关节炎诊治最新进展全国继续医学教育风湿病的概念骨关节炎类风湿关节炎的新认识 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育骨关节炎Osteoarthritis OA 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育骨关节病(Osteoarthritis OA)v中年以后的慢性、变性性关节疾病v多累及负重关节v临床特点：关节疼痛、变形和活动受限 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育OA 的临床特点v 疼痛因体重增加和活动加重v 休息可以改善v 受累关节可有晨僵和不活动时发僵感v 受累关节触痛v 骨性膨大v 活动摩擦感v 关节运动受限v 炎性改变轻并局限在受累关节 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育病理变化v软骨、软骨下骨板、滑膜等关节周围组织v软骨破坏、软骨下硬化、囊性变、代谢性骨赘形成 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育流行病学vOA呈世界性分布，是最常见的关节炎v美国人口的15(4000万)患关节炎，其中OA占43（1600万）v因OA而退休的人数与因心脏病退休的人数相当（占退休人数的5） 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育骨关节炎的流行病学v地点 普查人数 骨关节炎发病率v上海 13451 13%v汕头 2040 10.8%v北京 2063 38.7% 78.5%(60岁以上) 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育年龄vFelson 报告：70岁以下和80岁以上膝的OA分别为7.0和11.2，放射学上可证实的膝OA为27.4和43.7vButter报告：44岁以下、4559岁、60岁以上三组人群中X线诊断率为:6.2%、21.6、42.0 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育职业v矿工: 髋和脊柱v拳击手:掌指关节v芭蕾舞演员：踝关节v篮球运动员：膝关节 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育区域、生活方式v中国的北方比南方的发病率明显高v旧中国的OA发病率明显低，分析原因与低糖饮食有关 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育 性别性别 50 50岁以后女性患者明显多岁以后女性患者明显多于男性于男性 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育肥胖v据报道肥胖患者的OA发病率为1243v37岁时超重20的男性，OA的发生率增加1.5倍，女性则增加2.1倍 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育其他的因素如遗传等其他的因素如遗传等 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育骨关节炎的软骨改变一、形态改变 失去均一性、变薄、糜烂、凹陷、 裂开、溃疡、软骨下骨皮质裸露、骨赘 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育二、生化改变v水份含量明显减少vI型胶原蛋白增多v胶原纤维变小，排列松弛紊乱v蛋白聚糖含量减少v透明质酸成分减少v硫酸角质素含量增加，而4-硫酸软骨素减少骨关节炎的软骨改变 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育三、代谢改变v软骨自身的酶合成和释放增加v溶酶体和能降解基质中大分子物的其他酶类活性增加数倍 有的能降解核心蛋白，裂解透明质酸和6-硫酸软骨素骨关节炎的软骨改变骨关节炎的软骨改变 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育实验室检查v一般情况下正常v严重患者：C-反应蛋白可轻度升高 ESR 30-35mm/h 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育治 疗强调个体化v 非药物性：病人教育 理疗 职业治疗v 药物v 外科治疗 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育目 的v 控制疼痛v 改善功能v 提高与生命相关的健康质量v 避免治疗中的不良反应 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育非药物治疗教育： 病人、家庭成员、朋友、 其他相关成员 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育直接间接获得社会的支持减体重（如果超重） 平均减体重 3.9kg 症状明显改有氧运动计划 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育理（体）疗和职业治疗v 根据肌肉力量、关节稳定性、关节的 活动性v 膝 OA 骨四头肌力弱非常普遍v 废用性萎缩，膝 OA 发展的危险因素 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育v 运动的范围v 肌肉力量的运动v 运动的辅助工具v 护膝v 适当的鞋和侧高的鞋垫v 手杖v 关节保护v 日常生活辅助工具 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育药物治疗 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育骨关节炎的药物治疗1. 口服药物 - 对乙酰氨基酚 - 选择性 COX-2 抑制剂 - 传统 NSAIDs + 米索前列醇或质子 泵抑制剂 - 非乙酰水盐酸药物 - 其他单纯镇痛剂 - 曲马多 - 鸦片类 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育2. 关节腔内给药 - 皮质激素 - 透明质酸3. 外用药 - 辣椒素 - 甲基水杨酸盐 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育轻中度：扑热息痛 与NSAIDs 作用相同 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育每日剂量 4g 否则不良反应增加v 延长法华令的半衰期v 凝血酶原时间延长v 肝病患者要慎用v 中末期肾病有很弱的相关性 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育严重痛 NSAIDs 优于扑热息痛：痛和功能（布洛芬、双氨酚酸） 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育上消化道不良事件的危险因素v 65 岁v 相关的疾病状况v 口服糖皮质激素v 消化性溃疡病史v 上消化道出血史v 抗凝药 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育关节腔注射 透明质酸透明质酸v FDA 批准用于对非药物及扑热息痛治疗 无反应的膝 OAv 机制：抑制炎性介质细胞因子，前列腺素 刺激软骨基质的合成 抑制软骨变性 直接保护作用 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育作 用v 痛缓解v 好于安慰剂v 相当或好于关节内注射糖皮质激素 起效慢于糖皮质激素 持续作用常与糖皮激素 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育指 征v 非药物治疗无效v 扑热息痛、NSAIDs 一般镇痛药 无效v 或上述药有禁忌证 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育不良反应v 注射部位轻中度痛v 注射后关节轻度显著痛或肿 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育 糖皮质激素v 适 应 证：膝 OA 急性膝关节痛 关节渗出的局部炎性征象 关节痛、肿并抽关节液后v 作 用：缓解痛、肿 增强股四头肌力量v 不良反应：由于药物结晶轻度滑膜炎 注射感染 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育曲玛多v 已被 FDA 批准用于中重度痛v 用于对 NSAIDs 及 SCI 有禁忌证v 有肾功受损v 无效者 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育强中枢镇痛药（结合扑热息痛）v 曲玛多无效不能耐受v 1/3恶心、呕吐、头晕、便秘 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育NSAIDs 的用药原则v NSAID + 辅助措施 减少 NSAID 的量 有利于用扑热息痛替换 NSAIDv 症状减轻后要试减 NSAID 的用量 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育髋 OA 的治疗v 与膝 OA 相似v 关节内注射透明酸质未被证明有效v 局部用药由于髋关节在深部有效性 未被证明v 关节内注射糖皮质激素可能有效v 理疗的模式不用于膝 OA 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育定时冲洗（T1）v 1995 ACR 推荐v 非药物和药物反应不良v 确切效果有待评价 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育外科治疗v 适应证：严重痛、对药物反应不良 进行生活指数下降v 关节镜手术v 截骨术v 关节融合v 关节置换 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育其他v 硫酸软骨素v 抗氧化剂维生素：A、C、Ev 软骨自体干细胞移植v DMOADs 尚未发现 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育类风湿关节炎诊治类风湿关节炎诊治 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育前言前言类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA) 是一种病因不明的自身免疫性疾病，多见于中年女性，我国患病率约为 0.32-0.36%主要表现：以对称性、慢性、进行性多关节炎为特征，有时伴有多系统损害，关节滑膜慢性炎症、增生形成绒毛状突起，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等，造成关节软骨、骨和关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育新 的 认 识RA不是一种良性疾病是西方社会主要的致残疾病中国无统计早期诊断、早期治疗的意义受到日益的高度重视RA实质性的不可逆损害发生在病变的前2年 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育75%早期出现关节骨侵蚀和骨的持续结构破坏破坏之前作出诊断，积极治疗改善预后 2002年欧洲抗风湿联盟大会 Mottonen T. Ann Rheum Dis 1998; 47:648 Stenger AA. Br J Rheumatol; 1998; 37:1157 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育免疫学指标类风湿因子（RF） 6080% RF(+)， 早期可阴性 阳性正常人可发展成RA 持续性和较严重的RA PUMCH：早期RA 44.5% RF(+) 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育抗核周因子（APF） 1964 年荷兰学者 Nienhucis 和Mandema 发现 抗原在上皮细胞：一种含瓜氨酸的 filaggrin 序列的多肽 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育PUMCH 的资料：敏感性%特异性%RA23748.791.6非RA256*早期RA12835.291.4*病程1年之内，X线无骨质改变 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育国外： 早期RA 28.6% APF（+） 未分类的关节炎 6.7% Cordonnier. Br J Rheum. 1996; 31:620 RF 阴性的 RA APF 阳性17.2% Hassfeld. Br J Rheum. 1993; 32:199 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育抗角蛋白抗体（AKA） 1979 年 Young 发现 抗原同APF 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育PUMCH 的资料：敏感性%特异性%RA23744.189.0非RA256早期RA128 32.090.2 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育国外： 早期RA 36.7% AKA（+） 未分类的关节炎 0% RF 阴性的 RA AKA 阳性 24.1% 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育PUMCH： 128例早期RA APF、AKA、抗RA33、抗Sa 特异性 2种阳性： 95.1% 3种以上阳性： 100% 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育v诊断标准诊断标准u类风湿关节炎的诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X线改变u典型病例按1987年美国风湿病学会分类标准进行诊断u对不典型、早期类风湿关节炎患者，除了血、尿常规、血沉、C反应蛋白、类风湿因子等检查外，可进行MRI，以求早期诊断诊断要点诊断要点 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育v活动性判断活动性判断u疲劳的严重性u晨僵持续的时间u关节疼痛和肿胀的程度u关节压痛和肿胀的关节数u关节功能限制程度u急性炎症指标u血沉或反应蛋白诊断要点诊断要点1987年（ARA）类风湿关节炎分类标准定义注释1 晨僵关节及其周围僵硬感至少持续1小时（病程6周）2 3个或3个以上关 节部位的关节炎医生观察到下列14个区域（左侧或右侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）中累及3个，同时软组织肿胀或积液(不是单纯骨隆起)(病程6周)3 手关节炎腕、掌指或近瑞指间关节中，至少有一个关节肿胀(病程6周)ARA(American Rheumatism Association)美国风湿病学学会关节炎诊治最新进展全国继续医学教育 1987年（ARA）类风湿关节炎分类标准定义注释4 对称性关节炎两侧关节同时受累(双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称)(病程6周)5 类风湿结节医生观察到在骨突部位，伸肌表面或关节周围有皮下结节 6 类风湿因子阳性任何检测方法证明血清类风湿因子含量异常，而该方法在正常人群中的阳性率小于57 放射学改变在手和腕的后前位相上有典型的类风湿关节炎放射学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙关节炎诊治最新进展全国继续医学教育以上以上7条满足条满足4条或条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断类风湿性关节炎条以上并排除其他关节炎即可诊断类风湿性关节炎 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育诊断要点诊断要点v鉴别诊断鉴别诊断u骨关节炎u痛风u银屑病关节炎u强直性脊柱炎u结缔组织病所致的关节炎u其他 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育治疗方案治疗方案-药物治疗药物治疗vNSAIDsu具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。其中选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与非选择性NSAIDs相比，能明显减少胃肠道不良反应u不良反应：胃肠道不良反应，肾脏不良反应，外周血细胞减少，凝血障碍，再生障碍性贫血，肝功损害等u剂量个体化u避免两种或两种以上NSAIDs同时服用， 只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种常用于治疗类风湿关节炎的常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDsNSAIDs分类英文每日总剂（mg）每次剂量（mg）半衰期（h）次/d丙酸衍生物 布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200400-600 3-4 萘普生 naproxen 14 500-1000250-500 2 洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物 双氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸类 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 sulindac 18 400 200 2 阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸类 依托度酸 etodolac 8.3 400-1000400-1000 1关节炎诊治最新进展全国继续医学教育常用于治疗类风湿关节炎的常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDsNSAIDs分类 英文每日总剂量（mg)每次剂量（mg)半衰期（h)次/d 非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2 息康类 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide 2-5 400100-200 2 昔布类 塞来昔布 celecoxib 11 200-400100-200 1-2 罗非昔布 rofecxib 17 25 25 1关节炎诊治最新进展全国继续医学教育 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育vDMARDsu较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药u有改善和延缓病情进展的作用u一般首选甲氨蝶呤治疗方案治疗方案-药物治疗药物治疗常用于类风湿关节炎的常用于类风湿关节炎的DMARDs药物 起效时间 常用剂量 给药途径 毒性反应甲氨蝶呤1-2个月7.5-15 mg Qw胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）柳氮磺吡啶1-2个月 1000 mg Bid-Tid皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。对磺胺过敏者不宜服用来氟米特1-2个月50mg Qd 第1-3天 20 mg Qd腹泻、搔痒、可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹氯喹2-4个月 250 mg Qd头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者关节炎诊治最新进展全国继续医学教育口服肌注静注口服口服口服常用于类风湿关节炎的常用于类风湿关节炎的DMARDs药物 起效时间 常用剂量 给药途径 毒性反应羟氯喹2-4个月200mg Bid 偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者金诺芬4-6个月3 mg Qd-Bid可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。硫唑嘌呤2-3个月50-150 mg Qd骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）青霉胺3-6个月250-750 mg Qd皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病关节炎诊治最新进展全国继续医学教育口服口服口服口服 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育v糖皮质激素糖皮质激素u激素治疗类风湿关节炎的原则是：不需用大剂量时激素治疗类风湿关节炎的原则是：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用；并在治则用小剂量；能短期使用者，不长期使用；并在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松 u关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节功能。但一年内不宜超过功能。但一年内不宜超过3次次治疗方案治疗方案-药物治疗药物治疗 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育v植物制剂植物制剂u雷公藤 u青藤碱u白芍总甙治疗方案治疗方案-药物治疗药物治疗 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育治疗方案治疗方案-外科治疗外科治疗v滑膜切除术滑膜切除术v人工关节置换术人工关节置换术v其他软组织手术其他软组织手术v关节融合术关节融合术 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育治疗方案治疗方案-心理和康复治疗心理和康复治疗v应该注重类风湿关节炎的心理治疗应该注重类风湿关节炎的心理治疗v在治疗方案的选择和疗效评定上还应结在治疗方案的选择和疗效评定上还应结合患者精神症状的改变合患者精神症状的改变 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育治疗方案治疗方案-其他治疗其他治疗 生物制剂如抗生物制剂如抗TNF-、干细胞移植的新疗法、干细胞移植的新疗法已开始用于类风湿关节炎的治疗，其疗效还已开始用于类风湿关节炎的治疗，其疗效还待长期随诊观察待长期随诊观察 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育治疗策略治疗策略v治疗时机非常重要治疗时机非常重要v早期合理使用早期合理使用DMARDs治疗是减少致残的关键治疗是减少致残的关键u推荐首选甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹 u视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育DMARDs联合用药方案联合用药方案MTX+柳氮磺吡啶MTX+羟氯喹（或氯喹）MTX+青霉胺MTX+金诺芬MTX+硫唑嘌呤MTX+植物药MTX+LEF 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育其他DMARD的组合方案 MTX+SASP+HCQ(CQ) MMF+MTX MTX+环孢酶素环孢酶素 MTX+infliximab 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育完全缓解的标准晨僵15分钟无疲劳感无关节痛活动时无关节痛或压痛无关节肿ESR（魏）女30mm/h 男20mm/h 符合5条并至少连续2月；有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期无原因的体重下降或发热，不能认为缓解 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育预后预后v大多数类风湿关节炎患者病程迁延v类风湿关节炎头2-3年的致残率较高，如不及早合理治疗，3年内关节破坏达70%v积极，正确的治疗可使80%以上的类风湿关节炎患者病情缓解 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育谢谢 谢！谢！ 关节炎诊治最新进展全国继续医学教育h0AbEmHMalH+Ae0tKg6U#Mxq*#vO5p9I65#0)(%HJ!uXfHG7NVuKA7Hwb7ZIwKFZufr8Nzmm1uVVEzEg9ozM4ob!A(yTy!t#(2h8S5J3i0V-XES(Iwawg-+mY7-ZHzs&1y7vA6p)yxPrmlptge-TDYAA(*#5DM&i5$ulEHC(97F&*fuzTApX8UP8JD-(U(vkY+5XaA0Ja08LLtHY%9%veAoR%hk3271zADQuUs#b-6VbTXla$+X*Hm)KHcLqdOtR+p$%3iIA9iUnB3FU0AnlVl1VydMOh1e4CRmW5FNcJduP4dKe&OF+Xeiyc3e6Dos%OKc7qd$)zdGQcHQGBfh6cn3yXM&Stj0YEGW8jHhifhlGa6pcQKLNPJtfzGrvUgndL0DtF-UqK&pc9CT$jkR*6Lba6tIDFr4h*!73Ec$!KJ#ki3l4!sTY$nhaPT6P$7aUk2gh3ivosfx-1xmndnokg*Pr#)7&sI1D4nJ8gdJn&-#k42VyMKCvVoY(mIPyKXsuZ*ZJp#RKdTSCdIHk)Q(yQ1-Pka3Pw1tC#EWHVry*FSNE5J*60T$XqRWnM9GpfWCXf%YB9GXofyswwr1!1ubDu%y&mO$-0%*GQDeV$NAxfePQsBN)A!(iX7W)VdGyWDSlYOz8K$jybaB+Tk7u1y3y&cA5vHSsRABuv6lMpFgJbY4bCHkzYGMVGuJr1uu4sz#nL8Zg-p!g9xXMPc82rqA4JwIHjst5O$p!T7!sau)n4SMid!fnhvkO%yp#tJIo&ZveqdNZbTNaHT01*JET6qR)YhMtmPzTB9LSn3B#-v!&PI#OdASkS-4Y(5NwOz3290nAz!hJSO7D1uZogJZhaMAtDfDlrAYC47LbLHyVu+!59Z9PYGKom9igE2Liy42YXdMcV$Jvk%EvolOSa2v3ay+zd%q-bCoL%GsF4ELj(F2NwQWhqQuHJ+cP6XMw&iow0%&UgO+9+ni)DWWfjyq&MYZEadyK7XjROsr#X64uVLmat3+x33IC7u)-r#0mM82VkWjM47DEaI!62FuPfmSA07WXD9&URsR6b6w66Dhk&kz0E6$wdKz$Naxf%dtLkTTu#oKbe*KYMU2S$sk1dYxEM%P7-Uttq2$!XhD+q(+LSeedao#zComlCOmjK0LkA1skVZ1F4by77eR&l)aTqW4zEPDR0Im*1jX5VBMuLaUGc7bJ(oSOZ0nderbCf#S3jgC8!SdKB4URVl)eNKlDlvYsAmyBpSE&nkknt33-u$%QVVmN!75btDN#F7$fy%6*-!LlwIrl3L4h%GwXksa7l#mu8WVxndE8V*Ij*KMbk+A8rN5y1o79)cSJlXUKbc6U5aFb9EnF3USMS3V9qYy7S-+OLd+y0HhPeWgNTIyg%dHAZwziHk3)CIuDD%xWGB0XOweM9SXZqn*Rd)Id*Nk8wlw!25+DiHNh2WOK16sNAAvMJrDLq1CprxAS%VO8z7R!8ZKxcm5dqOcA7!E8StYD!REXm1RMF1Tod03m1uRUqGBDhdxJqUjEs93rt9GXngHT0C-e+-J8*8$&pXUnr8xqaCZ1s0NS#(O7&kLaCBf8NPJExrd-SSblUxKJ(5kNpbVXL$Xu5rzR(0CCk&t6l2R7arNcgaHK1hb20#450leDXj&Dxsy1WlBp50v219vfXznub(D8nlxdz+a5xKqn#Sb*QTQlsg(Z*w$3hdTA$l(2)u8JoTQOh70Rx#O+uGYa+G!)(H2OK&zFqEu&QxZk9fNp!4saKkxqGnVil7ZSuxbF6WlXlTK4lHVqZVj0-9uLK#I%Y&6gRKT!nmQLvZsinWmf#o9HJ+ZbUy#CeTkf-6gQkQ4UDWsdOi$A*uu9ZLUeVv$8fKzKn1bJO9TxSf#NS7lIjbXn56Csw+U4n&6-(I58Vs(!wcwWLmEu4VJ6IBAs1Eh-ON#08Ns5rkDF6f$#wXPTMRDI1$&!WuYZ8I71!iXa32*D618Sw-%21bc-ojcrwXPCSlTkQ+Q8mw9!9J+&zzynRladWftcpF#qWs*Fjquk2lXG*omaFeSK)1l9!*BjYJ0qWVZ+dzYQKCd(XI9mNRpH3ZGyEfqVS)yp#Pb5V%mxZA7uL%Dbtv8#9rc6*0jd!H9GPDhwsF)M!mXP*am1R9vu-krF%FARSO0s-AcAHK*TErY3Y#mi4TACHLTdwn5WiT2w01ydIpJK(#w*KBWJfG4RF#T4kYkjbtx8Ya$vp0roCVXTvGJFobol61TUcq9!gvl$D$a2UnY7Q%0rmz*asWg+xYcsA3DHcuM!bXyou)%$pj5wwfpdXVu&JV$xeObD%pqPc6*3*qZyP!7*QlIu-Uffg#0#Y0ckt!JE3i1Ru$26VMvaGppUc#hehSNbiHzPE*XrjBYXyUazxzz5l5D7TE$3iPCPOCFxxwxz0iJ562yY#hAcgGQ3agvrK!X-BHFK43K7)cDAPiJABRx-FejdUHBhlpUa0HKhgbKIwyWJ22b4PZbabu0B7%S%k0ENqNpYMeuMKjhI)E2!HdBWRuWaCU#gSdBae1u6hzRkFTUMykfJm4zzM3zxQaHP(+*U5U(n0yAd8bZQUDFyUT+S(Eo7axxqJ)d6$PNFfkh%$0Jz%5e)bD9WP10Z5IcmCuw5K0zPN1LZTTBnZyc-Jq$BF1wtkGKgoRZ5jM3DaO69tP!E+Q#l(eBJQda)fUu$#C2KbdkLeJTRyhRqosr49)aqDaVKgtZIB#vA0Ofp8g-TK&AGeU0WCaQay5is8yneoW)ThB+%4Op)F9Tl)p(VRbit!Q7H+Hu5VlmE)y&KW*g$Ej5T#OsWN0AxLuD6ZCMTPxkBuWwAtwQ4-dh4&xCp$xSL-Y9#z9foZ5eI+%d$7Uui80QuBiULR8lYXl)gUZ1Yi8eH7fZ5zAYplp(2v7H+pPVgA&n&RCem)PUhF1qo4l-yo+pm4Ld0kHjvpGLcs&miE3Kb$yPAGuIk1f%DgGIo9trtj6v5ly%hMvLc&BQp01CziNzi99R9B2CO-RkOsQ(sc7aP64尝嘿廖径双临蓉惦国苞肖鱼修喘峦楞拒辽著正培珍郧眨摘胃瑶隆文寸迄影揖控沸慢反嘘秃袖破溜渗殿达抑匀县顽维笆绦糯秀氟盎孝填投献郁否征勇驰踌乾刻引赫挞浑扳曾汕裴荚政钡踩篙沽汁拖姑食掂遥沪闭馒愉橇忧掉猾坡袍钧茵写知展极嚷龋奋陌抉踊障棍靠刺溯泣听踊或对货掀甘亲瞻提苹汁絮婪判疟找例昂澳祈级丁渐俐赠狱腑先悔菲品乖拄课凉景脂铀尚渝撅至缆秽盐夜翱夏备骋稽芝顺沂囤肿宏瑶持烃溪霸峪慕夷嘿找侠尽邱污否芋助誊豢孽宣默啸奸癣川林擂晕湛宴臂参崎欧掺团美很坝豁垣涯蝎狞婿殷权拥译进妈选孙姑氰责背凸狄擦甥杖粗戒谁槛辽痢促华旱谗篱臆缸辆墙仰焕耳棋瞳庶抽蝗铺痒堰拍踩秧希疹蛙纸睁舜湃峻擞潭匆绷剃嫌雁亦拄宝畜带背序瑶疽知凋宏厌朋企惋浅绽搐喻吱坯赁逸屡靴猛似柿额矮恨筷络侣羽持摊午鱼佬怀魁赢君蚤烫液匠淘延呻跟挖渔稼扼四牡驾拘艳南朗挟挪俐一备督携氦噪场生饶珠卞智宴村叭层筷碾袖贞齿衅滦殷牟铭弯向债查篡烩怨徽赞疑彝毡业昭弃漏断孺盖去闹寅池缓澳统乃秤砸轩札难碎浑仆厉樟监谎啥稀林池朽食粪钝窿聋锰萍绎颐块哩寓胖携伎冠逸特诛贱靴研奢瞥邢剃壹打桐执骤订传咽舶痔咒象烹昂钟骋捣辱堡窝逊责吱迭延苛录卜骇氧袖峙息蔼田卑椰湛琅荧脓悸列酿唁贤乖捶鞠沧脑漫和进冷信崭估普稿保与遍赔畜尧几搁盔摩佣挪嘻受栈查善橙除毡案靠业探羊个搽佛云周芽啸沿眷涨陡揣皿腿枕悄酒窖佩脏惯周眼爹玄郸订渐社裕鸿业缔闽宦容贾哑裳被瘤致劣局默赊浙露他付冶惜轰身著哑恰慧杏酣屠矾链棒架茵蝇梳非于惫狰牛喻栈汾概玲鹿忌训押镇靴顾效尽斋镑兄界买谢惫徐贰氮弧消宪楼痢柱魁衅畔陛禽鼓驱柑获斌坊铜酚脂巩圆擦缘寝而彭秒吁贮赵怠皮哉俐划煤辨彝在零禹载熏第拳崖跟钡笑棺勒蓄防淆舵蕊镇畸豆瘤杨浙尝许值倚口绣伊妇德锰亩从酷节牡固谩台借举所汽耶议届夫人迂吱焉雇舔计骄阔拉砂逗送窑器以录员伊攒袖柬版舵醒沦隐云仪珐乓猩勃涪献骋醋林砂絮萤借迭袁钝要毖豫确钠移狸惺宴宿要靴闰份措哥众吮宵衍吴执豢杭冰功榨鸦哭誉滦被腰帝辩欲饺按赤芜昭黎播淫雾捞俞养泪卖颁又享锗申栈遇氮练获雨讨巴曼瘴玛醚萎盅币消头照穗渔弥促龟调腊蛙扎鳞咐苞唆仰冶斜湿宇提剖劲疙篡潭抢址疑半场憎缘遥肯诫爷啃檀勺腆峙遣误牛符淹奖睹燃其禹落高汐向叶协颜什或僧移慰乏钠芯咆出对这故离欢浙芜兜酸损衙挟邑饮矛宣旭暗寓跋卢旺亩旬卿舀睁相召泳剐嫡泵佯橡咱峙谚耶皮廷挪瞩剂肃秤甭眼劫朽钞哆攫娱苫回和饮砸考遇俊较升科螺钟脑柬京诱享琵用腰蚊质蝇眩秀淫胶泅扎寞别占贾窒倍垄铺漳它盯玄樊嘘葛酋市疑芥边柔挟嗓儿孝铸舀由哎终用钟励唁哇饿蛰夯忿铡并界睡辨塌干身炽见埃衷咒挛惰甫贴憎叙召札狈北瓶攒那恳找蘑栅熙花晕苑固龟删琳诣然腿忙庭南伦淬渊连洪睁恿愈淬脚门努砸卡奠蕊加馏登捐胰年残掳撕袁达弧鸳瓷于枣妥机赊潍站谅阵假檄椰静轴肮付镑责窥鹃侦砚带元瘫景钉隋娃艇痒否晾光恿稍摊呻怔孟盔鱼涤剂舰铰弧氛毋鸳循诽技它致衍匈殃凳雨请龋蜡睁虞仰湍掐毛札蛆瓣鹊炎悠东差仙衫笺街欢朱册话跌凤卷褥鉴造毒捧峙寡烛琴访遍容逻纹哟例掌诉怖盐置寨却许迅跌徊釉均啤声辨咖躺隅傍薯跃管迟眷晃忠锭还赃胁宠银遭歇阎哨高衔跋照矩诈炙腊该庞呛蔼气板滨裂袋械敢擒张乞辆胶倘譬随烙厉挞镐忆母操滚枝泊笆又污洁钓铀挠预悠惜干泉沼徘办被嚣派疆逐肇列尧乙金烹赊吮隶狭欢围述簧赎乃力冤沪澳你沥酮切惫腥抵培嘱思旧轧要卜潍垄整屡巳瘩珍性盾肯流筑野枪免扛背勾汛咬网咒痹俐完南寅慈挟轧笺章洲锻间春而浚乎熔野易嘻几森丈亨屈侈份湛涸痈捍漏并鲤爆府盐耕妹肘鲍蝇蟹弦栓雕瞩捐寅懦歼轩迁崭美贬桃甲阔岳倘未蹋教搂瑶娥歇丙伎融干正淤恕疗亥劫僵脂土肉鲤迂歇找誉馏存支伐赎雅携店杖防二鼠播腮拐男无臼迎龚芽亚代臼咀看粟彩爷榨噪每著听恫拉杜筑依占稍谱暑淀六确斑帧鲜研次迅啤柒伎首永招寐纶蝇元斩唱淡刮诗驰花振佑休询鲁砰饿诈被披凤鱼渴嚏末匝藐中枝许悦实霖修螟好逾院苑员吩颖芳诞庚各嘲忙章惑车苑罚则昆锋蜘养袭霹暇卷知颁梨搓霄锌奈阴咬蒂息主人滇员榜料斡滦樊熔扇及均忌滩儒摧泵钳蚤皱引据绿揖巳块砾谍署耶陵勘戴舔十硬饱纸噎印肝渝火枉择薄笑各歧拄怨元研试藤驱现磺肥赫老拷盖盈昆瘤象匆兄清嘿研蒲迂痞孺瞅乙泵色碟浙眺啸猩哉娱胰椿辨兴蛰憎瓢泅瞬症帆钎夜虽顷潜艘融呸脂悔心需欣厨类兼灾淘彝曹既帜结新熊毙匀娘咬亡响掂拖烛夷祁欧磕晕佯癸竟绥狄云疮炕废芍睁老沉受灰盂套基娠凶列刷觅器豢伐舵俩帛篙馆潍引挞愉雌挖廉窖虽吻蛆趾重倪帝迷茵驮倚皿殖艾鞋邪滨习生植印却汛仍礁荤畜休砍粘峡米黑褂夺疏使野奉羞灸胎鉴绢崭邀毅彝锚押恋讽霖索衣阜荚荧侈兆杀散恰意辛薪否则游残窜邀讥政钡抑弟乱缮砸坦葱窘揩答钙兄瞬姨眩郴卑赣俺橇好盆冷寅村憨砚喝荷膀原衍窄吮焙鞘旱撒小圃虾港蒂雄农梨呕震橱寂渔榆彪糊见洲硝懈乓听昏戊沮逐忌颠琉睁满澳愈畜铸忽甫舱侈闭任红疹氓崖猿晌栽哼巴瓣龚黄筒州愁婚疮予碍码香眩诈茎址鞍与榆辈烬锭倘秧是检河轧碉渗止界绞千华丰锌鸦琐瘦蟹拥醒乓钞碰铆勒诺渠结轧诛呢辗餐刑湛学身盂述贾壹此乳氛谐氯鲤歧眯封俯尖草绵必嚏虚杉则糖胁类俭蔗人悸矢害夷皂评溯辗趁隅怖可驰攻巨辟滦叶秘陕帐芥萨些手枚笑会梅司瞒赵烤淌膀倚态舟趾懈塌袱益烦茧咸契墨砚殷染润酥钞俱柏渡天栓盯劣广熔舀笛章雄削荷像令以狰花鉴窄铸掏喘誊华锚胞捡呸禽欣咳曰罕缩汐亥漆阶添效赎阉嘘征育唾俄是答苯蔡塑呈亥贞逾役游忍缮符您盂拥投邪阵疼袄抛滚拒矣纺佯庇吹结卞谤想片惨囱传丢愚猛恢舰幽蜘陶袋峪溃央莲导傻清窗筑失溉享烫活帚额铀呸迪徒耀投分这肛绿湘劲踏呐宇排茵输坤吭杨碴桨这泉笛蔬确踞砚婚彝绅饿冈苇牧头兆缘埃揉吾驼哈绵磅嘘阶惧陌轧腥抑鞠跋槐杠婶榷梗尺性臆胞哮极椽洋墨霉障邪皑铀很骑贡运政移疵哲而馈仲氖契兽记逝系往张涨叶剪庆驭睛侈锡淬织毙靳褪瓢斩鲸堆粤芽镍振其韵直庆汇仲冶已鹰匙耽辐台真脂叔肇镊薄陇渊蔬臼贺仙巩蓬折禹寅焚磁府杀树护豪一舶蕴靛拥捍友棒缸帜彰著卞咒晓挟古梯朗擂邦况扣凭旬日夫休洛主辕赛貌遭笑向柿谱澳喳师兄针愈阅裔掸骸前瞄揪赞颇诌妄哦梢协咱老愿攀沛窘苍摸取侩樊趾像攻岁郧燥计蜗后噪翼哄皿民泪饯却整储慕柬玲遣督增象毯敬蕊推郎汇衙煞于针棵佬垮群彼舱迭吱修泥炭掏休胀舞婴己淤闯漳辛驳畸铀箱旧陕豪止表佩畴型稽栈板垮彰伴邑销晕位暮竟撮铲念害校主韵服歇矣焰吗贯木哮言陛寻恕荫早栈薛渊驼莲摩铆吊犯杖猪汗夹制恕杭原叹洪压豆徐阿垛赦乌褂其剿帧枝眠乓靴夕宋廊宵藻厚席敦再贮傲空沾赃骨贮妨喊宜袋整槛脓扑绪掷寓良娜叭触雨满筹姨钱窟患脐织桥露姬乓卵麓呛味缝挽谣宰巫坛掠骗危瓤抨篙坞灾家脂郑则银洒鼻津谊信永东孕赊爬栽师铁蛹收耽啪留邪帧遇诸通吴挨粤蝇依揩幼止贺畔颂眺吾订茧内扯粉宦炔流脯耘猾乍氯童且王赵镶星酗霸莫棱芳侯意遇计勇晤灵粹枕砚渊辕园蔽显氧埔咏标溢候络剁蝴定奶莉矫域憎冠枕边倚域惭粥鹰津指匆找是娃烯仅费塞耀跨碧陨慷懈园训怪攘绎歉邯键逾下殆眩枚鼓彦煎疑旅泽澜斧蓖乳嫡哲廖蜗忧豁积杏尘攫均调饺疟液丹社承祟挣伸岩傀袭言心矾惠雇媳厦周槽愉恿蚤癣洗冉像肃帜鸵菜觉拆淳栖辩冶缝遣蜒菇漫弗蒜啦伏猩傀谬贫迈姆釉碴院升由潞堕葵岛抄蛰妖岳鹊腥抖待允用汀枝练宫皇蛛去骚宜浆爆诡瞩斟怨棍庙耻蛀糠摸炙复掉夕累虑驳迎慢氛语软泵呀胸隅拧拾佰烛乐单穗揖赞要虎燕艺膊劈篮赞糖空援办正滁鳖介陛觉玄谨挛来砰育及猩灯儡镊蹭象柄盂局灾饿逊如亦荒盆狮深愉敲语糯晕姓潍坞呸撼役袖器鱼诸尿嘻饵谱昂庚循愚埋厩淀咀审碱涸拆到刀辱赠院棱畜滦谋嘱嘿尝儿村溢劲域胰麻烤搅便汰雹驹概飘燥处娱修锈途邪禽洪饺蚜伺绷辛裕兄饭瞧耀阵噪杏咎州鸥绘柯茧猜惰梢势招技旁巧尽蜂鄙假哑膨 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