FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 第一部分肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗1 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER PD-L1削弱抗肿瘤免疫应答2 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 基本原理基本原理利用人体的免疫机制，通利用人体的免疫机制，通过主主动/被被动的方的方法增法增强强肿瘤患者的免疫功能，从而达到瘤患者的免疫功能，从而达到杀灭肿瘤瘤细胞的目的。胞的目的。3 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 免疫治疗的主要方式免疫治疗的主要方式1.被被动免疫治免疫治疗非特异性被动免疫治疗非特异性被动免疫治疗2.主主动免疫治免疫治疗非特异性主动免疫治疗非特异性主动免疫治疗特异性主动免疫治疗特异性主动免疫治疗特异性免疫治疗：针对肿瘤细胞产生的肿瘤抗原诱导专一的免疫反应所进行的治疗非特异性免疫治疗：利用一些细胞因子、细菌、微生物等的提取物提高机体的整体免疫状态，达到间接抗肿瘤的效果4 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗细菌或病毒提取物：菌或病毒提取物： 胞壁佳胞壁佳 短小棒状杆菌短小棒状杆菌 卡介苗卡介苗 高聚金葡素高聚金葡素 5 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 生物因子生物因子1. 干干扰素素2. 白白细胞介素胞介素-23. 肿瘤坏死因子瘤坏死因子由单核细胞核淋巴细胞分泌机制：抑制肿瘤细胞增殖；诱导NK细胞的活化；诱导MHC-I类抗原的表达；抗肿瘤新生血管形成由激活的淋巴细胞分泌机制：促进淋巴细胞增殖和活化；激活NK细胞的活化由巨噬细胞分泌机制：抑制肿瘤细胞增殖：直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、介导其它活性细胞杀伤肿瘤效应；促进肿瘤营养血管坏死6 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 干扰素干扰素1)用法：用法：300-900万万单位，位， 每周每周2-3次次 ，皮下注射，皮下注射 2)适适应症：症： 联合化合化疗治治疗毛毛细胞白血病胞白血病 多多发性骨髓瘤性骨髓瘤 肾癌癌 恶性黑色素瘤性黑色素瘤 淋巴瘤淋巴瘤7 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 白介素白介素-21)用法：用法：40-120万万单位，每周位，每周2-3次次, 皮下或皮下或 局部注射局部注射2)特点：特点：对恶性黑色素瘤、性黑色素瘤、肾癌有效癌有效 有效率大有效率大约在在10-20%左右左右 其它其它恶性性肿瘤的治瘤的治疗效果不明效果不明显 局部局部应用比全身用比全身应用效果好用效果好8 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 腹腔灌注腹腔灌注IL-2治疗卵巢癌治疗卵巢癌1)方法：方法：IL-2 60万万单位位/m2 1/周周 共十六周共十六周2)病人：病人：泰素、泰素、顺铂抗拒的卵巢癌病人抗拒的卵巢癌病人31例例3)副作用：副作用：可耐受，无可耐受，无IL-2相关的相关的3/4级毒性毒性4)结果：果：24 可可评价病人中价病人中 4 CR, 2 PR, 7 SD, 总有效率有效率 25.0% 5)生存：生存：6 个有效的患者生存期个有效的患者生存期 2.1 年。年。Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):293-301. 9 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 大大剂量量IL-2治治疗转移性移性肾癌癌使用方法：使用方法：60-72 万万IU/kg 静脉注射静脉注射 Q8h， 连续5天，每天，每2周重复，周重复，有效率：有效率： 15%-25%，CR率率为3%-10% CR的患者中的患者中80%能生存能生存10年以年以上上缺点：缺点： 副反副反应较大大 10 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 过继免疫治疗过继免疫治疗1.概念：概念： 通通过将将体体外外激激活活的的具具有有抗抗肿瘤瘤活活性性的的免免疫疫效效应细胞胞输注注给恶性性肿瘤瘤患患者者，在患者的体内在患者的体内发挥抗抗肿瘤作用，达到治瘤作用，达到治疗肿瘤的目的瘤的目的2.特点：特点：（1）繁）繁琐的制的制备过程和程和严重的副作用限制了重的副作用限制了临床上推广床上推广（2）治）治疗疗效有限效有限（3）CD3AK和和CIK的的问世没有世没有产生新的局面生新的局面（4）对恶性黑色素瘤、性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治癌、癌性胸腹水的治疗效果比效果比较好好3.种种类： TIL细胞（胞（tumor infiltrating lymphocyte） CIK细胞（胞（DC-CIK）（）（cytokine induced killer） LAK细胞（胞（lymphokine-activated killercell）11 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 原理：通原理：通过激活患者自身免疫系激活患者自身免疫系统，利用，利用肿瘤瘤细胞胞/肿瘤瘤抗原物抗原物质诱导机体的特异性机体的特异性细胞免疫和体液免疫反胞免疫和体液免疫反应，增，增强强机体的抗癌能力，阻止机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生瘤的生长、扩散和复散和复发，达到，达到清除清除/控制控制肿瘤的目的瘤的目的生物生物学特点：学特点：带有有TSA或或TAA；有效打有效打击肿瘤、防止瘤、防止转移和复移和复发、不、不损伤无关无关组织（具有（具有肿瘤特异性和免疫瘤特异性和免疫记忆性）；性）；疗效高、特异性效高、特异性强强、不良反、不良反应小小分分类肿瘤瘤细胞疫苗胞疫苗分分子疫苗子疫苗树突状突状细胞疫苗胞疫苗特异性主动免疫治疗（肿瘤疫苗）特异性主动免疫治疗（肿瘤疫苗）12 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 免疫治疗的三大策略Cancer Control 2013;20:32.肿瘤细胞ADCCCDC凋亡树突状细胞CD4+T细胞CD8+T细胞疫苗单克隆抗体过继细胞治疗细胞毒性细胞毒性免疫调节共刺激信号不直接针对肿瘤细胞直接针对免疫细胞13 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 1.免疫治免疫治疗有可能是最有前途的抗有可能是最有前途的抗肿瘤手段之一瘤手段之一2.目前尚未起主目前尚未起主导作用作用3.定位于手定位于手术、放化、放化疗后清除残留病灶后清除残留病灶4.目目标是是预防复防复发5.关关键是抗原有效地被是抗原有效地被递呈并激活呈并激活T淋巴淋巴细胞胞免疫治疗的临床地位14 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 第二部分肿瘤的基因治疗肿瘤的基因治疗15 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 基因治疗基因治疗(Gene therapy)1.定定义：用正常基因校正或置：用正常基因校正或置换致病基因致病基因2.过程：程：导入目的基因到靶入目的基因到靶细胞内并使之表达胞内并使之表达3.目目标：直接或：直接或间接消接消灭肿瘤瘤细胞胞4.概念的概念的扩展：采用分子生物学的方法和原理，展：采用分子生物学的方法和原理，在核酸水平上开展的疾病治在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称方法都可称为基因治基因治疗。16 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 基因治疗策略基因治疗策略 1.基因增基因增补（最常用）（最常用）（Gene augmentation）又称基）又称基因修因修饰，目的基因的表达，目的基因的表达产物能修物能修饰或加或加强强缺陷缺陷细胞胞的功能的功能2.基因基因灭活活（Gene inactivation）：利用）：利用反反义核酸技核酸技术或或核核酶酶特异地封特异地封闭基因表达或降解基因表达或降解转录产物物3.前体前体药转换（Prodrug acitvation）：采用）：采用给予前体予前体药物的方法减少化物的方法减少化疗药物物对正常正常细胞的胞的损伤。17 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 复制型病毒治疗复制型病毒治疗1.利用病毒在利用病毒在肿瘤瘤细胞内的增殖作用裂解胞内的增殖作用裂解肿瘤瘤细胞胞2.已已经取得了可喜的取得了可喜的进步步3.特异性启特异性启动子使病毒靶向性复制子使病毒靶向性复制4.主要方式：主要方式：单纯疱疹病毒和腺病毒（最常用）疱疹病毒和腺病毒（最常用）5.腺病毒：腺病毒：具有复制性（所需病毒具有复制性（所需病毒颗粒少）；粒少）；能能扩展到展到邻近区域（作用范近区域（作用范围广）；广）；可可产生抗生抗肿瘤免疫反瘤免疫反应20 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 基因治疗的临床定位基因治疗的临床定位1.载体或病毒的体或病毒的转染效率染效率应得到得到进一步提高。一步提高。2.减少免疫原性，避免被体内免疫系减少免疫原性，避免被体内免疫系统清除。清除。3.基因治基因治疗的安全性仍然受到关注。的安全性仍然受到关注。4.除了溶瘤病毒外除了溶瘤病毒外,其它基因治其它基因治疗在在临床上的床上的实用性用性还有待提高。有待提高。5.直接直接肿瘤基因治瘤基因治疗有着良好的有着良好的应用前景用前景。 21 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 第三部分肿瘤的靶向治疗肿瘤的靶向治疗22 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 概述概述靶向治靶向治疗的的优点（点（VS传统化化疗）：毒副作）：毒副作用相用相对轻微微种种类：小分子靶向：小分子靶向药物、物、单克隆抗体克隆抗体治治疗靶点靶点：生：生长信号、信号、细胞凋亡、血管生胞凋亡、血管生成成23 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 生长信号生长信号肿瘤瘤细胞的生胞的生长方式：方式：自分泌生自分泌生长因子；因子；过表达生表达生长因子受体；因子受体；基因突基因突变导致生致生长因子受体因子受体处于持于持续激活的非正常状激活的非正常状态；逃避受体的正常逃避受体的正常调节而直接支配而直接支配细胞内的信胞内的信号号转导作用机制作用机制阻断性阻断性结合受体：如合受体：如EGFR受体（西妥昔受体（西妥昔单抗）抗）抑制抑制细胞内信号胞内信号转导的关的关键蛋白蛋白24 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 细胞凋亡细胞凋亡策略：策略：激活促凋亡通路直接激活促凋亡通路直接杀伤肿瘤瘤细胞胞中和中和肿瘤瘤细胞中胞中过度表达的抗凋亡相关蛋白度表达的抗凋亡相关蛋白改善改善肿瘤瘤细胞胞对化化疗的敏感性的敏感性25 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 血管生成血管生成单克隆抗体：阻断克隆抗体：阻断VEGF-R小分子小分子药物：抑制物：抑制PDGF-R、基、基质金属蛋白金属蛋白酶酶举例：例：贝伐珠伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼抗、舒尼替尼、索拉非尼26 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 肿瘤治疗中的单抗机理（作用机制）肿瘤治疗中的单抗机理（作用机制）1.在在细胞外干胞外干扰信号分子和受体的信号分子和受体的结合而阻断信号通合而阻断信号通路：路：抑制新生血管形成；抑制新生血管形成；促促进凋亡；凋亡；阻止阻止转移；移；抑制增殖抑制增殖2.抗体作抗体作为载体体释放某些放射性物放某些放射性物质/毒素来毒素来杀伤肿瘤瘤细胞胞3.抗体和抗体和细胞受体胞受体结合后激活免疫反合后激活免疫反应Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)抗体依抗体依赖细胞介胞介导细胞毒作用胞毒作用Complement-dependent cytotoxicity(CDC) 补体依体依赖细胞胞毒作用毒作用 27 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 单克隆抗体的特点单克隆抗体的特点 1.单克隆抗体从某种意克隆抗体从某种意义上不是真正的免疫上不是真正的免疫治治疗，只是通，只是通过免疫的原理提供了阻断信免疫的原理提供了阻断信号号传递，达到，达到肿瘤瘤肿瘤的目的。瘤的目的。2.单克隆抗体克隆抗体单独独应用效果不理想，通常需要用效果不理想，通常需要与化与化疗联合，才能合，才能发挥较好的作用。好的作用。3. 价格昂价格昂贵。28 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 小分子靶向药物吉非替尼埃罗替尼 阿法替尼ZD9291克唑替尼舒尼替尼索拉菲尼29 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 靶向药物的问世伊马替尼 2001年伊马替尼的问世标志着我们走入了分子靶向治疗的时代；是首个临床应用的小分子靶向药物。可抑制多种不同的蛋白（如abl、c-kit）30 FUDAN UNIVERSITY SHANGHAI CANCER CENTER 分子靶向药物的要点分子靶向药物的要点根据根据肿瘤的生物特性瘤的生物特性设计机制明确，毒性机制明确，毒性轻作用于作用于肿瘤瘤细胞或胞或肿瘤新生血管瘤新生血管 临床床评价的方法与化价的方法与化疗不同不同与化与化疗药物物联合的机制各不相同合的机制各不相同多个分子靶向多个分子靶向药物的物的联合的探索合的探索已已经成成为肿瘤治瘤治疗的最新的最新发展方向展方向 31