APOEAPOE基因分型基因分型检测检测1目目录录引言引言1载脂蛋白载脂蛋白E E（ApoEApoE）简介）简介2ApoEApoE对心血管类疾病的风险预测对心血管类疾病的风险预测3ApoEApoE对阿尔茨海默病的风险预测对阿尔茨海默病的风险预测4ApoEApoE基因分型检测应用总结基因分型检测应用总结521. 1. 引言引言+一个有意思的一个有意思的论坛在大洋彼岸的美国在大洋彼岸的美国翻翻译译：三年前美国有位楼主做了一个基因检测，并将得到的原始数据上传、运行至Promethease等检测网站，然后看到闪烁在自己的身上的红色标记ApoE阿尔茨海默病高风险，令她感到心碎，并大哭了一个星期。谢天谢地，她找到了一个与她同病相怜的组织，每个人都聚集起来，帮助了她度过那个“可怕”的星期。31. 1. 引言引言+一个有意思的一个有意思的论坛在大洋彼岸的美国在大洋彼岸的美国41. 1. 引言引言+我我们不禁要不禁要问：ApoE是什么？ApoE-4 等位基因又是什么？携带ApoE-4等位基因，真的会使我们有更高的患病风险吗？如果有，会增加哪些疾病的患病风险，有科学依据吗？如果有，应该可以对相关疾病的用药及饮食做出指导呢？将ApoE基因分型检测应用在体检市场，能给受检者带来有价值的好处吗？52. 2. 载载脂蛋白脂蛋白E E（APOEAPOE）简简介介+ApoE 的的发现：1973年，Shore首先在VLDL 中发现ApoE；1982年，Rall等于测出ApoE的蛋白质一级结构；其后Taylor建立ApoE的cDNA序列；Breslow 和Zannis首先测出ApoE有3个等位基因异构体以及基因在染色体上的定位，指出有三种亚型(ApoE2 , ApoE3 和ApoE4)；在血液中，ApoE主要是将甘油三酯和胆固醇运送到外周组织。哺乳动物体内约有3 /4 的Apo E 由肝脏实质细胞产生，其余由脾、脑、肺、肾、卵巢、肾上腺及肌肉的细胞或组织产生。62. 2. 载载脂蛋白脂蛋白E E（APOEAPOE）简简介介+ApoE 的基因位置：的基因位置：人体的人体的ApoEApoE基因位于第基因位于第1919号染色体长臂号染色体长臂1313区区2 2带带(19q13(19q132)2)上，含有上，含有4 4个外显子和个外显子和3 3个内含子。个内含子。72. 2. 载载脂蛋白脂蛋白E E（APOEAPOE）简简介介+ApoE 基因的多基因的多态性：性：ApoE由三个等位基因由三个等位基因（2、3、4）相互组合形成相互组合形成6种主要基因型种主要基因型基因型载脂蛋白E亚型2/2ApoE22/33/3ApoE32/43/4ApoE44/4野生型（野生型（Wild TypeWild Type）突突变型（型（Mutant TypeMutant Type）突突变型（型（Mutant TypeMutant Type）82. 2. 载载脂蛋白脂蛋白E E（APOEAPOE）简简介介+ApoE 的蛋白的蛋白结构：构：ApoE是一种由299个氨基残基组成的糖蛋白，其分子量约为34KDa。ApoE的三种等位基因编码了三种蛋白质，这三种 ApoE蛋白在第112及158位氨基酸上存在差异，主要是精氨酸（Arginine，Arg）及半胱氨酸、（Cysteine，Cys）的 变 化 ，虽然三种ApoE蛋白在一级结构上只有一个氨基残基的差别，但其空间构象却存在很大差别，造成 Apo E不同的表型在血脂代谢以及心脑肾的疾病中有着截然不同的影响。93. APOE3. APOE对对心血管心血管类类疾病的疾病的风险预测风险预测+ApoE基因多基因多态性与冠心病：性与冠心病：Zhang M, Gu W, Qiao S, et al. Apolipoprotein E Gene Polymorphism and Risk for Coronary Heart Disease in the Chinese Population: A Meta-Analysis of 61 Studies Including 6634 Cases and 6393 ControlsJ. Journal of the American College of Cardiology, 2014, 9(4):e95463.ApoE4与高总胆固醇(TC) 、高低密度脂蛋白胆固醇(LDL - C) 和高载脂蛋白B (ApoB) 水平密切相关。易患动脉硬化、冠心病等。2014年的一项关于中国人ApoE 基因多态性与 CHD 相关性的研究中，Zhang, M. D.等对 61 项研究总计约 6634 名 CHD 患者以及 6393 名试验对照进行了分析，结果显示中国人中 E4 携带者患 CHD 的风险比 E3/3 纯合基因型高出96%。在各基因型的独立分析比较中，基因型为 E2/4、E3/4、E4/4 的人群都被证实比 E3/3 更易于患 CHD。除此之外，E2 基因对中国人 CHD 患病影响还与民族有关，非汉族中国人中E2 等位基因可能拥有保护作用。103. APOE3. APOE对对心血管心血管类类疾病的疾病的风险预测风险预测+ApoE基因多基因多态性与血脂代性与血脂代谢类疾病：疾病： Sunny H. Zhang, Reddick RL, Piedrahita JA, Maeda N et al. Spontaneous hypercholesterolemia and arterial lesions in mice lacking aopolipoprotein E J. Science, 1992, 258(10):468-471.动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是由遗传、环境等多因素导致的老年多发性疾病，近年来有逐渐年轻化和上升趋势.在众多的发病因素中，脂质代谢紊乱，尤其是高胆固醇血症与其关系最为密切.而载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）E是血浆脂蛋白的重要成分.对脂质的运输和代谢发挥主要作用。因此，ApoE在AS的发生发展中起着关键性的作用.1992年由美国洛克菲勒大学生化遗传与代谢实验室和北卡罗莱那大学病理遗传实验室应用胚胎干细胞基因敲除技术成功培育了ApoE基因敲除小鼠，这种小鼠无论正常或高脂饮食均可形 成严重的高脂血症及AS。114. APOE4. APOE对对阿阿尔尔茨海默病的茨海默病的风险预测风险预测+什么是阿什么是阿尔茨海默病（茨海默病（AD）：）： 阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是常见的神经退行性疾病，主要病理特征包括淀粉样蛋白(-amyloid，A)组成的老年斑和过度磷酸化蛋白组成的神经元纤维缠结(neurof ibri l lar ytangles，NFT)。世界阿尔茨海默病2015年报告显示：目前世界范围内估计全球共有约4 600万痴呆患者，到2050年将达1亿3 150万。有研究2表明ApoE4除了脂质代谢和正常脑功能的维持以外，还与AD的发生发展密切相关。ApoE4会加重A沉积，产生具有神经毒性的片段，刺激tau蛋白磷酸化以及损害线粒体功能。总之，ApoE4几乎参与了AD的所有病理改变过程，但其具体机制还有待进一步探讨，有必要继续深入开展多学科、多层次综合研究。124. APOE4. APOE对对阿阿尔尔茨海默病的茨海默病的风险预测风险预测+相关科学研究：相关科学研究： 阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是常见的神经退行性疾病，主要病理特征包括淀粉样蛋白(-amyloid，A)组成的老年斑和过度磷酸化蛋白组成的神经元纤维缠结(neurof ibri l lar ytangles，NFT)。世界阿尔茨海默病2015年报告显示：目前世界范围内估计全球共有约4 600万痴呆患者，到2050年将达1亿3 150万。有研究2表明ApoE4除了脂质代谢和正常脑功能的维持以外，还与AD的发生发展密切相关。ApoE4会加重A沉积，产生具有神经毒性的片段，刺激tau蛋白磷酸化以及损害线粒体功能。总之，ApoE4几乎参与了AD的所有病理改变过程，但其具体机制还有待进一步探讨，有必要继续深入开展多学科、多层次综合研究。Liu C C, Kanekiyo T, Xu H, et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy.J. Nature Reviews Neurology, 2013, 9(2):106-118.134. APOE4. APOE对对阿阿尔尔茨海默病的茨海默病的风险预测风险预测+相关科学研究：相关科学研究： 上图表明：与年龄相关的记忆衰退，携带发APOE4基因的比不携带的更快，从55-60岁开始。左图表明：APOE4携带者的脑A沉积一直多于正常人的。Liu C C, Kanekiyo T, Xu H, et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy.J. Nature Reviews Neurology, 2013, 9(2):106-118.145. APOE5. APOE基因分型基因分型检测应检测应用用总结总结+2013年伯克雷心年伯克雷心脏实验室室发表的表的ApoE饮食及用食及用药建建议： 155. APOE5. APOE基因分型基因分型检测应检测应用用总结总结+2013年伯克雷心年伯克雷心脏实验室室发表的表的ApoE饮食及用食及用药建建议： 载脂蛋白载脂蛋白ApoE4ApoE3ApoE2基因型基因型4/43/42/43/32/32/2LDL-C最高最高非常高非常高偏高偏高正常正常偏低偏低最低最低TG高高正常正常高高高高HDL低低高高高高高高ApoE浓度浓度最低最低中等中等最高最高黄斑变性黄斑变性有风险有风险有风险有风险风险大风险大视网膜色素变性视网膜色素变性风险大风险大8倍倍风险大风险大4倍倍鱼油鱼油风险加大风险加大效果好效果好效果最好效果最好低脂饮食低脂饮食降脂效果最好降脂效果最好降脂效果较好降脂效果较好风险有升有降风险有升有降适量饮酒适量饮酒风险大增风险大增风险降低风险降低风险明显降低风险明显降低阿托伐他汀阿托伐他汀不敏感不敏感敏感敏感敏感敏感普伐他汀普伐他汀不敏感不敏感敏感敏感敏感敏感洛伐他汀洛伐他汀不敏感不敏感敏感敏感敏感敏感瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不敏感不敏感敏感敏感敏感敏感氟伐他汀氟伐他汀不敏感不敏感敏感敏感敏感敏感普罗布考普罗布考敏感敏感敏感敏感不敏感不敏感辛伐他汀辛伐他汀敏感敏感敏感敏感不敏感不敏感老年痴呆老年痴呆风险极高，早期诊断指标风险极高，早期诊断指标保护因子保护因子脑梗塞脑梗塞风险高风险高保护因子保护因子冠心病冠心病风险高风险高风险低风险低165. APOE5. APOE基因分型基因分型检测应检测应用用总结总结+2013年伯克雷心年伯克雷心脏实验室室发表的表的ApoE饮食及用食及用药建建议： E2型型（长寿型基因长寿型基因）这类基因占人类的7%，这类基因型的个体不易患老年痴呆症、冠心病、脑梗塞等疾病，易患黄斑变性，其血脂表现为：甘油三脂高、LDH-C低、HDL不确定。 鱼油效果最好； 适量饮酒，有助于降脂E4型型（危险型基因危险型基因）这类基因型占人类的15%，易患老年痴呆症、冠心病、脑梗塞、视网膜色素变性等疾病，其血脂表现为：甘油三脂不高、LDH-C高、HDL低。 鱼油风险显著增加，忌鱼油； 饮酒增加风险；不宜饮酒； 低脂饮食效果最好E3型型（常见型基因常见型基因）这类基因型占人类的78%，对机体正常生理功能发挥起关键作用。17谢谢 谢！谢！18