈呈现现现现“ “去去去去同同同同步步步步化化化化快快快快波波波波” ”，故故故故称称称称“ “异异异异相相相相” ”或或或或“ “反反反反常常常常相相相相” ”，“ “亦称亦称亦称亦称” ”快快快快波波波波睡睡睡睡眠眠眠眠（FWSFWS）。其其其其主主主主要要要要表表表表现现现现：呼呼吸吸浅浅快快，心心率率，BPBP，脑脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，眼球有急剧动作，伴眼球有急剧动作，伴眼球有急剧动作，伴眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以以全身肌肉完全松驰，所以以全身肌肉完全松驰，所以以全身肌肉完全松驰，所以“ “异相异相异相异相” ”也称也称也称也称“ “快动眼睡眠快动眼睡眠( (REMS) ) (20-30 min) 。特点：特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高心跳快，血压升高先非快动眼睡眠先非快动眼睡眠 快动眼睡眠快动眼睡眠 （80-120min） (20-30 min) 45个周期个周期 在在在在一一一一昼昼昼昼夜夜夜夜睡睡睡睡眠眠眠眠中中中中，两两两两个个个个睡睡睡睡眠眠眠眠时时时时相相相相交交交交替替替替4545次次次次，据据据据分分分分析析析析：正正正正相相相相睡睡睡睡眠眠眠眠（慢慢慢慢波波波波）：与与肌肌肉肉组组织织休休整整，恢恢复复体体力力活活动动疲疲劳劳有有关关；异异异异相相相相睡睡睡睡眠眠眠眠（快快快快波波波波）：与与神神经经系系统统发发育育、记记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关忆功能、恢复脑力活动疲劳有关。 目目目目前前前前常常常常用用用用镇镇镇镇静静静静催催催催眠眠眠眠药药药药都都都都有有有有不不不不同同同同程程程程度度度度抑抑制制快快波波睡睡眠眠，以以以以致致致致影影影影响响响响记记记记忆忆忆忆和和和和学学学学习习习习。特特特特别别别别是是是是巴巴巴巴比比比比妥妥妥妥类类类类，长长长长期期期期应应应应用用用用停停停停药药药药后后后后REMSREMS反反反反跳跳跳跳延延延延长长长长，引引引引起起起起病病病病态态态态焦焦焦焦虑虑虑虑，激激激激惹惹惹惹易易易易怒怒怒怒，多多多多梦梦梦梦，惊惊惊惊恐恐恐恐，呼呼呼呼吸吸吸吸、循循循循环环环环系系系系统统统统反反反反应应应应导导导导致致致致停停停停药药药药困困困困难难难难（被被被被迫迫迫迫重重重重新新新新用用用用药）；药）；药）；药）；苯二氮卓类影响较小，故为首选。苯二氮卓类影响较小，故为首选。 如何使失眠的人睡着？失眠的类型失眠的类型难入睡难入睡难熟睡难熟睡易醒易醒早醒早醒失眠治疗原则失眠治疗原则1. 1. 努力寻找病因努力寻找病因努力寻找病因努力寻找病因, , 对因治疗对因治疗对因治疗对因治疗, , 尤其要注重心理护理。尤其要注重心理护理。尤其要注重心理护理。尤其要注重心理护理。2. 2. 非药物治疗，食疗非药物治疗，食疗非药物治疗，食疗非药物治疗，食疗, , 环境因素环境因素环境因素环境因素, , 个人卫生疗法，个人卫生疗法，个人卫生疗法，个人卫生疗法， 体育健身。体育健身。体育健身。体育健身。 ( (长期失眠者，非药物治疗为主，药物治疗仅作为辅助手段）长期失眠者，非药物治疗为主，药物治疗仅作为辅助手段）长期失眠者，非药物治疗为主，药物治疗仅作为辅助手段）长期失眠者，非药物治疗为主，药物治疗仅作为辅助手段）4. 4. 应用催眠药尽可能使用最低有效量应用催眠药尽可能使用最低有效量应用催眠药尽可能使用最低有效量应用催眠药尽可能使用最低有效量, , 最短疗程。最短疗程。最短疗程。最短疗程。 3. 3. 药物治疗适应证药物治疗适应证药物治疗适应证药物治疗适应证: : 健康人暂时性失眠健康人暂时性失眠健康人暂时性失眠健康人暂时性失眠; ; 老年人间老年人间老年人间老年人间 断性失眠。断性失眠。断性失眠。断性失眠。镇静催眠药连服产生耐受性镇静催眠药连服产生耐受性镇静催眠药连服产生耐受性镇静催眠药连服产生耐受性, ,习惯性习惯性习惯性习惯性, ,成瘾性成瘾性成瘾性成瘾性成瘾者停药后出现戒断症状成瘾者停药后出现戒断症状成瘾者停药后出现戒断症状成瘾者停药后出现戒断症状. . 耐受性耐受性耐受性耐受性: : 镇静催眠药连服镇静催眠药连服镇静催眠药连服镇静催眠药连服1-2 1-2 周后机体反应性周后机体反应性周后机体反应性周后机体反应性 , ,需需需需 增加剂量才能产生满意疗效。增加剂量才能产生满意疗效。增加剂量才能产生满意疗效。增加剂量才能产生满意疗效。习惯性习惯性习惯性习惯性: : 久用镇静催眠药产生精神上的依赖。久用镇静催眠药产生精神上的依赖。久用镇静催眠药产生精神上的依赖。久用镇静催眠药产生精神上的依赖。 成瘾性成瘾性成瘾性成瘾性: : 久用镇静催眠药产生躯体上的依赖。久用镇静催眠药产生躯体上的依赖。久用镇静催眠药产生躯体上的依赖。久用镇静催眠药产生躯体上的依赖。 镇静催眠药镇静催眠药Sedative-hypnoticsSedative-hypnotics能使躁动不安、兴奋激动的病人恢复安静情绪能使躁动不安、兴奋激动的病人恢复安静情绪能使躁动不安、兴奋激动的病人恢复安静情绪能使躁动不安、兴奋激动的病人恢复安静情绪的药物称为镇静药。的药物称为镇静药。的药物称为镇静药。的药物称为镇静药。镇静和催眠作用特点镇静和催眠作用特点镇静和催眠作用特点镇静和催眠作用特点小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量 深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）过量过量死亡死亡定义定义定义定义常用镇静催眠药常用镇静催眠药一、苯二氮卓类一、苯二氮卓类(benzodiazepines(benzodiazepines(benzodiazepines(benzodiazepines，BZ)BZ)BZ)BZ) 临床常用的有临床常用的有临床常用的有临床常用的有20202020余种。余种。余种。余种。本类药物结构相似，但不同衍生物之间，抗焦虑、本类药物结构相似，但不同衍生物之间，抗焦虑、本类药物结构相似，但不同衍生物之间，抗焦虑、本类药物结构相似，但不同衍生物之间，抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有侧重。本章只讨论主要用于镇静催眠的衍生物，侧重。本章只讨论主要用于镇静催眠的衍生物，侧重。本章只讨论主要用于镇静催眠的衍生物，侧重。本章只讨论主要用于镇静催眠的衍生物，见表见表见表见表14-114-114-114-1。 苯二氮卓类基本结构苯二氮卓类基本结构苯二氮卓类的分类苯二氮卓类的分类长效类：地西泮（安定）、氟西泮长效类：地西泮（安定）、氟西泮中效类：氯氮卓、奥沙西泮、硝西泮（硝中效类：氯氮卓、奥沙西泮、硝西泮（硝基安定）基安定）短效类：三唑仑、艾司唑仑短效类：三唑仑、艾司唑仑地西泮地西泮(diazepam)(diazepam)又名安定、又名安定、苯甲二氮卓。苯甲二氮卓。 体内过程体内过程 口服吸收迅速而完全，服后口服吸收迅速而完全，服后1 1小时血中浓度达高峰，因有肝小时血中浓度达高峰，因有肝肠循环，故消除较慢，肠循环，故消除较慢，t1/2t1/2约约2010020100小时。肌注时吸收慢小时。肌注时吸收慢而不规则，血浆浓度仅为口服同等剂量的而不规则，血浆浓度仅为口服同等剂量的60%60%。静注时迅速。静注时迅速进入中枢，随后再转移到脂肪等组织中，脑内浓度迅速下进入中枢，随后再转移到脂肪等组织中，脑内浓度迅速下降，故静注后中枢抑制作用出现快，维持时间短。在肝内降，故静注后中枢抑制作用出现快，维持时间短。在肝内代谢，主要代谢产物为去甲羟地西泮，后者仍具有抗焦虑代谢，主要代谢产物为去甲羟地西泮，后者仍具有抗焦虑作用，代谢产物经肾排泄，长期用药可致蓄积。本药也可作用，代谢产物经肾排泄，长期用药可致蓄积。本药也可通过胎盘进入胎儿体内；在母乳中地西泮为血浆浓度的通过胎盘进入胎儿体内；在母乳中地西泮为血浆浓度的1/101/10，长期用药应停止哺乳。，长期用药应停止哺乳。 作用和用途作用和用途 1 1抗焦虑作用抗焦虑作用( (最好）最好）紧张、恐惧、忧虑、激动、不安和烦躁等症状（心理性、紧张、恐惧、忧虑、激动、不安和烦躁等症状（心理性、躯体性。用于神经官能症）躯体性。用于神经官能症）持续性持续性-长效类长效类 间断性间断性-中、短效类中、短效类特点：特点：选择性高选择性高, ,小剂量即显著改善焦虑症状小剂量即显著改善焦虑症状, ,且对各种原且对各种原因引起的焦虑症均有效因引起的焦虑症均有效. . 临床常用临床常用地西泮地西泮和和氯氮卓氯氮卓。2 2镇静催眠作用镇静催眠作用 缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。特点：特点：用于失眠症特点：用于失眠症特点：作用迅速，诱导入睡和延长睡作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；眠时间；对对REMSREMS影响小，不导致停药困难；影响小，不导致停药困难；产生耐受产生耐受性、依赖性慢；性、依赖性慢；安全范围大。临床除镇静催眠药，还用安全范围大。临床除镇静催眠药，还用于麻醉前给药（包括电击复律、内镜前给药）于麻醉前给药（包括电击复律、内镜前给药） 3 3中枢性肌肉松弛中枢性肌肉松弛 地西泮可使骨骼肌张力降低，但不影响其正常活动。小剂量地西泮可使骨骼肌张力降低，但不影响其正常活动。小剂量能抑制网状结构中的多突触通路，减弱脑干网状结构对脊髓反能抑制网状结构中的多突触通路，减弱脑干网状结构对脊髓反 射的易化影响；较大剂量则直接抑制脊髓多突触反射，呈现肌射的易化影响；较大剂量则直接抑制脊髓多突触反射，呈现肌松作用。可用于缓解中枢神经病变引起的骨骼肌张力增加或因松作用。可用于缓解中枢神经病变引起的骨骼肌张力增加或因局部病变所致的骨骼肌痉挛（如腰肌劳损等）。局部病变所致的骨骼肌痉挛（如腰肌劳损等）。特点：特点：可用于缓解脑损伤所致肌肉僵直（缓解脑血管意外、脊可用于缓解脑损伤所致肌肉僵直（缓解脑血管意外、脊髓损伤等中枢神经病变引起的肌张力增强），局部病变引起的髓损伤等中枢神经病变引起的肌张力增强），局部病变引起的肌肉痉挛如腰肌劳损等。肌肉痉挛如腰肌劳损等。4 4抗惊厥、抗癫痫作用抗惊厥、抗癫痫作用中枢神经过度兴奋的一种症状（全身骨骼肌不自主强烈收缩）。中枢神经过度兴奋的一种症状（全身骨骼肌不自主强烈收缩）。用于辅助治疗小儿高热惊厥、破伤风、子痫、癫痫大发作及药用于辅助治疗小儿高热惊厥、破伤风、子痫、癫痫大发作及药物中毒性惊厥。物中毒性惊厥。特点：特点：所有苯二氮卓类药物都有抗惊厥作用，以地西泮和三唑所有苯二氮卓类药物都有抗惊厥作用，以地西泮和三唑仑的作用较明显。仑的作用较明显。静脉注射地西泮静脉注射地西泮是目前用作癫痫持续状态的是目前用作癫痫持续状态的首选药。首选药。其他类型的癫痫发作。则以硝西泮和氯硝西泮的疗效其他类型的癫痫发作。则以硝西泮和氯硝西泮的疗效较好。较好。 体内过程体内过程 1 1、口服吸收良好。肌注不规则，静脉很快、口服吸收良好。肌注不规则，静脉很快 2 2、蛋白结合率高，地西半、蛋白结合率高，地西半99%99%。 3 3、脂溶性高、脂溶性高通过生物膜屏障。（新生儿低体通过生物膜屏障。（新生儿低体温、低血压、呼吸抑制、无力温、低血压、呼吸抑制、无力 ）4 4、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠循环。消除、肝中代谢：胆汁排泄，形成肝肠循环。消除时间长，时间长，t1/2t1/2平均平均60h60h5. 5. 大多代谢产物，具母体相似活性，葡萄糖醛大多代谢产物，具母体相似活性，葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。酸结合经肾脏排泄。 氯氮卓氯氮卓(I)去甲氯氮卓去甲氯氮卓*(I)地莫西泮地莫西泮*(L)(L) 地西泮地西泮(L)(L)去甲地西泮去甲地西泮*(L)(L) 奥沙西泮奥沙西泮*(I)(I)结合物结合物结合物结合物羟乙基羟乙基氟西泮氟西泮(S)(S)去烷基去烷基氟西泮氟西泮(L)(L)肾排泄肾排泄三唑仑三唑仑(S)(S)羟代谢物羟代谢物(S)(S)氟西泮氟西泮苯二氮卓类的代谢苯二氮卓类的代谢 （* *活性代谢物）活性代谢物）S:tS:t1/21/26 6小时小时 I: tI: t1/21/26 62424小时小时 L:tL:t1/21/22424小时小时 作用机制实验研究证明，在大脑皮层、边缘系统和脑干等部位，具有苯二氮卓受体。电生理实验证明，苯二氮卓类药物能增强-氨基丁酸(GABA)能神经传递功能和突触抑制效应，也可促进GABA与受体的结合。GABA受体是氯离子通道的门控受体，由、亚单位构成，亚单位上有GABA结合部位，当GABA与其结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使神经细胞超极化，产生中枢抑制效应。在亚单位上有苯二氮卓受体，苯二氮卓类药物与其结合后，不能直接使Cl-通道开放，但可促进GABA与其受体的结合，从而间接地使Cl-通道开放频率增加，使Cl-内流增多，呈现中枢抑制作用。（如下图）不良反应与防治1、治疗量连续用药可出现嗜睡、头昏、乏力等反应。大剂量偶有共济失调、皮疹、白细胞减少等。过量可致急性中毒，表现为运动功能失调，语言不清甚至昏迷及呼吸抑制。2、耐受性和成瘾性 长期应用可产生耐受性和成瘾性。久用骤停可出现戒断症状，表现为失眠、焦虑、恶梦、激动、震颤甚至惊厥。其耐受性和成瘾性发生率较巴比妥类药物低。3、静脉注射速度过快可引起心血管和呼吸抑制，故注射速度应缓慢，每分钟不得超过5mg。老年和儿童应慎用，孕妇、授乳妇、青光眼及重症肌无力者禁用。长期用药应定期检查血象及肝功能。制剂和用法地西泮 片剂：2.5mg、5mg。抗焦虑、镇静：一次2.55mg，一日3次。失眠症：一次510mg，睡前服。注射剂：10mg/2ml。癫痫持续状态，一次1020mg，缓慢静注。心脏电复律，每23分钟静脉注射5mg，直至出现嗜睡，语言含糊或入睡，常用量1025mg。氟西泮(flurazepam)又名氟安定。体内过程口服易吸收，1h血中浓度达高峰，t1/2约23h，分布广泛，在肝内转化为活性代谢物去烷基氟西泮，后者t1/2达50小时以上，故长期用药时，需注意其在体内蓄积。代谢物及部分原形与葡萄糖醛酸结合后，由肾排泄。作用和用途氟西泮具有较好的催眠作用，可缩短入睡时间，延长总睡眠时间，并减少觉醒次数，使睡眠持纣78h，对快动眼睡眠影响小，故停药后无快动眼睡眠代偿性延长现象（反跳现象）。临床主要用于难以入睡、夜间易醒及早醒的各种失眠症。不良反应1、有眩晕、嗜睡、头昏、共济失调，老年及体弱者较常见。2、胃肠反应 表现为口干、胃部不适、腹痛等。3、肝肾功能减退者、孕妇和严重抑郁病人慎用。15岁以下小儿禁用。制剂和用法氟西泮 胶囊剂：15mg 30mg。催眠：一次1530mg，睡前服。年老体弱者开始一次5mg，然后视情酌增用量。硝西泮(nitrazepam)又名硝基安定、硝基二氮卓。体内过程口服后2h血浆浓度达高峰，持续68h，消除较慢，t1/2为2125h，在肝内还原为无活性的乙酰氨基化物，与葡萄糖醛酸结合后由肾排泄。作用和用途硝西泮具有镇静、催眠、抗焦虑及抗癫痫作用，其催眠及抗癫痫作用较强。主要用于各种失眠和癫痫病人。制剂和用法硝西泮 片剂：5mg。催眠：一次510mg，睡前服。抗癫痫：一日530mg，分次服。极量：一次200mg。氯硝西泮(clonazepam)又名氯硝安定。体内过程口服吸收快，约3060分钟即出现作用，12h血中浓度达高峰，作用可持续68h，t1/2约2238h，几乎全部经肝代谢后，由肾排泄。作用和用途作用与地西泮、硝西泮相似，其抗惊厥和抗癫痫作用较强。主要用于癫痫持续状态，儿童癫痫小发作，婴儿痉挛性发作(表现为突然两侧对称性全身肌肉痉挛，同时有点头、弯腰、四肢屈曲、躯干前屈、两眼偏斜，并常伴有意识障碍)，肌阵挛性发作（表现为某一肌肉或肌群突然收缩，一次或连续多次，由某些刺激如光等而诱发)，运动不能性发作(又称弛缓性发作。突然发作的全身或部分肌力丧失，表现为点头或头下垂，突然向前倾倒。发作时短暂意识丧失)。也可用于精神运动性兴奋（随意运动增强，兴奋躁动，言语增多的表现）常用制剂及特点常用制剂及特点地地西西泮泮（diazepam,diazepam,安安定定） 口口服服吸吸收收快快，半半衰衰期期较较长长，其代谢物仍有活性，故作用持久。其代谢物仍有活性，故作用持久。艾艾司司唑唑仑仑（estazolamestazolam，舒舒乐乐安安定定） 口口服服吸吸收收快快，入入睡睡迅迅速，维持速，维持5-8h5-8h，副作用少，临床使用较多。副作用少，临床使用较多。 氟氟西西泮泮（flurazepamflurazepam，氟氟安安定定） 起起效效快快，作作用用强强而而持持久久，反反复复应应用用可可有有蓄蓄积积， 主主要要用用于于短短期期催催眠眠，严严重重抑抑郁郁症症，肝肾疾患肝肾疾患 不宜用。不宜用。 三三唑唑仑仑（triazolamtriazolam，三三唑唑安安定定 作作用用快快、强强、短短；催眠时后遗作用少，催眠时后遗作用少， 但易有反跳性失眠等。但易有反跳性失眠等。第二节巴比妥类第二节巴比妥类( (barbiturates) 巴比妥类为巴比妥酸巴比妥类为巴比妥酸C5上两个上两个H被不同基团取代被不同基团取代后的衍生物。后的衍生物。 取代基长而有分支双键取代基长而有分支双键者，作用强而短；者，作用强而短； 以苯环取代则有较强的以苯环取代则有较强的抗惊厥作用；抗惊厥作用； C2上的上的O被被S取代则起取代则起效更快，作用时间更短。效更快，作用时间更短。分子结构分子结构巴比妥酸巴比妥酸分分 类类药药 名名血浆半衰血浆半衰期（小时期（小时显效时间显效时间（分）（分）持续时持续时间小时间小时临床应用临床应用长效类长效类苯巴比妥苯巴比妥2496306068镇静、催眠、抗镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫惊厥、抗癫痫中效类中效类戊巴比妥戊巴比妥1848153036催眠、抗惊厥、催眠、抗惊厥、麻醉前给药麻醉前给药异戊巴比妥异戊巴比妥23153036催眠、抗惊厥、催眠、抗惊厥、麻醉前给药麻醉前给药短效类短效类司可巴比妥司可巴比妥18361523催眠、麻醉前给催眠、麻醉前给药药超短效类超短效类硫喷妥钠硫喷妥钠36静脉注静脉注射后立即射后立即23诱导麻醉或短时诱导麻醉或短时麻醉麻醉【药理作用与用途药理作用与用途】1 1 1 1、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻醉抗惊厥，、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻醉抗惊厥，、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻醉抗惊厥，、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻醉抗惊厥，麻痹死亡）如何选药指导用药？麻痹死亡）如何选药指导用药？麻痹死亡）如何选药指导用药？麻痹死亡）如何选药指导用药？2 2 2 2、明显抑制、明显抑制、明显抑制、明显抑制REMsREMs 停药反跳（困难）不要长时间用药，逐渐停药反跳（困难）不要长时间用药，逐渐停药反跳（困难）不要长时间用药，逐渐停药反跳（困难）不要长时间用药，逐渐减量。减量。减量。减量。3 3 3 3、肝药酶诱导作用、肝药酶诱导作用、肝药酶诱导作用、肝药酶诱导作用 与其他药物相互作用产生耐受性（加大）与其他药物相互作用产生耐受性（加大）与其他药物相互作用产生耐受性（加大）与其他药物相互作用产生耐受性（加大）4 4 4 4、安全性不及苯二氮类且较易发生、安全性不及苯二氮类且较易发生、安全性不及苯二氮类且较易发生、安全性不及苯二氮类且较易发生依赖性依赖性，久用可，久用可，久用可，久用可成瘾成瘾 很很很很少少用于镇静催眠用于镇静催眠用于镇静催眠用于镇静催眠 作用机理：延长作用机理：延长作用机理：延长作用机理：延长ClClClCl- - - -通道开放时间，增加通道开放时间，增加通道开放时间，增加通道开放时间，增加ClClClCl- - - -内流内流内流内流超级化）超级化）超级化）超级化） 临床用途：临床用途：临床用途：临床用途： 1 1 1 1、抗惊厥；、抗惊厥；、抗惊厥；、抗惊厥； 2 2 2 2、抗癫痫（苯巴比妥（大发作）口服预防用药；、抗癫痫（苯巴比妥（大发作）口服预防用药；、抗癫痫（苯巴比妥（大发作）口服预防用药；、抗癫痫（苯巴比妥（大发作）口服预防用药； 3 3 3 3、与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（去痛片、与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（去痛片、与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（去痛片、与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（去痛片、APCAPCAPCAPC片等）。片等）。片等）。片等）。副作用副作用副作用副作用耐受耐受耐受耐受性性性性成瘾成瘾成瘾成瘾性性性性中毒中毒中毒中毒国家特殊国家特殊国家特殊国家特殊管理的二管理的二管理的二管理的二类精神药类精神药类精神药类精神药品品品品中毒解救碳酸氢钠加速巴比妥类药物排泄，严重者可透析。第三节第三节 其他镇静催眠药其他镇静催眠药水合氯醛水合氯醛(chloral hydrate)(chloral hydrate) 1515分分分分钟钟钟钟起起起起效效效效，维维维维持持持持6-8h 6-8h 醒醒醒醒后后后后无无无无后后后后遗遗遗遗作作作作用用用用对对对对胃胃胃胃有有有有刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）易吸收、起效快易吸收、起效快易吸收、起效快易吸收、起效快, , 不缩短不缩短不缩短不缩短REMREM。 刺激性大。用于顽固性失眠。刺激性大。用于顽固性失眠。刺激性大。用于顽固性失眠。刺激性大。用于顽固性失眠。甲丙氨酯甲丙氨酯（meprobamatemeprobamate, ,眠尔通）（少用）眠尔通）（少用）眠尔通）（少用）眠尔通）（少用）丁螺环酮丁螺环酮 新型抗焦虑药，抗焦虑作用强，新型抗焦虑药，抗焦虑作用强，新型抗焦虑药，抗焦虑作用强，新型抗焦虑药，抗焦虑作用强， 无镇静肌松和抗惊厥作用无成瘾性，无镇静肌松和抗惊厥作用无成瘾性，无镇静肌松和抗惊厥作用无成瘾性，无镇静肌松和抗惊厥作用无成瘾性， 苯二氮卓类：安全无麻醉，成瘾性较小。苯二氮卓类：安全无麻醉，成瘾性较小。 巴比妥类：易致成瘾性，副作用较多。巴比妥类：易致成瘾性，副作用较多。小结小结作用及特点作用及特点（剂量从小到大）（剂量从小到大）1 1 麻醉前用药麻醉前用药2 2 各类失眠各类失眠 1.1.破伤风、子痫、高热、破伤风、子痫、高热、 药物中毒性惊厥药物中毒性惊厥2. 2. 癫痫持续状态癫痫持续状态 应应 用用1. 1. 抗焦虑抗焦虑 焦虑症焦虑症2. 2. 镇静催眠镇静催眠无麻醉无麻醉 呼吸抑制呼吸抑制轻轻 反跳轻反跳轻3.3.抗惊厥、抗癫痫抗惊厥、抗癫痫（大剂量，（大剂量，i.Vi.V. .好）好）4. 4. 中枢性肌肉松弛中枢性肌肉松弛（降低肌张力，（降低肌张力，抑制抑制N-MN-M接头传导）接头传导） 1.1.中枢肌张力增高症中枢肌张力增高症2.2.外周性肌肉痉挛外周性肌肉痉挛作用及特点作用及特点（剂量从小到大）（剂量从小到大）应应 用用1. 部位部位: CNS中中 -GABA能神经末梢能神经末梢 2. 机制机制: 增强增强GABA能神经传递功能和能神经传递功能和 突触抑制效应突触抑制效应3. GABA生理效应生理效应: 镇静、催眠、抗惊厥镇静、催眠、抗惊厥, 情感稳定情感稳定, 肢体活动减少。肢体活动减少。苯二氮卓类苯二氮卓类作用机制作用机制1. 1. 一般反应一般反应2. 2. 急性中毒（过量）急性中毒（过量）: : 特殊解毒剂特殊解毒剂: : 氟马西尼氟马西尼3. 3. 久用致耐受性、成瘾性（较轻）久用致耐受性、成瘾性（较轻） 4. 4. 致畸胎致畸胎苯二氮卓类苯二氮卓类副作用副作用为巴比妥酸的衍生物为巴比妥酸的衍生物, , 按作用快慢不同。按作用快慢不同。分为分为 长、中、短及超短效长、中、短及超短效作用：作用：镇静、催眠、抗惊厥、麻醉。镇静、催眠、抗惊厥、麻醉。应用：应用：镇静催眠镇静催眠 , , 抗惊厥抗惊厥, , 抗癫痫抗癫痫, , 麻醉麻醉前给药（鲁米那）前给药（鲁米那）; ; 静脉麻醉（硫喷妥钠）静脉麻醉（硫喷妥钠） 巴比妥类巴比妥类作用和临床应用作用和临床应用1. 1. 抑制网状结构上行激活系统抑制网状结构上行激活系统2. 2. 增强增强GABA能神经传递功能能神经传递功能 1. 1. 后遗效应（长效）后遗效应（长效） 2. 2. 反跳现象明显反跳现象明显, , 易致耐受性、成瘾性易致耐受性、成瘾性 3. 3. 急性中毒中枢抑制影响延髓呼吸困难急性中毒中枢抑制影响延髓呼吸困难巴比妥类作用机制巴比妥类作用机制副作用副作用水合氯醛水合氯醛 易吸收、起效快易吸收、起效快, 不缩短不缩短REM。 刺激性大。用于顽固性失眠。刺激性大。用于顽固性失眠。甲丙氨酯（眠尔通）甲丙氨酯（眠尔通）格鲁米特（导眠能）格鲁米特（导眠能） 成瘾性较明显成瘾性较明显, 中毒后难抢救。中毒后难抢救。其他镇静催眠药其他镇静催眠药教学目的与要求掌握以地西泮为代表的苯二氮卓类的药理作用、作用机制、临床用途。熟悉巴比妥类药物的作用特点与苯二氮卓类药物的比较。了解水合氯醛作用及用途