第三章药物作用的分子药理学基础第一节 受体第二节 药物受体相互作用的化学本质药物作用的分子药理学基础n引言 结构特异性药物发挥药效的本质是药物和受体的有效接触，进而引进构象的改变，触发机体微环境产生与药效相关的一系列生物化学反应药物作用的分子药理学基础第一节 受体一、受体概念二、药物作用于受体的基本特征三、受体的调节药物作用的分子药理学基础受体的概念起源 20世纪初，Langley分别于1878年和1903年在研究阿托品和匹罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌的作用中发现，这些药物通过作用于生物体内的某些“接受物质”（以后又有人称之为“作用点”）而起效的，并且认为药物必须先与之结合才能产生作用药物作用的分子药理学基础一、受体概念受体的概念n是细胞膜上或细胞内能特异性识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的生物大分子及其复合物，多数是蛋白质（糖蛋白）n能与受体呈特异性结合的生物活性分子称配体，如激素，生长因子，神经递质，药物，毒物等药物作用的分子药理学基础环状受体配体依赖性离子通道，由4-5个亚基构成，每个亚基由 4-5个螺旋跨膜组成药物作用的分子药理学基础 由于科学技术的发展使得对受体的分离和鉴定成为可能，这样可以直接认识受体，例如通过超速离心技术分离细胞及其亚细胞结构；以放射性同位素标记和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴定或定位，再以化学方法确定其立体分子结构等药物作用的分子药理学基础二、药物作用于受体的基本特征 药物与受体结合引起一系列生理生化反应，如受体蛋白本身构象变化、细胞膜通透性变化、酶活性的变化、能量代谢变化等的特征药物作用的分子药理学基础药物与受体相互作用有以下特征：（一）特异性与敏感性n特异性指受体具有识别特定药物的能力n敏感性指微量药物作用于受体即可产生明显的效应药物作用的分子药理学基础（二）、可逆性与饱和性n可逆性指大多数药物与受体的结合是可逆的，即药物及可以与受体结合也可以解离n饱和性指细胞受体的数量是一定的，当药物达到一定浓度时，即使再增加药量，效应也不再增加。受体是决定药物剂量与效应关系的基本因素。药物作用的分子药理学基础（三）、受体决定药物作用的选择性 抗精神病药氯丙嗪阻断多巴胺受体产生抗精神失常作用； 阻断肾上腺素受体，引起血管扩张，产生降压作用。药物作用的分子药理学基础（四）、药物对受体的调节 受体的调节可分为两种方式，即数量的调节（向下调节、向上调节）和敏感性的调节（敏感性降低、敏感性升高）药物作用的分子药理学基础n长期应用受体激动药可使受体的敏感性降低或受体数量下调，导致激动药效果下降；例：胰岛素n长期应用受体拮抗药或反向激动药可使受体的敏感性升高或受体数量上调，再次应用激动药时药物效应增加，例：耐药性 突然停药造成严重的不良反应：b受体激动药不能突然停药：哮喘b受体拮抗药也不能突然停药：高血压危象药物作用的分子药理学基础受体的分类与结构功能1.G蛋白偶联型受体2.离子通道型受体3.酪氨酸激酶偶联受体4.具有酶活性的受体5.核受体药物作用的分子药理学基础1.G蛋白偶联型受体（G protein-coupled receptor，GPCR） 结构：单一肽链形成7个跨膜-螺旋结构 这类受体与配体结合后，使G蛋白活化并触发合成特定的生物分子即第二信使某些神经递质、激素、肽类和胺类的受体多属于这一类药物作用的分子药理学基础药物作用的分子药理学基础药物作用的分子药理学基础 2. 离子通道型受体（离子通道型受体（ion-channel receptor） 结构：由多个亚基组成，每个亚基有4个跨膜区域，氨基端和羧基端均游离在胞外 这类受体本身是离子通道，与配体结合后，通过其构象的改变，使离子通道开或关，影响离子的通透性，激发细胞内信号转导。某些神经递质的受体属于这类药物作用的分子药理学基础药物作用的分子药理学基础药物作用的分子药理学基础3. 酪氨酸激酶偶联受体（tyrosine kinase-linked receptor） 这类受体与配体结合后，受体的结构发生变化，其胞质部分与酪氨酸激酶结合并使后者激活，从而产生信号转导。细胞因子、干扰素、生长因子等的受体属于这类。药物作用的分子药理学基础4. 具有酶活性的受体（enzyme-linked receptor） 这类受体本身是酶蛋白，当它与配体结合后，本身被激活并催化底物反应，从而产生信号转导。有的受体具有GC活性，有的具有磷酸酶活性，还有的具有蛋白激酶活性药物作用的分子药理学基础药物作用的分子药理学基础5. 核受体（核受体（nuclear receptor） 位于核内，本质是DNA结合蛋白，与配体结合被活化后，影响特定基因的表达。药物作用的分子药理学基础（1） 甾类激素受体：包括皮质醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受体 （2） 非甾类激素受体：有甲状腺激素受体、维A酸受体、维生素D3受体及前列腺素受体 （3） 孤儿受体：是一类目前还没找到相应内源性配体的受体药物作用的分子药理学基础三、受体的调节（一）受体调节的机制1.受体失活(receptor inactivation) 通过化学修饰或改变受体，如磷酸化，使受体与下游蛋白隔离2.受体隐蔽（receptor sequestration）暂时将受体移到细胞内部。药物作用的分子药理学基础3.受体向下调节（receptor down-regulation）通过内吞作用，将受体转移到溶酶体中降解。4.受体向上调节（receptor up-regulation）受体合成增加药物作用的分子药理学基础（二）受体调节的意义1.脱敏现象 是指连续使用受体激动剂后较短时间内组织的反应降低或消失。2.产生耐受性即某些药物在连续使用后，必须逐渐增加药物剂量，才能维持药效。药物作用的分子药理学基础3.产生依赖性 即在长久使用某些精神作用的药物时，人体对药物产生的心理上的和生理上的依赖。4.反跳现象在长久使用一些药物后，突然停药后使疾病加重的现象。药物作用的分子药理学基础第二节、药物受体相互作用 的化学本质一、药物分子与受体结合的一般表达式二、药物与受体作用的构效关系药物作用的分子药理学基础一、药物分子与受体结合的一 般表达式n如下：D代表药物，R为受体，DR为药物受体复合物，E为效应，K为反应速率常数药物作用的分子药理学基础 药物和受体的结合反应由它们之间的亲和力(affinity)所决定。由上式可见，药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的复合物仍可解离药物作用的分子药理学基础 二、二、药物与受体作用的构效关系药物与受体作用的构效关系 + 药理药理作用作用 受体 药物 受体-药物 复合物 基本结构 立体结构 电子云密度 键合特性药物作用的分子药理学基础基本机构 (一）一） 药物的基本结构药物的基本结构确定药效。确定药效。 基本结构：基本结构： 保持不变，以保证改造后保持不变，以保证改造后 仍具有该类药物的作用仍具有该类药物的作用。 如：磺如：磺 胺胺 药物结构药物结构 非基本结构：非基本结构： 可化学修饰可化学修饰，经改变可得，经改变可得 到具有各种特点的药物：到具有各种特点的药物： 强效、长效、注射、口服强效、长效、注射、口服 如：如： 注射天然甾体激素注射天然甾体激素 同一药理作用药物的同一药理作用药物的 化学结构相同的部分化学结构相同的部分 结构通式中不可改变的部分结构通式中不可改变的部分烃化、酯化、醚化烃化、酯化、醚化口服、长效、强效合成激素口服、长效、强效合成激素药物作用的分子药理学基础药效团 药药 效效 团团药物分子中决定药效的基团药物分子中决定药效的基团 （1909年年 Ehrlich 首次提出）首次提出） 药药 效效 团与基本结构之间没有本质的差别，团与基本结构之间没有本质的差别， 只是基本结构包含的原子或基团较多、较复杂只是基本结构包含的原子或基团较多、较复杂例如例如： 抗癌药抗癌药 氮芥类氮芥类 氮芥基氮芥基 噻替派噻替派 乙烯亚氨基乙烯亚氨基 白消安白消安 甲磺酸酯基甲磺酸酯基 R 基本结构越复杂基本结构越复杂药物作用的特异性越高药物作用的特异性越高药物作用的分子药理学基础（二）立体结构对药效的影响 1.立体结构的互补性 受体（蛋白结构）具有一定的空间结构，药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须互相适应，即立体结构的互补性（锁-钥关系） 药物与受体结合时，在立体结构上与受体的互补性越大，三维结构越契合，生物作用也越强药物作用的分子药理学基础2.影响药物活性的立体化学因素n立体化学因素是影响药物生物活性的一个非常重要的因素。 药物分子中官能团间的距离（几何异构），手性中心（光学异构）及取代基空间排列的改变（构象异构），均能影响药物与受体之间的互补性，从而影响药效药物作用的分子药理学基础 人体内的各种生物膜上的蛋白质以及生物靶点的蛋白结构，对配体药物的结合、吸收、分布、排泄、均有立体选择，因此药物的立体结构会导致药效上的差别 异构体在体内的活性常常有很大的差异，这种差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求 药物作用的分子药理学基础光学异构 立体因素对药效的影响主要包括： (1) 光学异构体对药效的影响 生物体结构大多具有旋光性质，比如：DNA是右螺旋结构，天然单糖则多为右旋构型。因此对受体之间的生物活性往往存在差异。这种差异一般有四种情况： 一种异构体有活性，另一种异构体则无效。 例如：氯霉素、甲基多巴，均只有R-异构体有效 3-S-利血平，为无效异构体。药物作用的分子药理学基础 两个异构体的活性有显著差别（普遍现象）例： 萘普生 右旋体比左旋体强35倍 扑尔敏 右旋体比左旋体强100倍药物作用的分子药理学基础例：例： 全麻药氯胺酮全麻药氯胺酮 部分病人出现精神症状：部分病人出现精神症状： 不安、失去自控能力。临床不安、失去自控能力。临床 应用受限。应用受限。 后发现其左旋体是上述副后发现其左旋体是上述副 作用的主要原因。改用右旋体，作用的主要原因。改用右旋体， 降低了副作用、麻醉作用还降低了副作用、麻醉作用还 增强了增强了3倍。倍。 S（+）具有麻醉作用具有麻醉作用 R（-）产生兴奋作用产生兴奋作用 *药物作用的分子药理学基础 活性类型不同的光学异构体活性类型不同的光学异构体 例如例如： 麻黄碱麻黄碱 1R，2S（-） 1S，2S（+）-伪麻黄碱伪麻黄碱血管收缩药血管收缩药（增高血压），（增高血压）， 支气管扩张药支气管扩张药平喘药平喘药（扩张支气管平滑肌）（扩张支气管平滑肌） 对心脏、中枢作用明显减少对心脏、中枢作用明显减少焦虑、失眠焦虑、失眠药物作用的分子药理学基础 活性相反的光学异构体活性相反的光学异构体 最典型的例子为：最典型的例子为：DMBB（5-（1，3-二甲基丁基二甲基丁基-5-乙基巴比妥酸）乙基巴比妥酸）NHNHOOOCH3CH3CH3CH3H S（-）型抗惊厥药）型抗惊厥药CH3H R（+）型强惊厥药）型强惊厥药药物作用的分子药理学基础(2) 几何异构对药效的影响几何异构对药效的影响 当药物分子中含有双键、或刚体半刚体环当药物分子中含有双键、或刚体半刚体环状，可产生几何异构体状，可产生几何异构体 几何异构体的理化性质不同，各基团之几何异构体的理化性质不同，各基团之间的距离也不同，故药物作用和体内转运均有间的距离也不同，故药物作用和体内转运均有较大差别较大差别 例例 ：己烯雌酚：己烯雌酚 反式有效，顺式无反式有效，顺式无效效 泰泰 尔尔 登登顺式体作用比反式强顺式体作用比反式强510倍。倍。药物作用的分子药理学基础 （3）分子构象）分子构象 受体和酶的作用部位有高度立体专属性，其只能与受体和酶的作用部位有高度立体专属性，其只能与 分子多种构象中的一种结合，这种构象称为分子多种构象中的一种结合，这种构象称为药效构象药效构象 药效构象：药物分子与受体相互作用时，与受体互补并药效构象：药物分子与受体相互作用时，与受体互补并 结合的药物构象结合的药物构象 目前对药物目前对药物-受体相互作用时构象的变化还缺乏广泛、受体相互作用时构象的变化还缺乏广泛、 深入的了解，因此较难通过构象分析建立药物立体结构与深入的了解，因此较难通过构象分析建立药物立体结构与 生物活性之间的关系生物活性之间的关系 药物作用的分子药理学基础药物作用于受体的学说n n占领学说占领学说 (ocupation theory) (ocupation theory)： 药物效应的大小与所占领的受体的数目成药物效应的大小与所占领的受体的数目成正比正比n n速率学说速率学说 (rate theory) (rate theory)： 药物效应与其占领受体的速率成正比与其药物效应与其占领受体的速率成正比与其占领受体的数量无关占领受体的数量无关 n n二态模型学说二态模型学说 (two state theory) (two state theory)： 受体的构象分受体的构象分活化状态活化状态(R*)(R*)和和失活状态失活状态(R)(R)，R*R*与与R R处于动态平衡，可相互转变处于动态平衡，可相互转变 药物作用的分子药理学基础