再生障碍性贫血诊断和治疗再生障碍性贫血诊断和治疗（需要注意的问题）（需要注意的问题）2009-9-191背背 景景 1888年年Ehrlich首先首先报道，道，1904年年Chauffard命名命名 再障是一再障是一种骨髓衰竭骨髓衰竭综合征合征 获得性再障的得性再障的发病机制仍未完全病机制仍未完全阐明明 再障仍再障仍属于于难治性血液病（治性血液病（1/3治治疗效果差）效果差）2 西方国家发病率约为西方国家发病率约为2/106，亚洲高，亚洲高2-3倍（注意发病率与患病率差别）倍（注意发病率与患病率差别） 国内资料国内资料7.4/106 （急再障（急再障1.3/106，慢再障，慢再障6.1/106 ） 国际差别，国内地域性差别（种族、外因）国际差别，国内地域性差别（种族、外因） 性别分布：多数认为男性别分布：多数认为男女），也有认为男女大致相等女），也有认为男女大致相等 年龄分布年龄分布：西方认为是老年病，亚洲青壮年为多西方认为是老年病，亚洲青壮年为多流行病学流行病学评论：评论：多为上世纪多为上世纪70-8070-80年代资料。诊断标准、调查方法、样本人群的大年代资料。诊断标准、调查方法、样本人群的大小等对调查数据可靠性都有影响，我省无流行病学资料，但较为常见小等对调查数据可靠性都有影响，我省无流行病学资料，但较为常见3再障的基础再障的基础 病因学病因学 发病机制发病机制 流行病学流行病学4 获得性再障按有无病因分为原发性和继发性获得性再障按有无病因分为原发性和继发性 既往资料认为原发性和继发性者各约既往资料认为原发性和继发性者各约50%？ 继发性病因的认识和再认识继发性病因的认识和再认识 以苯和氯霉素为代表（历史性评估的可信性？）以苯和氯霉素为代表（历史性评估的可信性？） 特异质反应（少见且难以证实）特异质反应（少见且难以证实） 骨髓毒性物质的直接和持续作用（常规放化疗？）骨髓毒性物质的直接和持续作用（常规放化疗？） 日益增多的毒性物质暴露和环境污染（发病率？）日益增多的毒性物质暴露和环境污染（发病率？）病因学病因学5 造血干细胞异常（种子学说）量的减少，质的异常造血干细胞异常（种子学说）量的减少，质的异常 造血诱导微环境异常（土壤学说）证据？造血诱导微环境异常（土壤学说）证据？ 免疫异常（虫子学说）细胞免疫，体液免疫？免疫异常（虫子学说）细胞免疫，体液免疫？ 遗传学背景遗传学背景 究竟哪一种机制发挥主要作用（主要矛盾）？究竟哪一种机制发挥主要作用（主要矛盾）？发病机制发病机制6 在各种体外细胞培养体系在各种体外细胞培养体系长期启始细胞培养（长期启始细胞培养（LTC-ICLTC-IC）中以及中以及FCM 分析分析CD34+，患者造血干，患者造血干/祖细胞都明显减少，约为正常的祖细胞都明显减少，约为正常的1 10% CD34+细胞对细胞因子反应性实验，未得出统一结论细胞对细胞因子反应性实验，未得出统一结论 在某些先天性造血障碍综合征病例中（在某些先天性造血障碍综合征病例中（DKC，SBDS ），发现端粒），发现端粒 酶修复或保护基因缺陷可能是获得性再障的危险因素酶修复或保护基因缺陷可能是获得性再障的危险因素 在去在去T细胞培养体系中，患者造血干细胞培养体系中，患者造血干/祖细胞表现近乎正常的集落形祖细胞表现近乎正常的集落形 成能力，加入成能力，加入T细胞后，增殖受到抑制细胞后，增殖受到抑制造血干造血干/ /祖细胞异常学说祖细胞异常学说评论：评论：获得性再障获得性再障HSCHSC数量和质量都有异常表现，但究其原因，外在因数量和质量都有异常表现，但究其原因，外在因素的影响较原发性损害的可能更大素的影响较原发性损害的可能更大7 再障患者的多数造血正调节因子的水平升高再障患者的多数造血正调节因子的水平升高 allo-HSCT大剂量预处理（大剂量预处理（HD-CTX），部分患者造血恢复），部分患者造血恢复 免疫抑制治疗，多数患者有效免疫抑制治疗，多数患者有效造血微环境异常学说造血微环境异常学说评论：评论：获得性再障患者的造血微环境没有证据确凿的缺陷，目前而论，在获得性再障患者的造血微环境没有证据确凿的缺陷，目前而论，在发病机制中可能不占重要地位发病机制中可能不占重要地位8 越来越多实验证据表明，再障患者存在越来越多实验证据表明，再障患者存在T细胞的异常活化并抑制造血细胞的异常活化并抑制造血 CD4/CD8倒置倒置 T细胞活化的标记（早期和晚期活化标记）细胞活化的标记（早期和晚期活化标记） Th1/Th2漂移，漂移，Th1细胞因子（主要是细胞因子（主要是IFN- ）增多）增多 CD8+ CD28 寡克隆扩增寡克隆扩增 去去T细胞培养体系中，再障患者造血细胞集落增加细胞培养体系中，再障患者造血细胞集落增加 造血负调节因子（造血负调节因子（ IFN- 、TNF- )诱导诱导CD34+细胞细胞Fas依赖性凋亡依赖性凋亡 CD4+CD25+FOXP3+调节性调节性T细胞（细胞（Treg）降低）降低 T细胞的细胞的T-bet转录因子升高转录因子升高 T细胞免疫球蛋白粘蛋白基细胞免疫球蛋白粘蛋白基-3（TIM-3）表达升高）表达升高 抗原呈递树突状细胞的异常（抗原呈递树突状细胞的异常（pDC1） 免疫抑制治疗对大部分患者有效免疫抑制治疗对大部分患者有效免疫异常学说免疫异常学说评论：评论：获得性再障患者的获得性再障患者的T T细胞异常活化，作为效应细胞对骨髓造血干细胞异常活化，作为效应细胞对骨髓造血干/ /祖细祖细胞造成免疫损伤，再障的主要机制胞造成免疫损伤，再障的主要机制9 获得性再障有否？获得性再障有否？ HLA-DR2（HLA-DRB1*1501）过表达，抗原提呈异常？）过表达，抗原提呈异常？ 细胞因子基因多态性与免疫反应亢进（细胞因子基因多态性与免疫反应亢进（TNF2促进子、促进子、IFN- 编码基因）编码基因） 多数患者有调节多数患者有调节Th1 偏移的转录调节因子偏移的转录调节因子- Tbet 的过表达的过表达 多数患者穿孔素和多数患者穿孔素和SAP蛋白（抑制蛋白（抑制IFN- 产生）产生）水平降低（基因背景）水平降低（基因背景）遗传学背景遗传学背景评论：评论：多为初步研究，再障发病可能有遗传背景，但种族间差异较大，多为初步研究，再障发病可能有遗传背景，但种族间差异较大，尚未形成共识尚未形成共识10 临床分型临床分型 临床治疗临床治疗再障的临床再障的临床11临床分型临床分型遗传遗传病因病因1发病发病2病情病情3 先天性先天性 获得性获得性 原发性原发性 继发性继发性 急性型急性型 慢性型慢性型 非重型再障非重型再障 重型再障重型再障 极重型再障极重型再障1 1、原发性和继发性的确切比例？、原发性和继发性的确切比例？2 2、急性和慢性发病的时间界限？、急性和慢性发病的时间界限？3 3、国内外分型：、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA1=AAA;SAA2=NSAASAASAA12临床分型临床分型遗传遗传病因病因1发病发病2病情病情3 先天性先天性 获得性获得性 原发性原发性 继发性继发性 急性型急性型 慢性型慢性型 非重型再障非重型再障 重型再障重型再障 极重型再障极重型再障1 1、原发性和继发性的确切比例？、原发性和继发性的确切比例？2 2、急性和慢性发病的时间界限？、急性和慢性发病的时间界限？3 3、国内外分型：、国内外分型：SAA1=AAA;SAA2=NSAASAA1=AAA;SAA2=NSAASAASAA4、轻型和中型再障可一并划归非重型再障、轻型和中型再障可一并划归非重型再障13临床分型临床分型重型再障（重型再障（Camitta）极重型再障（极重型再障（Bacigalupo ）BM 增生度增生度 25% 或或 2550%伴伴 30%残余造血细胞并符合下列血象改变残余造血细胞并符合下列血象改变BM同重型再障，外周血象的标同重型再障，外周血象的标准如下准如下ANC 0.5 109/L网红网红 20 x 109/L Plt计数计数 20 109/LANC 0.2 109/L网红网红 20 x 109/L Plt计数计数6个月，个月，1年甚或数年）可降低复发，减量应缓慢年甚或数年）可降低复发，减量应缓慢 环孢素耐药见于为环孢素耐药见于为2662% 患者患者 PNH、MDS/AML 或实体瘤或实体瘤 11 年时发生率年时发生率 10%、 8% 和和 11% （长期随访）（长期随访） 预防血清病宜用最低剂量激素，以避免股骨头无菌坏死预防血清病宜用最低剂量激素，以避免股骨头无菌坏死 方案中加入方案中加入G-CSF（3 4个月）有助于提高中性粒细胞，但并个月）有助于提高中性粒细胞，但并 不提高总疗效不提高总疗效 （可能有助于预测治疗反应），（可能有助于预测治疗反应），EPO价值可疑价值可疑33免疫抑制治疗免疫抑制治疗 首次首次IST无效，可考虑再次使用无效，可考虑再次使用ATG（不同种属抗血清）（不同种属抗血清） 无效者二次治疗有效率约无效者二次治疗有效率约1/3，复发者有效率约，复发者有效率约2/3 失败者第三次用失败者第三次用ATG治疗者例数少，难于评估，但副作用增加治疗者例数少，难于评估，但副作用增加 复发者第三次复发者第三次ATG治疗可能仍有效治疗可能仍有效 接受多次接受多次ATG治疗者，提示应给予维持性免疫抑制治疗治疗者，提示应给予维持性免疫抑制治疗34免疫抑制治疗免疫抑制治疗IST失败的原因：失败的原因： 发病机制不同发病机制不同 误诊误诊 干细胞池枯竭（免疫攻击的结果）干细胞池枯竭（免疫攻击的结果） 免疫抑制治疗的强度不足免疫抑制治疗的强度不足 35免疫抑制治疗长期并发症免疫抑制治疗长期并发症 血液克隆性疾病（血液克隆性疾病（PNH, MDS, AML） 实体瘤实体瘤 出现下列情况，应疑及克隆性血液病：出现下列情况，应疑及克隆性血液病： 白细胞异常升高白细胞异常升高 周血幼稚细胞周血幼稚细胞 周血有核红细胞周血有核红细胞 骨髓变化（超出再障的预期）骨髓变化（超出再障的预期） 脏器肿大脏器肿大36免疫抑制治疗免疫抑制治疗IST失败者的治疗：失败者的治疗： 条件允许，考虑非亲缘供者条件允许，考虑非亲缘供者HSCT 无条件进行移植者，支持治疗或进入临床试验无条件进行移植者，支持治疗或进入临床试验37再障妊娠患者的处理再障妊娠患者的处理 妊娠时，再障易复发或加重妊娠时，再障易复发或加重 终止妊娠的利弊评估终止妊娠的利弊评估 如继续妊娠，以最佳支持为宜如继续妊娠，以最佳支持为宜 维持血小板维持血小板 20109/L 可采用可采用CsA治疗，对妊娠影响不大治疗，对妊娠影响不大38不主张应用的治疗方法不主张应用的治疗方法 不再主张应用皮质激素，无效且增加感染机会不再主张应用皮质激素，无效且增加感染机会 大剂量皮质激素：效果差，副作用多大剂量皮质激素：效果差，副作用多 大剂量大剂量CTX：非移植者不主张单独应用：非移植者不主张单独应用39THANK YOU THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!FOR YOUR ATTENTION!40