抗凝治疗的实验室监测上海第二医科大学瑞金医院上海第二医科大学瑞金医院上海第二医科大学瑞金医院上海第二医科大学瑞金医院 上海血液学研讨所上海血液学研讨所上海血液学研讨所上海血液学研讨所王王王王 鸿鸿鸿鸿 利利利利常用的抗栓治疗药物n 抗凝药物抗凝药物n 溶栓药物溶栓药物n 抗血小板药物抗血小板药物n 降纤药物降纤药物n 其他其他抗栓治疗存在的问题n假设上述药物运用过量，会呵斥出血并发症假设上述药物运用过量，会呵斥出血并发症n假设上述药物用量缺乏，达不到治疗的预期效假设上述药物用量缺乏，达不到治疗的预期效果果一、抗凝治疗的监测 抗凝治疗的常用药物是肝素和口服抗凝剂，其目的是抗凝治疗的常用药物是肝素和口服抗凝剂，其目的是降低凝血因子的血浆浓度或阻止凝血因子的激活，从而降降低凝血因子的血浆浓度或阻止凝血因子的激活，从而降低血液的凝固性或高凝形状，以预防血栓的构成或阻止血低血液的凝固性或高凝形状，以预防血栓的构成或阻止血栓的开展栓的开展一普通肝素未组分肝素,unfractionated heparin uFH 临床运用普通肝素其出血发生率可达临床运用普通肝素其出血发生率可达 0%33%，平，平均均为为7% 10%；血小板减少发生率为；血小板减少发生率为 0% 5%。为了防止。为了防止出血，规定选用以下目的作为实验室监测出血，规定选用以下目的作为实验室监测1. 活化的部分凝血活酶时间APTTn本实验简便、敏感、快速和适用，是监测肝素的首选目的本实验简便、敏感、快速和适用，是监测肝素的首选目的nAPTT 较正常对照组延伸较正常对照组延伸 1.5 2.5 倍可获得最正确抗凝效倍可获得最正确抗凝效果而出血风险最小国人适宜用到果而出血风险最小国人适宜用到 1.5 2.0 倍倍nAPTT 到达正常对照的到达正常对照的 1.5 倍时称为肝素起效阈值倍时称为肝素起效阈值 根据体重和 APTT 值调理肝素的用量 首次肝素剂量首次肝素剂量 80U/kg静注，然后每小时静注，然后每小时18U/kg静滴静滴 APTT35秒秒(正常对照正常对照1.2倍倍) 80U/kg静注，然后每小时增加静注，然后每小时增加4U/kg静滴静滴APTT3545秒秒(正常对照正常对照1.21.5倍倍) 40U/kg静注，然后每小时增加静注，然后每小时增加2U/kg静滴静滴APTT4670秒秒(正常对照正常对照1.52.3倍倍) 持续每小时增加持续每小时增加18U/kg静滴静滴APTT90秒秒(正常对照正常对照3.0倍倍) 停止滴注停止滴注1小时，然后每小时减少小时，然后每小时减少3U/kg静滴静滴注：注：APTT 实验每实验每 6 小时检测小时检测 1 次次运用 APTT 做肝素监测目的存在的问题n各种各种 APTT 试剂对肝素的反响性差别甚大，难以建立一试剂对肝素的反响性差别甚大，难以建立一致规范，导致临床运用肝素的监测结果不准确致规范，导致临床运用肝素的监测结果不准确nAPTT 是反响血浆的总凝固性，受血中内源凝血系统各因是反响血浆的总凝固性，受血中内源凝血系统各因子的含量和某些抗凝物质的影响而致测定结果不准确子的含量和某些抗凝物质的影响而致测定结果不准确n在血样中假设因实验操作激活了血小板，血小板释放出血在血样中假设因实验操作激活了血小板，血小板释放出血小板第小板第 4 因子因子PF4可以中和肝素，也致使可以中和肝素，也致使 APTT 结结果不准确果不准确血浆肝素浓度测定APTT 较正常对照延伸较正常对照延伸 1.5 2.5 倍时，肝素浓度倍时，肝素浓度为为 0.2 0.5 IU/ml，故以，故以 0.2 0.4 IU/ml 为宜为宜2. 活化凝血时间ACTn在体外循环和血液透析过程中在体外循环和血液透析过程中,需常规运用较大剂量的肝需常规运用较大剂量的肝n 素素10U/ml作为抗凝剂，此时普通选用作为抗凝剂，此时普通选用 ACT 作为作为监监n 测实验测实验n运用手工法或仪器法检测均可，正常参考值为运用手工法或仪器法检测均可，正常参考值为 74125 秒秒n在体外循环过程中，维持在体外循环过程中，维持 ACT 在在 360 450 秒为宜；秒为宜；n 500 秒或伴明显出血时可运用硫酸鱼精蛋白中和肝素，秒或伴明显出血时可运用硫酸鱼精蛋白中和肝素，n 使使 ACT 恢复至恢复至 80 120 秒即可秒即可3. 抗凝血酶活性ATA测定n肝素的抗凝血作用需依肝素的抗凝血作用需依赖 AT，AT A 的正常血的正常血浆程度程度为80% 120%，此，此时运用普通肝素有抗凝效果；当运用普通肝素有抗凝效果；当 AT A n 低于低于 60%，肝素效果减低；当，肝素效果减低；当 AT A 低于低于 30% 时，肝素几乎失去抗凝效果肝素几乎失去抗凝效果n在运用肝素的全在运用肝素的全过程中，程中，务必定必定时检测 AT A，使其，使其维持持在在 80% 以上以上n假假设 AT A60%，那么需及，那么需及时补充血充血浆或抗凝血或抗凝血酶制制剂n因此，因此，AT A 测定是判定是判别肝素能否有效的目的肝素能否有效的目的3. 抗凝血酶活性ATA测定4. 血小板计数BPCn肝素可致免疫性或血栓性血小板减少，其肝素可致免疫性或血栓性血小板减少，其发生率生率约为n 1% 2.4%，平均，平均为 0% 5%，常，常发生于运用肝素后生于运用肝素后n 2 14 天天n假假设 BPC50109/L，那么需停用肝素或，那么需停用肝素或输注注单采血小采血小板板n 悬液，以将血小板数提高至液，以将血小板数提高至 80109/L 以上，以上，严防血小防血小n 板减低板减低二低分子量肝素LMWH 运用低分子量肝素也有引起临床出血的能够性，但其出血运用低分子量肝素也有引起临床出血的能够性，但其出血发生率仅为普通肝素的发生率仅为普通肝素的 1/3。因此，每天运用一剂。因此，每天运用一剂3000AXaU LMWH 作皮下注射时，可以不作监测，但是剂量较大作皮下注射时，可以不作监测，但是剂量较大LMWH 作静脉继续滴注时，那么需作实验室监测。国际上引荐选用作静脉继续滴注时，那么需作实验室监测。国际上引荐选用下下列实验之一作监测列实验之一作监测低分子量肝素LMWH药药 名名制制 剂剂常用剂量（常用剂量（d）速碧林（速碧林（fraxiparin）2050 IU/0.2ml0.3 0.6 ml依诺肝素（依诺肝素（enoxaparin）20 mg/ 0.2ml20 40 mg替地肝素（替地肝素（fragmin）2500 AFXaU/ 0.2ml2500 5000 AFXaU吉哌啉（国产）吉哌啉（国产）2500 U/ml2500 5000 U1. Hep实验nHep 实验是抗因子是抗因子 a 单位位测定的一种定的一种实验，其根本原，其根本原理是将理是将过量的量的 AT 参与待参与待测血血浆,以构成肝素以构成肝素-AT复合物复合物,再参与知再参与知过量的因子量的因子 a，构成肝素，构成肝素-AT-因子因子 a 复合复合物，剩余的因子物，剩余的因子 a 用用TT测定定2. 抗因子a活性测定(因子a抑制实验)n根本原理是根本原理是 LMWH AT过量因子量因子aLMWH AT a复合物，剩余因子复合物，剩余因子 a 裂解裂解发色底物色底物 S-2732，生成，生成产色基色基团，即，即对硝基苯胺硝基苯胺PNA，显色程度与剩余因子色程度与剩余因子 a 浓度呈正相关，据此度呈正相关，据此测定未被中和的因子定未被中和的因子 a 的量，最后根的量，最后根据据预先制先制备的的规范曲范曲线求出求出标本中肝素的本中肝素的浓度度 每日剂量：速碧林每日剂量：速碧林4000U，依诺肝素，依诺肝素40mg，替地肝素和吉哌啉替地肝素和吉哌啉5000U 需监测需监测 维持抗活化因子维持抗活化因子 Xa 单位单位AFXaU预防用药为预防用药为0.20.4U，治疗用药为，治疗用药为 0.40.8 ULMWH 的的实验室室检测肝素检测的时间随肝素运用的方法不同而异n继续静滴者，开场以每继续静滴者，开场以每 6 8 小时小时 1 次，以后每次，以后每 12 24小时小时 1 次次n间歇静注或皮下注射者，每次注射前半小时检测间歇静注或皮下注射者，每次注射前半小时检测1次次n超声雾化吸入者每周超声雾化吸入者每周 1 次，吸入前检测次，吸入前检测 1 次，肝素次，肝素停用后停用后 24 小时再检测小时再检测 1 次次 重重组水蛭素水蛭素r-hirudin、hirulog、 fondaparinuxsodiumarixtra、exantaximelagatran和阿加曲班和阿加曲班 argatroban等是凝血等是凝血酶直接抑制直接抑制剂 1.0 ATU抗血栓抗血栓单位中和位中和 1.0 IU 凝血凝血酶 剂量量 0.1mg/kg.h4d，静滴；或，静滴；或0.5mg/kg.次，每日次，每日2次次5d.用用 APTT 监测，使其延伸在正常，使其延伸在正常对照照值的的 1.5 2.0 倍倍凝血酶直接抑制剂三口服抗凝剂 由于运用剂量过大或个体对口服抗凝剂的耐受由于运用剂量过大或个体对口服抗凝剂的耐受性不同，常发生出血并发症，发生率为性不同，常发生出血并发症，发生率为7.1%20.5%，建议选用以下目的作实验室监测建议选用以下目的作实验室监测常用口服抗凝剂华法令华法令warfarin双香豆素双香豆素dicoumarol醋硝香豆素新抗凝，醋硝香豆素新抗凝，acenocoumarol双香豆乙酯双香豆乙酯etyl-biscoumacetate环香豆素环香豆素cycloxournarol1. 血浆凝血酶原时间PTn本本实验简便、敏感、快速和适用，是便、敏感、快速和适用，是监测口服抗凝口服抗凝剂的首的首选目的目的n在口服抗凝在口服抗凝剂的的过程中，程中，维持持 PT 在正常在正常对照照121s的的 1.5 2.0 倍倍为宜；宜；PT 比率比率PTR维持在持在 1.5 2.0 为佳佳nPTR2.0 时，出血并，出血并发率率为 22%，而，而 PTR2.0 时，出，出血并血并发率率仅为 4%n国人国人 INR 以以 2.02.5 为宜宜n目前，国目前，国际上建上建议用国用国际规范化比率范化比率international normolized ratio，INR监测口服抗凝口服抗凝剂的用量，的用量，INR=PTRISI，ISI 称称为“国国际敏感度指数敏感度指数n深静脉血栓深静脉血栓DVT、肺堵塞、肺堵塞PE、心肌梗死、心肌梗死MI、组织型心型心瓣膜置瓣膜置换术、瓣膜型心、瓣膜型心脏病和心房病和心房纤颤的患者，口服抗凝的患者，口服抗凝剂治治疗的最的最正确抗凝正确抗凝强度度应是是 INR 在在 2.0 3.0 之之间，PTR 在在 1.3 1.5 之之间n心源性血管栓塞和机械性心瓣膜置心源性血管栓塞和机械性心瓣膜置换术患者，运用口服抗凝患者，运用口服抗凝剂时 INR 在在 2.5 3.5，PTR 在在 1.5 2.0 之之间为最正确最正确选n 择，用，用药的的剂量最合理量最合理国际规范化比率INRWHO 规定运用口服抗凝剂治疗时规定运用口服抗凝剂治疗时INR 的允许范围的允许范围 临床适应证临床适应证INR允许范围允许范围1 预防静脉血栓形成预防静脉血栓形成 非髋部外科手术前非髋部外科手术前1.5 2.5 髋部外科手术前髋部外科手术前2.0 3.0 深静脉血栓形成深静脉血栓形成2.0 3.02 治疗肺栓塞治疗肺栓塞2.0 4.03 预防动脉血栓形成预防动脉血栓形成3.0 4.0 人工瓣膜手术人工瓣膜手术 3.0 4.02. 其他察看实验 运用尿隐血实验或尿红细胞检测，需每天运用尿隐血实验或尿红细胞检测，需每天1次，假设尿次，假设尿隐隐血实验阳性或尿红细胞增多，阐明有出血景象，需及时调整血实验阳性或尿红细胞增多，阐明有出血景象，需及时调整口服抗凝剂的用量，必要时需停药，并用维生素口服抗凝剂的用量，必要时需停药，并用维生素 K1 静注或静注或肌注，肌注， 也可选用凝血酶原复合物也可选用凝血酶原复合物PCC静脉滴注静脉滴注