细胞信息转导细胞信息转导张晓伟张晓伟北京大学医学部生物化学与分子生物学系多细胞生物多细胞生物多级调节多级调节单细胞生物单细胞生物直接反应直接反应 外部环外部环境刺激境刺激 细胞信息传递细胞信息传递(Signal Transduction): :细胞接受外界细胞接受外界的信息（视觉、嗅觉、激素、神经递质、细胞的信息（视觉、嗅觉、激素、神经递质、细胞因子、药物等），通过相应的受体，经细胞内因子、药物等），通过相应的受体，经细胞内信息传递、放大而引起生物学效应的过程。信息传递、放大而引起生物学效应的过程。An animal cells dependence on multiple extracellular signals细胞信息传递方式细胞信息传递方式细胞分泌各种细胞分泌各种化学物质化学物质( (信息物质）信息物质）来调节其他细胞的代谢和功能来调节其他细胞的代谢和功能 1 1、直接接触的细胞：、直接接触的细胞：细胞连接；细胞识别细胞连接；细胞识别 2 2、未接触的细胞：、未接触的细胞：化学通讯化学通讯特定的细胞释放特定的细胞释放信息物质信息物质信息物质经扩散或血循环到达信息物质经扩散或血循环到达靶细胞靶细胞与靶细胞的与靶细胞的受体受体特异性结合特异性结合受体对受体对信号信号进行进行转换转换并启动细胞内并启动细胞内信使系统信使系统靶细胞产生靶细胞产生生物学效应生物学效应细胞信息转导体系的基本要素细胞信息转导体系的基本要素Elements of Cell Communicationl信息分子信息分子 signal moleculel受体受体 receptorl转导体转导体 transducerl效应体效应体 effectorExtracellular signal molecule (ligand)Receptor proteinIntracellular signaling proteinsMetabolic enzymeGene regulatory proteinCytoskeletal proteinAltered metabolismAltered gene expressionAltered cell shape or movement(transducer)(effector)一、信息物质一、信息物质 Signal Molecules M细胞外细胞外信息物质信息物质M细胞内细胞内信息物质信息物质（一）（一）细胞外细胞外信息物质信息物质 ( (extracellular signal molecule) ) ) )细胞外信息物质：配体（细胞外信息物质：配体（ligandligand）或第一信使）或第一信使 由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质 （1 1）特点：少量、短寿、高效、特异）特点：少量、短寿、高效、特异 （2 2）作用类型：自分泌、旁分泌、内分泌、神）作用类型：自分泌、旁分泌、内分泌、神经分泌经分泌 l神经分泌神经分泌l内分泌内分泌l旁分泌旁分泌l自分泌自分泌 1. 神经递质神经递质又称突触分泌信号又称突触分泌信号 (synaptic signal)由神经元突触前膜释放，由神经元突触前膜释放，作用时间较短。作用时间较短。乙酰胆碱、去甲肾上腺素乙酰胆碱、去甲肾上腺素2. 内分泌激素内分泌激素 (hormone)又称内分泌信号又称内分泌信号(endocrine signal)由内分泌细胞分泌由内分泌细胞分泌 ，通过血液循环到达靶细胞，通过血液循环到达靶细胞 ，经受体介导发挥作用，大多数作用时间较长。，经受体介导发挥作用，大多数作用时间较长。含氮激素含氮激素类固醇激素类固醇激素 氨基酸衍生物氨基酸衍生物 肾上腺素肾上腺素 甲状腺素甲状腺素 小肽类小肽类 胰高血糖素胰高血糖素 催乳素催乳素 蛋白质类蛋白质类 胰岛素胰岛素 生长激素生长激素 糖蛋白类糖蛋白类 促甲状腺素促甲状腺素 促黄体激素促黄体激素性激素性激素 皮质醇皮质醇 醛固酮醛固酮3. 局部化学介质局部化学介质又称又称旁分泌信号旁分泌信号 (paracrine signal 由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，通由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。一般作用时间较短。生长因子、前列腺素、气体信号等生长因子、前列腺素、气体信号等4. 其他其他 有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自身起调节作用，称为自分泌信号自分泌信号(autocrine signal)有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。信息，如昆虫的性激素。小分子亲脂性分子小分子亲脂性分子 类固醇激素、甲状腺素、维生素类固醇激素、甲状腺素、维生素D、维甲酸、维甲酸亲水分子亲水分子 肽类激素、细胞因子、小分子荷电分子肽类激素、细胞因子、小分子荷电分子亲脂分子中只与膜受体结合者亲脂分子中只与膜受体结合者 前列腺素前列腺素气体分子气体分子 NO、CO、H2S细胞外信息分子的种类细胞外信息分子的种类细胞受第一信使刺激后产生的在细细胞受第一信使刺激后产生的在细胞内起传递信息作用的化学分子胞内起传递信息作用的化学分子（二）（二）细胞内细胞内信息物质信息物质 ( (intracellular signal molecule) ) ) )在在细胞内细胞内传递信息的传递信息的小分子小分子物质，如：物质，如：Ca2+、DAG、IP3、cAMP、cGMP、花生四烯酸、花生四烯酸及其代谢产物等。及其代谢产物等。v第二信使第二信使(secondary messenger)v第三信使第三信使(third messenger) 负负责责细细胞胞核核内内外外信信息息传传递递的的物物质质，是是一一类类可可与与靶靶基基因因特特异异序序列列结结合合的的核核蛋蛋白白，能能调调节节基因的转录，又称为基因的转录，又称为DNA结合蛋白。结合蛋白。二、受二、受 体体 Receptor 细胞膜上或胞内能特异识别外源化学信号细胞膜上或胞内能特异识别外源化学信号并与之结合，进而引起生物学效应的特殊并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，或个别糖脂。蛋白质，或个别糖脂。 受体的特征受体的特征 高度专一性高度专一性 高度亲和力高度亲和力 可饱和性可饱和性 特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性细胞表面受体细胞表面受体（cell surface receptor）细胞内受体细胞内受体（intracellular receptor）受体分类受体分类 细胞膜受体细胞膜受体 membrane receptor受体分类受体分类核受体核受体 nuclear receptor 与与G蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体 含内在酶结构的受体含内在酶结构的受体 与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体与胞浆中酪氨酸激酶偶联的受体 离子通道受体离子通道受体 (nAChR)胞内受体胞内受体（多肽、儿茶酚胺等）（多肽、儿茶酚胺等）（类固醇激素、甲状腺素、维生素（类固醇激素、甲状腺素、维生素D3）Cell surface receptors1 1、环化受体、环化受体( (配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道)，配体是神经配体是神经递质递质受体结构受体结构v受受体体本本身身为为离离子子通通道道，即即配配体体门门通通道道（ligand-gated channel）。）。v主主要要存存在在于于神神经经、肌肌肉肉等等可可兴兴奋奋细细胞胞，其其信信号号分分子子为为神经递质神经递质。v分类：分类：阳离子通道：乙酰胆碱、阳离子通道：乙酰胆碱、Glu、5-羟色胺受体羟色胺受体阴离子通道：阴离子通道：Gly、-氨基丁酸受体氨基丁酸受体 离子通道型受体离子通道型受体Ion-channel linked receptors in neurotransmission2、G蛋白偶联受体蛋白偶联受体（蛇型受体，（蛇型受体，serpentine receptors/七个跨膜七个跨膜螺螺旋受体旋受体, 7 transmembrane segment receptors ）蛇蛇形形受受体体结结构构 G蛋白激活蛋白激活: GTP与与G相结合相结合 G蛋白失活蛋白失活: GTP酶水解酶水解GTP受体受体 G GDP G GTP 效应蛋白效应蛋白G GTP效应蛋白效应蛋白 G GDPv受体与受体与G蛋白偶联蛋白偶联胞外胞外N N端：结合配体，可被糖基化端：结合配体，可被糖基化七个跨膜七个跨膜螺旋和三个胞外环与三个胞内环螺旋和三个胞外环与三个胞内环胞内第三环与胞内第三环与G G蛋白偶联蛋白偶联胞内胞内C C端：保守端：保守CysCys残基可被棕榈酰化，使残基可被棕榈酰化，使C C端锚端锚定在质膜上，以稳定定在质膜上，以稳定C C端三级结构端三级结构胞内第三环和胞内第三环和C C端有多个端有多个ThrThr残基，磷酸化后可与残基，磷酸化后可与抑制蛋白结合，使受体失活抑制蛋白结合，使受体失活保守保守CysCys残基在稳定受体结构中起重要作用残基在稳定受体结构中起重要作用分布广，对多数激素和神经递质做出应答分布广，对多数激素和神经递质做出应答3 3、单个跨膜、单个跨膜螺旋受体螺旋受体酪氨酸蛋白激酶受体（酪氨酸蛋白激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK ）：受体胞内区具有激酶活性。如：）：受体胞内区具有激酶活性。如：EGF受受体、体、IGF受体受体与胞浆中蛋白激酶偶联的受体与胞浆中蛋白激酶偶联的受体 (kinase-linked receptor) ：受体自身没有激酶活性，但与配体结：受体自身没有激酶活性，但与配体结合后合后 可偶联胞浆中的可偶联胞浆中的T激酶。如：生长激素受体、激酶。如：生长激素受体、干扰素受体干扰素受体RTK受体结构受体结构胞外区胞外区疏水跨膜疏水跨膜 螺旋区螺旋区含含RTK的的胞内区胞内区受体自身磷酸化受体自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体受体( (catalytic receptor) )大多数发生二聚化，大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶二聚体的酪氨酸蛋白激酶( (tyrosine protein kinase, TPK) )被激活，彼此使对方的某些酪氨酸被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关 4、胞内受体、胞内受体（intracellular receptor)位于位于细胞浆和细胞核细胞浆和细胞核中的受体，多为中的受体，多为DNA结合蛋白结合蛋白。(1) 相关配体相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等(2) 功功 能能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。的顺式作用元件结合，调节基因转录。高度可变区（高度可变区（N端）：与转录激活有关；抗体结合部位端）：与转录激活有关；抗体结合部位DNA结合区（中段，含锌指结构）：与激素反应元件结合结合区（中段，含锌指结构）：与激素反应元件结合铰链区（中段）：与转录因子作用；触发受体向核内移动铰链区（中段）：与转录因子作用；触发受体向核内移动配体结合区（配体结合区（C端，含亮氨酸拉链）：与配体结合；与热端，含亮氨酸拉链）：与配体结合；与热激蛋白结合；介导二聚化；激活转录激蛋白结合；介导二聚化；激活转录核受体结构示意图核受体结构示意图受体类型受体类型环形受体环形受体蛇形受体蛇形受体单跨膜螺旋受体单跨膜螺旋受体胞内受体胞内受体三、转导体（三、转导体（transducer）：）：G蛋白蛋白 胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。美国科学家美国科学家Gilman和和Rodbell因发现因发现G蛋白及其在细胞信息蛋白及其在细胞信息转导中的作用，而共同获得诺贝尔医学及生理学奖转导中的作用，而共同获得诺贝尔医学及生理学奖(1994) 。 G蛋白蛋白(G protein， trimeric GTP-binding regulatory protein)： 位于细胞膜上胞浆侧，可与位于细胞膜上胞浆侧，可与GTP/GDP结合的一结合的一种外周蛋白，它是一种转导体，可将外来的信号种外周蛋白，它是一种转导体，可将外来的信号转化为传向细胞内的信号，其活性与转化为传向细胞内的信号，其活性与GTP/GDP密切相关，故而得名密切相关，故而得名。G G蛋白组成：蛋白组成：G G、G G、G G 、亚基结合紧密亚基结合紧密亚基与亚基与的结合松散的结合松散差异主要表现在差异主要表现在亚基上亚基上 GDPGDP非活化型非活化型GTPGTP 活化型活化型v作用：作用：分分子子开开关关：亚亚基基结结合合GDP处处于于关关闭闭状状态态，结结合合GTP处于开启状态。处于开启状态。亚亚基基具具有有GTP酶酶活活性性，能能催催化化所所结结合合的的GTP水解，恢复无活性的三聚体状态。水解，恢复无活性的三聚体状态。G蛋白蛋白G蛋蛋白白组组成成G蛋白活性调节蛋白活性调节 GGs s: : 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶 adenylate cyclase, ACadenylate cyclase, AC 肾上腺素肾上腺素, 胰高血糖素胰高血糖素, 甲状旁腺素甲状旁腺素GGi i : : 抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶 adenylate cyclase, ACadenylate cyclase, AC 吗啡吗啡 GGq q： 激活磷脂酶激活磷脂酶激活磷脂酶激活磷脂酶C C 加压素加压素, 促甲状腺素释放激素、促甲状腺素促甲状腺素释放激素、促甲状腺素GGo o： 激活磷脂酶激活磷脂酶激活磷脂酶激活磷脂酶C C 大脑中主要的大脑中主要的G蛋白，蛋白， 调节离子通道调节离子通道不同不同不同不同 GG蛋白蛋白蛋白蛋白 亚基不同亚基不同亚基不同亚基不同, , 亚基基本相同亚基基本相同 G蛋白的种类蛋白的种类 G蛋白偶联蛋白偶联受体的信息传递途径受体的信息传递途径 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应作用机理作用机理两种两种G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变百日咳毒素：抑制百日咳毒素：抑制Gi，激活，激活ACG蛋白的活性调节剂蛋白的活性调节剂霍乱毒素：激活霍乱毒素：激活Gs，激活，激活ACG蛋白蛋白GG蛋白蛋白蛋白蛋白ADPADP化化化化细菌毒素对细菌毒素对G蛋白功能的影响蛋白功能的影响AC活性持续增高活性持续增高cAMP大量积聚大量积聚霍乱毒素霍乱毒素小肠上皮细胞通透小肠上皮细胞通透性增加，导致严重性增加，导致严重腹泻，脱水腹泻，脱水Gs ADP-核糖化核糖化Gs蛋白持续激活蛋白持续激活霍乱弧菌霍乱弧菌Gs 的的GTP酶失活酶失活支气管对组胺、低支气管对组胺、低血糖超敏感，导致血糖超敏感，导致阵发性咳嗽阵发性咳嗽百日咳毒素百日咳毒素百日咳杆菌百日咳杆菌Gi ADP-核糖化核糖化Gi 的的GDP不能释放不能释放Gi蛋白无活性蛋白无活性 四、效应体四、效应体（effectereffecter） 1 1、蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化、蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化 2 2、蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应、蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应 调节细胞内信息传递和生理效应的重要方式调节细胞内信息传递和生理效应的重要方式主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化Ser/ThrSer/Thr磷酸化磷酸化TyrTyr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化TyrTyr磷酸化磷酸化酪氨酸磷酸酶酪氨酸磷酸酶Ser/Thr磷酸酶磷酸酶信息传递途径信息传递途径 Signaling Pathway 一、膜受体介导的信息传递一、膜受体介导的信息传递 cAMP- 蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶途径途径 Ca2+- 依赖性依赖性蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶途径途径 酪氨酸酪氨酸蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶途径途径 核因子核因子 途径途径一、一、cAMP 信息转导途径（信息转导途径（肾上腺素、胰高血糖素肾上腺素、胰高血糖素）组成组成胞外信息分子胞外信息分子G蛋白偶联受体蛋白偶联受体G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC) cAMP (second messenger)蛋白激酶蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)配体配体+受体受体G蛋白蛋白ACcAMPPKA效应蛋白效应蛋白A A激酶通路激酶通路AC：腺苷酸环化酶：腺苷酸环化酶PKA：蛋白激酶：蛋白激酶AA激酶通路激酶通路1. cAMP 的合成与分解的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)cAMP的作用的作用 激活激活PKAPKA无活性无活性PKA有活性有活性PKA的作用的作用（1 1）对代谢的调节作用）对代谢的调节作用使效应蛋白使效应蛋白Ser/Thr磷酸化，调节物质代磷酸化，调节物质代 谢和基因表达。谢和基因表达。（cAMP-dependent protein kinase，PKA）例：肾上腺素调节糖原分解例：肾上腺素调节糖原分解 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶(inactive)磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶b-P(active)磷酸化酶磷酸化酶(inactive)磷酸化酶磷酸化酶(active)磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶肾上腺素参与糖原肾上腺素参与糖原分解，升高血糖分解，升高血糖 肾上腺素受体肾上腺素受体 肾上腺素肾上腺素 受体复合物受体复合物激活激活s蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMP PKAPKA 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶抑制剂抑制剂 -P磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶抑制剂抑制剂 肾上腺素与肾上腺素与 肾上腺素能受体结合肾上腺素能受体结合cAMP磷酸化酶磷酸化酶b激酶激酶 (有活性有活性)磷酸化酶磷酸化酶b(无活性无活性)磷酸化酶磷酸化酶a(有活性有活性)糖原糖原1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖ATPx 分子分子40x 分子分子10x 分子分子100x 分子分子1000x 分子分子10000x 分子分子10000x 分子分子 PKA (无活性无活性)磷酸化酶磷酸化酶b激酶激酶 (无活性无活性) PKA (有活性有活性)血糖血糖(2) 对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用cAMP应答元件应答元件 (DNA)(cAMP response element , CRE)cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 (protein)(cAMP response element bound protein,CREB)GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域转录活化域DNA结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜结构基因结构基因细细胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白质蛋白质（二）（二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径Ca2+Ca2+0.0110.011 mol/Lmol/L肌浆网肌浆网内质网内质网线粒体线粒体Ca2+：参与收缩、运动、分泌、分裂等生命活动：参与收缩、运动、分泌、分裂等生命活动 第二信使第二信使配配 体体膜受体膜受体Gq蛋白蛋白PLC生物学效应生物学效应PIP2IP3DAGCa2+PKCPLC：磷脂酶：磷脂酶CIP3：三磷酸肌醇：三磷酸肌醇DAG：甘油二脂：甘油二脂PKC：蛋白激酶：蛋白激酶C CaM：钙调蛋白：钙调蛋白Ca2+-CaMCaM激酶激酶PLC信息传递途径信息传递途径1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径组成组成胞外信息分子胞外信息分子Gq蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C (phospholipase C, PLC)甘油二脂甘油二脂 (diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇 ( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )（C激酶通路）激酶通路）促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素A1A2 O O CH2 O C R1 | R2 C O CH O | | CH2 O P O | OHCD145 磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（phosphoinositides, PIphosphoinositides, PIphosphoinositides, PIphosphoinositides, PI）：）：）：）：PI、PIP、PIP2占占真核细胞膜类脂的真核细胞膜类脂的2%-8% 磷脂酶磷脂酶C(PLC): 在动物脑中含量丰富在动物脑中含量丰富. 水解产物为水解产物为DAG和和各种磷酸肌醇各种磷酸肌醇(IP, IP2, IP3等等)C激酶通路激酶通路(1) DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能磷脂酰肌醇二磷酸甘油二酯三磷酸肌醇 DAG，IP3的的 功功 能能DAG：脂溶性，在磷脂酰丝氨酸脂溶性，在磷脂酰丝氨酸(PS)和和Ca2+协同下激活协同下激活PKCIP3 ：水溶性水溶性,与内质网和肌浆网上的受体结与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内合，促使细胞内 Ca2+释放释放 调节基因表达调节基因表达（2）PKC的生理功能的生理功能 调节代谢调节代谢活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸、苏氨酸残基磷酸化。残基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。HormoneHormonePIP2PKCGqPLC signal transduction pathwayGene transcription target target proteinproteinP P2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径受体、受体、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、钙调蛋白、CaM激酶激酶 （CaM kinases I-IV)( Ca2+ CaM激酶途径激酶途径 )组成组成钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin , CaM) 一条多肽链，有四个一条多肽链，有四个Ca2+结合位点。与结合位点。与Ca2+结合成结合成Ca2+ -CaM，CaM 是是CaM激酶的亚单位，激酶的亚单位，可磷酸化多种功能蛋白质（可磷酸化多种功能蛋白质（Ser/Thr）。）。PKA / PKC 途径比较：途径比较：配体配体+受体受体G蛋白蛋白ACcAMPPKA效应蛋白效应蛋白(Ser/Thr)配体配体+受体受体G蛋白蛋白PLCPKC效应蛋白效应蛋白DAG+IP3Ca2+(Ser/Thr) （三）酪氨酸蛋白激酶途径（三）酪氨酸蛋白激酶途径(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 类类受体型受体型TPK（位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（因（erb-B、 kit、fms等）编码的受体等）编码的受体非受体型非受体型TPK（位于胞浆）（位于胞浆）如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的等）编码的TPKT激酶通路激酶通路1. 受体型受体型TPK-Ras-MAPK signal pathwayFigure 6.12a The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)SH2结构域：能与结构域：能与Tyr磷酸化的多肽链结合磷酸化的多肽链结合v鸟苷酸交换因子。促进鸟苷酸交换因子。促进Ras与与GTP结合而被激活结合而被激活几乎几乎1/3人类肿瘤中发现有人类肿瘤中发现有Ras突变。它对细胞分突变。它对细胞分化至关重要。注射化至关重要。注射Ras抗体至哺乳动物细胞中可阻抗体至哺乳动物细胞中可阻断受体酪氨酸激酶引起的断受体酪氨酸激酶引起的DNA合成。合成。vRaf (MAPKKK)：一条肽链，：一条肽链，N端调节区端调节区, C端端催化区催化区. l 与与Ras-GTP结合后其丝结合后其丝/苏蛋白激酶活性被激活苏蛋白激酶活性被激活l可磷酸化丝可磷酸化丝/苏氨酸残基苏氨酸残基vRasRas：一条多肽链，分子量：一条多肽链，分子量21KD21KD，作用机理，作用机理类似类似G G。故又称。故又称P21P21蛋白或小蛋白或小G G蛋白蛋白vMAPKK(mitogen activated protein kinase kinase, MEK):l有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶vMAPK( mitogen activated protein kinase, ERK) :有丝分裂原活化蛋白激酶：磷酸化有丝分裂原活化蛋白激酶：磷酸化Ser/Thr 关键酶关键酶, 在进化上保守在进化上保守磷酸化包括一系列转录因子的多种底物磷酸化包括一系列转录因子的多种底物, 调节基因表达调节基因表达.l双重特异性双重特异性：磷酸化磷酸化Tyr或或Ser/ThrEGFR介导的介导的Ras-MAPK信号途径信号途径o表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型）是一个典型的受体型TPKoRasMAPK途径是途径是EGFR的主要信号通路之一的主要信号通路之一EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程酪氨酸蛋白激酶信息传递酪氨酸蛋白激酶信息传递/T/T激酶通路激酶通路 Ras蛋白蛋白PKC、CaM激酶激酶受受体体二二聚体化聚体化生长因子生长因子膜受体膜受体受体的受体的TPK活化活化PLC调控基因表达调控基因表达PIP2IP3DAG生物学效应生物学效应MAPKK修饰转录因子修饰转录因子PDKPI-3KPI-3,4-P2 PI-3,4,5-P3 PKB/Akt生物学作用生物学作用MAPKRaf蛋白蛋白- JAKs-STAT途径途径* 非催化型受体非催化型受体* JAKs (janus kinases)*信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)组成组成2. 非受体型非受体型TPK signal pathway受受体体二二聚体化聚体化生长因子生长因子膜受体膜受体胞浆的胞浆的JAKs活化活化STAT活化活化调控基调控基因表达因表达生长激素（生长激素（GH）、细胞因子（）、细胞因子（G-CSF等）、等）、干扰素（干扰素（IFN）、白细胞介素（）、白细胞介素（IL-2，6等）等）干扰素诱导干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制复合体核内转移及调节基因转录机制( (四四) cGMP) cGMP蛋白激酶途径（蛋白激酶途径（G G激酶通路）激酶通路） NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCGTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜* 生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。生物学效应生物学效应受体鸟苷酸受体鸟苷酸环化酶活化环化酶活化心钠素心钠素膜受体膜受体cGMPcGMPPKGPKG效应蛋白磷酸化效应蛋白磷酸化NONO可溶性受体可溶性受体PKG活化活化（五）肿瘤坏死因子受体介导的（五）肿瘤坏死因子受体介导的转录因子转录因子NF- B的活化的活化 NF- B是是重重要要的的炎炎症症和和应应激激反反应应信信号号相相关关的的转转录录因因子子。肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子受受体体（TNF-R）、白白介介素素1受受体体等等重重要要的的促促炎炎细细胞胞因因子子受受体体家家族族所所介介导导的的主主要要信信号号转转导导通通路路之之一一是是NF- B（nuclear factor- B，NF- B）通路）通路 Figure 6.29a The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)生物效应：生物效应：机体防御反应、机体防御反应、组织损伤和应激、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡、细胞分化和凋亡、肿瘤生长抑制肿瘤生长抑制等等( (六六) TGF-) TGF-途径途径 （1 1）胞外信息：）胞外信息：TGF-、活化素、骨形态发生、活化素、骨形态发生蛋白蛋白等等（2 2）膜受体：）膜受体：TRTR和和受体具有受体具有Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶活性蛋白激酶活性（3 3）效应蛋白：）效应蛋白：SMAD（4 4）生物效应：细胞增值、分化、凋亡、迁移）生物效应：细胞增值、分化、凋亡、迁移等等二、胞浆二、胞浆/ /核内受体及其信息传递核内受体及其信息传递 配配体体进进入细胞入细胞胞内受体胞内受体配配体体- -受受体体二聚体化二聚体化调节基因表达调节基因表达配配 体体 -受受体复合物体复合物与与核核内内的的激激素素反应元件结合反应元件结合配体特点配体特点( (多为脂溶性小分子多为脂溶性小分子) )：类固醇类激素（雄激：类固醇类激素（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素）、甲状腺素、维素、雌激素、孕激素、糖皮质激素）、甲状腺素、维甲酸、活性维生素甲酸、活性维生素D D3 3核受体超家族分类核受体超家族分类受体类别受体类别代表性成员代表性成员类固醇固醇激素受体激素受体（I型受体）型受体）糖皮糖皮质激素受体（激素受体（glucocorticoid receptor，GR）盐皮皮质激素受体（激素受体（mineralcorticoid receptor，MR）雌激素受体（雌激素受体（estrone receptor，ER）孕激素受体（孕激素受体（progestogen receptor，PR）雄激素受体（雄激素受体（androgen receptor，AR）非非类固醇固醇激素受体激素受体（II型受体）型受体）甲状腺激素受体（甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR）视黄酸受体（黄酸受体（retinoid X receptor，RAR）视黄醇黄醇X受体（受体（retinoid X receptor，RXR）维生素生素D3受体（受体（vitamin D3 receptor，VDR）过氧化物氧化物酶酶体增殖活化受体（体增殖活化受体（peroxisome proliferator-activator receptor , PPAR)孤儿核受体孤儿核受体（III型受体）型受体）神神经生生长因子因子诱导受体（受体（nerve growth factor-induced receptor ,NGFI-B)睾丸受体睾丸受体2（testis receptors 2 , TR2 )X染色体染色体连锁孤儿受体（孤儿受体（X-linked orphan receptor-1） 细细胞胞内内的的受受体体蛋蛋白白有有的的位位于于细细胞胞核核内内，有有的的位位于于细细胞胞质质中中，但但是是大大多多为为DNA结结合合蛋蛋白白，具具有有转转录录因因子子活活性性，直直接接调调节节细细胞胞的的基基因因表表达达，因此被称为核受体（因此被称为核受体（nuclear receptors，NR）核受体超家族大多具有转录因子活性核受体超家族大多具有转录因子活性三、核受体作为转录因子直接调节三、核受体作为转录因子直接调节靶基因的表达靶基因的表达信息转导途径间的交互联系信息转导途径间的交互联系Cross Talk of Signal Transduction Pathwayl一条信息转导途径中的成员可干预另一条一条信息转导途径中的成员可干预另一条 信息转导途径信息转导途径l不同的信息转导途径可共同调控同一信息不同的信息转导途径可共同调控同一信息 分子及基因调控区分子及基因调控区l一个信息分子可激活多条信息转导途径一个信息分子可激活多条信息转导途径调节网络调节网络 regulatory network各信息传递途各信息传递途各信息传递途各信息传递途径间交互联系径间交互联系径间交互联系径间交互联系多多多多通通通通路路路路信信信信息息息息分分分分子子子子一、一种信息作用多条通路一、一种信息作用多条通路磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3激酶激酶（PI3K）胰岛素胰岛素胰岛素受体底物胰岛素受体底物受体的受体的TPK激活激活rasPLCC激酶通路激酶通路T激酶通路激酶通路二、一种通路的组分调节另一条通路二、一种通路的组分调节另一条通路各信息传递途各信息传递途各信息传递途各信息传递途径间交互联系径间交互联系径间交互联系径间交互联系通通通通路路路路调调调调节节节节Ca2+腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶促甲状腺素促甲状腺素释放激素释放激素C C激酶通路激酶通路A A激酶通路激酶通路PKCcAMPcAMPPKAPKA各信息传递途各信息传递途各信息传递途各信息传递途径间交互联系径间交互联系径间交互联系径间交互联系多多多多通通通通路路路路效效效效应应应应蛋蛋蛋蛋白白白白三、不同通路调节同一蛋白三、不同通路调节同一蛋白三、不同通路调节同一蛋白三、不同通路调节同一蛋白 cAMPcAMP CaCa2+2+ PKAPKA CaMCaM激酶激酶激酶激酶 CREB Ser133-PCREB Ser133-P CRECRE调控基因表达调控基因表达调控基因表达调控基因表达A激激酶酶通通路路C激激酶酶通通路路糖糖原原合合酶酶的的多多条条通通路路各信息传递途各信息传递途各信息传递途各信息传递途径间交互联系径间交互联系径间交互联系径间交互联系101The Integrated Circuit Governing Cell Proliferation 102改变细胞内信号转导分子的构象改变细胞内信号转导分子的构象改变细胞内信号转导分子的定位改变细胞内信号转导分子的定位促进转导分子复合物的形成或解聚促进转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的浓度和分布改变小分子信使的浓度和分布改变细胞转导信号的方式的途径：改变细胞转导信号的方式的途径：细胞信号传导与医学细胞信号传导与医学深入认识发病机制深入认识发病机制诊断治疗靶标诊断治疗靶标家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷受体缺陷非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍能障碍其它：其它：G蛋白异常（霍乱蛋白异常（霍乱/百日咳）百日咳）EGFR介导的信号转导过程与癌症发生介导的信号转导过程与癌症发生Iressa (ZD1839 or gefitinib) : EGFR inhibitor Tarceva (OSI-774 or erlotinib) : EGFR inhibitor (OSI Pharmaceuticals/Genentech)Erbitux (IMC-C225 or cetuximab) : Monoclonal antibody to EGFR (ImClone/Bristol Myers Squibb)(AstraZeneca ) EGFR 受体阻断剂目前用于治疗部分肺癌病人受体阻断剂目前用于治疗部分肺癌病人重要内容：重要内容：1、重要名词：、重要名词：Signal Transduction; G protein2、受体分类及其作用特点受体分类及其作用特点3、cAMP- 蛋白激酶途径的特点及基本过程（以肾上蛋白激酶途径的特点及基本过程（以肾上腺素为例）腺素为例）4、Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径的特点及基本过程（以依赖性蛋白激酶途径的特点及基本过程（以去甲肾上腺素为例）去甲肾上腺素为例）5、酪氨酸蛋白激酶途径的特点及基本过程（以酪氨酸蛋白激酶途径的特点及基本过程（以EGF为为例）例）6、胞浆胞浆/核内受体及其信息传递的特点核内受体及其信息传递的特点