Internal use only乳腺癌辅助内分泌治疗分子靶向分子靶向分子靶向分子靶向生物治疗生物治疗生物治疗生物治疗手术手术放疗放疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗化疗化疗治治 疗疗 方方 法法1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年 Jensen发现雌激素受体(ER)1977年 FDA批准三苯氧胺上市1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市内分泌治疗的历史内分泌治疗的历史内分泌治疗生物学机制 绝经前妇女生理垂体垂体下丘脑下丘脑卵巢卵巢肾上腺肾上腺正常的靶器官、正常的靶器官、激素受体阳性的肿瘤激素受体阳性的肿瘤雌激素雌激素雄激素雄激素雌激素雌激素FSH-卵泡雌激素卵泡雌激素LH-黄体生成素黄体生成素ACTH-肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素GnRH-促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 绝经后妇女生理垂体垂体下丘脑下丘脑卵巢卵巢肾上腺肾上腺正常的靶器官、正常的靶器官、激素受体阳性的肿瘤激素受体阳性的肿瘤雄激素雄激素雌激素雌激素FSH-卵泡雌激素卵泡雌激素LH-黄体生成素黄体生成素ACTH-肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素GnRH-促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素负反馈负反馈抑制雌激素依赖性生长雌激素生物合成雌激素生物合成靶细胞靶细胞细胞核细胞核芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂雌激素生物合成雌激素生物合成抑制细胞增殖抑制细胞增殖抗雌激素抗雌激素药物药物内分泌治疗在乳腺癌辅助治疗中的地位NCCN指南要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态。雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况或是否应用了辅助化疗，都应当考虑辅助内分泌治疗。乳腺癌危险分级及辅助内分泌治疗的选择乳腺癌术后复发风险的分组 危危险险度度判判别别要点要点转转移淋巴移淋巴结结其他其他低度低度阴性阴性同同时时具具备备以下以下5 5条条标标本中病灶大小（本中病灶大小（pTpT）2cm2cm， 且且分分级级a a 1 1级级 且且瘤周脉管未瘤周脉管未见肿见肿瘤侵犯瘤侵犯b b 且且Her-2/neu Her-2/neu 基因没有基因没有过过度表达或度表达或扩扩增增c c 且且年年龄龄3535岁岁 （ 且且 ER ER和和/ /或或PRPR表达）表达）中度中度以下以下5 5条至少具条至少具备备一条：一条：标标本中病灶大小（本中病灶大小（pTpT）2cm2cm， 或或分分级级 2-3 2-3级级 或或有瘤周脉管有瘤周脉管肿肿瘤侵犯瘤侵犯 Her-2Her-2基因基因过过度表达或度表达或扩扩增增 或或年年龄龄3535岁岁 （或（或 ER ER和和PRPR表达缺失）表达缺失）1-31-3个阳性个阳性未未见见Her-2Her-2过过度表达和度表达和扩扩增。（并且增。（并且ERER和和/ /或或PRPR表达）表达）高度高度（并且（并且ERER和和PRPR表达缺失）或表达缺失）或Her-2Her-2过过度表达或度表达或扩扩增。增。44个阳性个阳性乳腺癌内分泌治疗的选择危危险级别险级别ER/PgR ER/PgR 阳性阳性内分泌治内分泌治疗疗反反应应不确定不确定ERER和和PgRPgR阴性阴性低危低危内分泌治内分泌治疗疗或或不用不用内分泌治内分泌治疗疗或或不用不用不适用内分泌治不适用内分泌治疗疗中危中危单单用用内分泌治内分泌治疗疗或或化化疗疗内分泌治内分泌治疗疗化化疗疗内分泌治内分泌治疗疗化化疗疗高危高危化化疗疗内分泌治内分泌治疗疗化化疗疗内分泌治内分泌治疗疗化化疗疗 乳腺癌分子分型与治疗选择乳腺癌分子分型与治疗选择乳腺癌内分泌治疗应用阶段治疗阶段治疗阶段新辅助治疗新辅助治疗辅助治疗辅助治疗后续强化辅助后续强化辅助治疗治疗晚期转移性解救治疗晚期转移性解救治疗治疗方法治疗方法预计时间预计时间3-43-4个月个月4-64-6个月个月 5 5年年 5 5年年 数月至数年数月至数年化疗或化疗或放疗或放疗或内分泌治疗内分泌治疗手术手术BCS或或乳房切除术乳房切除术化疗化疗和和/或或放疗放疗内分泌内分泌治疗治疗内分泌内分泌治疗治疗疾病进展疾病进展内分泌治疗内分泌治疗或化疗或化疗内分泌治疗内分泌治疗或化疗或化疗一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗乳腺癌患者激素受体状况全球状况100% 乳腺癌患者绝经前26%绝经后74%ER46%ER+54%ER 27%ER+73%晚期: 19% 早期: : 81%Decision Resources Epidemiology Data & Primary MR.中国状况100% 乳腺癌患者绝经前60%绝经后40%ER50%ER+50%ER 40%ER+60%晚期: 19% 早期: 81%l 流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年，为4049岁， 3039岁年龄组乳腺癌所占比例超过20王怡、徐光炜，乳腺癌的二级预防。中国慢性病预防与控制。王怡、徐光炜，乳腺癌的二级预防。中国慢性病预防与控制。1994；2（2）：）：8486辅助内分泌治疗的药物他莫昔芬他莫昔芬(Tamoxifen)芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors)标准药物年复发率 39%*年死亡率 31%*阿那曲唑阿那曲唑来曲唑来曲唑依西美坦依西美坦* 无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况他莫昔芬在辅助治疗中的地位他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-21-21. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.随访时间(年)15年的收益211.8%(SE1.3)Log-rank2p0.000015年TAM33.2%对照组45.0%15年的收益29.2%(SE1.2)Log-rank2p0.000015年TAM25.6%对照组34.8%38.326.524.715.16050403020100051015605040302010005101525.717.811.98.36050403020100051015随访时间(年)复发率(%)死亡率(%)绝经前患者辅助内分泌治疗首选首选TAMTAM 治疗期间注意避孕治疗期间注意避孕 每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度卵巢去势卵巢去势 对对TAMTAM有禁忌者有禁忌者 高度风险组且化疗后未导致闭经的患者高度风险组且化疗后未导致闭经的患者 可与可与TAMTAM联合联合, ,也可与也可与AIsAIs联合应用联合应用三苯氧胺仍然是绝经前三苯氧胺仍然是绝经前ER+ER+早期乳腺早期乳腺癌患者的标准治疗癌患者的标准治疗越年轻ER+乳腺癌患者的预后越差无复发生存无复发生存ER ER 阳性阳性ER ER 阴性阴性35y35y35y35y35y35yIBCSGIBCSG39%39%60%60%56%56%59%59%NSABPNSABP49%49%66%66%59%59%63%63%ECOGECOG53%53%66%66%55%55%58%58%SWOGSWOG73%73%89%89%91%91%88%88%JNCI 30:44, 2001 1 1、与稍年长病人、与稍年长病人( (35 years)35 years)相比，年轻病人相比，年轻病人(35 (35 years)years)复发风险升高复发风险升高 2 2、提示对激素敏感年轻病人，如果未充分抑制卵巢功能，其生存会降低、提示对激素敏感年轻病人，如果未充分抑制卵巢功能，其生存会降低Internal use onlyER+绝经前乳腺癌患者辅助治疗应用LHRHa多个随机临床试验的多个随机临床试验的metameta分析分析n LHRHLHRH激动剂在激动剂在HR+HR+患者中有效患者中有效, ,在在HR-HR-患者无效患者无效n 单独使用单独使用LHRHLHRH激动剂具有与化疗相同的疗效激动剂具有与化疗相同的疗效 - - 与与CMFCMF方案相比疗效相似方案相比疗效相似n LHRHLHRH联合化疗联合化疗三苯氧胺可以提高疗效三苯氧胺可以提高疗效 - - 获益年龄获益年龄4040岁的乳腺癌患者中明显岁的乳腺癌患者中明显 - - 在化疗后未绝经的患者中的作用尚不明确在化疗后未绝经的患者中的作用尚不明确芳香化酶抑制剂5年他莫昔芬2-3年转用芳香化酶抑制剂2-3年，共5年（或更长）他莫昔芬4.5-6年后用芳香化酶抑制剂5年患者有芳香化酶抑制剂禁忌症，或拒绝接受芳香化酶抑制剂，或不能耐受芳香化酶抑制剂，可服用他莫昔芬5年绝经后乳腺癌绝经后乳腺癌患者患者（ER+ER+）的的辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗Aromatase inhibitor2-3 years prior tamoxifenInitial adjuvantrial SwitchingtrialExtended adjuvant trialTamoxifenAromatase inhibitorTamoxifenAromatase inhibitorTamoxifenInitial andsequencing trialTamoxifenTamoxifenAromatase inhibitorAromatase inhibitor05Time (years)Aromatase inhibitorRandomisationPlacebo5 years prior tamoxifenRandomisationRandomisationRandomisationTrial design - types of adjuvant trialCuzick J 2005ATACBig1.98IES 031ARNO/ABCSG/ITAMA.17Big1.98相比起始他莫昔芬，起始AI明显降低复发率Ingel J et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium 2008.2008荟萃分析的研究(N=9856)lATAClBIG1-98/IBCSG18-985年复发率8年复发率2.9%3.9%ER+复发率(%)时间(年)他莫昔芬AILog-rank2p0.00001第三代芳香化酶抑制剂所有绝经后ER和/或PgR阳性的患者可推荐AI一开始就应用5年（letrozole /anastrozole）TAM治疗2-3年后再转用3-2年(exmestane / anastrozole)TAM满5年之后继续应用5年(letrozole)NCCN治疗指南对AI的描述 NCCNNCCN专家组认为三种芳香化酶抑制剂专家组认为三种芳香化酶抑制剂( (阿那曲唑、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦来曲唑、依西美坦) )的抗肿瘤作用和毒性反应均基的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似。最合适的芳香化酶抑制剂应是其所参加本相似。最合适的芳香化酶抑制剂应是其所参加的临床试验的设计与当前临床情况最接近的那个，的临床试验的设计与当前临床情况最接近的那个，最佳的治疗持续时间未知。最佳的治疗持续时间未知。 NCCNNCCN认为三种芳香化酶抑制剂本质没有差别，认为三种芳香化酶抑制剂本质没有差别，一种药物的研究证据可作为其他一种药物的研究证据可作为其他2 2种药物的证据。种药物的证据。中国专家组认为建议应严格依据现有循证医学证中国专家组认为建议应严格依据现有循证医学证据。据。患者基本情况ATACATACBIG 1-98BIG 1-98TEAMTEAM总病例数总病例数总病例数总病例数: 9,366: 9,366阿那曲唑组阿那曲唑组=3,125=3,125（2,6182,618）* *他莫西芬组他莫西芬组=3,116=3,116（2,5982,598）* *总病例数总病例数总病例数总病例数: 8,010: 8,010来曲唑组来曲唑组=2,463=2,463+ +他莫西芬组他莫西芬组=2,459=2,459+ +总病例数总病例数总病例数总病例数: 9,775: 9,775依西美坦组依西美坦组= =4,8984,898（4,8534,853）*他莫西芬组他莫西芬组= =4,8684,868（4,8174,817）*肿瘤大小肿瘤大小肿瘤大小肿瘤大小 5 cm 85 (3%)5 cm 85 (3%)肿瘤大小肿瘤大小肿瘤大小肿瘤大小 2 cm 920 (37.4%)2 cm 920 (37.4%)Unknown or missing 20 (0.8%)Unknown or missing 20 (0.8%)肿瘤大小肿瘤大小肿瘤大小肿瘤大小 2 cm 1,828 (37%)2 cm 1,828 (37%)5 cm 161 (3%)5 cm 161 (3%)Unknown or missing 66 (2%)Unknown or missing 66 (2%)淋巴结状态淋巴结状态淋巴结状态淋巴结状态阴性阴性 1,876 1,876 (60%)(60%)阳性阳性 1,092 (35%)1,092 (35%)未知未知 157 (5%)157 (5%)淋巴结状态淋巴结状态淋巴结状态淋巴结状态 阴性阴性 1,376 (55.9%)1,376 (55.9%)阳性阳性 1,050 (42.6%)1,050 (42.6%)未知未知 37 (1.5%)37 (1.5%)淋巴结状态淋巴结状态淋巴结状态淋巴结状态 阴性阴性 2,558 2,558 (52%)(52%)阳性阳性 2,306 (47%)2,306 (47%)未知未知 34 (1%)34 (1%)激素受体状态激素受体状态激素受体状态激素受体状态*阳性阳性 2,617 2,617 (84%)(84%)阴性阴性 258 (8%)258 (8%)未知或不确定未知或不确定 250 (8%) 250 (8%)激素受体状态激素受体状态激素受体状态激素受体状态*阳性阳性 2,407 (97.8%)2,407 (97.8%)阴性阴性 48 (1.9%) 48 (1.9%)未知或不确定未知或不确定 8 (0.3%) 8 (0.3%)激素受体状态激素受体状态激素受体状态激素受体状态*阳性阳性 4,887 4,887 (99.8%)(99.8%)未知或不确定未知或不确定 11 (0.2%)11 (0.2%)是否接受化疗是否接受化疗是否接受化疗是否接受化疗*是是 698 (22%)698 (22%)否否 2,427 2,427 (78%)(78%)是否接受化疗是否接受化疗是否接受化疗是否接受化疗* 是是 612 (25%)612 (25%)否否 1,851 (75%)1,851 (75%)是否接受化疗是否接受化疗是否接受化疗是否接受化疗* 是是 1,774 (36%)1,774 (36%)否否 3,124 3,124 (64%)(64%)*：ER+病例数；*：接受治疗病例数，安全性分析病例数；*：主要是ER，指试验组，不包括对照组；*：指试验组，不包括对照组；+：不包含转换药物治疗的两组内分泌治疗的临床实践确定乳腺癌患者激素受体状况判定乳腺癌患者月经状态明确治疗阶段及目的选择合理治疗方案治疗效果的科学评估不良反应的预防和处理绝经的定义 绝经通常是生理性的月经永久性终止，也可绝经通常是生理性的月经永久性终止，也可以是乳腺癌治疗引起的卵巢合成的雌激素功能以是乳腺癌治疗引起的卵巢合成的雌激素功能永久地丧失。绝经的定义可参考以下几条标准：永久地丧失。绝经的定义可参考以下几条标准：1.1.双侧卵巢切除术后。双侧卵巢切除术后。2.2.年龄年龄6060岁。岁。3.3.年年龄龄6060岁岁，且且在在没没有有化化疗疗和和服服用用他他莫莫昔昔芬芬、托托瑞瑞米米芬芬和和卵卵巢巢功功能能抑抑制制治治疗疗的的情情况况下下停停经经1 1年年以以上上，同同时时血血FSHFSH及及雌雌二二醇醇水水平平符符合合绝绝经经后后的的范范围围；而而正正在在服服用用他他莫莫昔昔芬芬、托托瑞瑞米米芬芬，年年龄龄6060岁岁的的停停经经患患者者，必必须须连连续续监监测测血血FSHFSH及雌二醇水平符合绝经后的范围。及雌二醇水平符合绝经后的范围。n 诊断乳腺癌时仍有月经的患者，若在化疗后或辅助内分泌治疗过程中停经，可以接受AI治疗，但在用药前及用药过程中需要监测激素水平，AI可以刺激卵巢的内分泌功能。n 研究表明：AIs治疗期间应动态检测激素水平。英国专家推荐，连续检测6月，E2 10 pmol/L 则应考虑去势联合治疗或换用TAM；2007 St Gallen 早期乳腺癌治疗专家共识(Ann Oncol(Ann Oncol，20072007，1818：1133-11441133-1144）个人观点供参考，欢迎讨论