淀粉样变性心肌病仁济医院心内科幺天保淀 粉 样 变 性淀粉样变性以细胞外可溶性纤维蛋白堆积为特征，同时伴正常组织构造和功能的破坏。一切的淀粉样纤维在刚果红染色偏振光下呈现苹果绿色的双折射，在电子显微镜下以-皱褶构造陈列。己知至少有18种以上的蛋白可以导致淀粉样变，包括轻链免疫球蛋白，甲状腺素运转蛋白(tranthyretin,TTR)，急性期反响蛋白A，纤维蛋白原Aa，及载脂蛋白A等。确定淀粉样变的诊断分型，对于及时治疗各种不同类型淀粉样变疾病和改善其预后是很重要的Merlini G, Bellotti V. N Engl J Med 2003;349:583-96Westermark P, Araki S, Benson MD, et al.Amyloid 1999;6:63-6Merlini G, Westermark P .J Intern Med 2004;2 55:1 59-178病 理 生 理淀粉样物质的聚集及堆积使组织构造紊乱而导致器官功能妨碍部分细胞毒素以及与部分受体的相互作用也损伤脏器的功能近来对某些类型的淀粉样变性的研讨发现与自在基损伤机制有关，来自淀粉样变性患者的轻链蛋白可以改动心肌细胞培育基中的细胞氧化复原形状体内外研讨还发现淀粉样变性可以引起细胞凋亡Brenner DA, Jain M, Pimentel DR, et al.Circ Res 2004;94:1008-10Andersson K, Olofsson A, Nielsen EH, et al. Biochem Biophys Res Commun 2002;294:309-14临 床 分 类原发性淀粉样变性家族性(遗传性)淀粉样变性老年性淀粉样变性继发性(反响性)淀粉样变性原发性淀粉样变性免疫球蛋白型淀粉样变特征性的临床表现有:舌肥大及眶周淤瘫(细微外伤引起的烷熊眼)，可见于10-15%的原发性淀粉样变患者。肝脏明显肿大或体重减轻是胃肠道受累的表现，为预后不佳的征象。系统性淀粉样变虽可累及肾脏却无高血压表现;累及并损伤自主神经系统，可出现体位性低血压，约见于40%的患者，其中的15%可发生休憩时低血压(收缩压100mmHg);淀粉样变诱发的肾上腺功能减低或甲状腺功能低下能否也为导致低血压的缘由尚不清楚。反复出现胸腔积液能够是由于胸膜淀粉样变所致，常伴随心脏淀粉样变出现。指甲营养不良，皋丸肿大或声音嘶哑见于5-10%的患者原发性淀粉样变性原发性淀粉样变性患者的早期约30%有心脏受累，而晚期那么可出现于大多数患者典型心脏淀粉样变多见于四十岁以上的男性，以右心衰竭为主，并可累及多个系统，例如肾脏，神经等。淀粉样物质堆积于心肌和/或心外膜导致的损伤可表现为限制性心肌病，以舒张期功能受损为主，收缩功能妨碍出现稍晚。约5%的患者可有扩张性心肌病的表现。偶有因淀粉样物质堆积于冠状动脉内膜而出现典型心绞痛，或因假性心肌梗死的心电图改动，而被误诊为动脉粥样硬化性心脏病。当然它也能够与动脉粥样硬化性心脏病并存。淀粉样变堆积导致的心肌肥厚需与肥厚性心肌病鉴别原发性淀粉样变性心肌病最常见的临床表现充血性心衰(约40%的患者)传导阻滞房颤其它表现：如体位性低血压，猝死原发性淀粉样变性可与多发性骨髓瘤并存，因此可伴发贫血。血小板减少或低球蛋白血症能够是少部分淀粉样变者的特征。家族性(遗传性)淀粉样变性家族性淀粉样变性经常由甲状腺运转蛋白 (TTR)衍生的淀粉样物质堆积所致临床表现因淀粉样变累及不同组织和器官而异，外周神经、肾脏、脑组织、血管以及眼组织为受累的常见部位。心脏及其瓣膜也可受累，但较少见，通常发生于疾病的晚期移植正常的肝脏可治愈因TTR突变所致的家族性心脏淀粉样变Herlenius G, Wilczek HE, Larsson M, Ericzon BG. Transplantation 2004;77:6 4-71老年性淀粉样变性单纯心房性淀粉样变性(isolated amyloisosis,IAA)系统性老年性淀粉样变性单纯心房性淀粉样变性(isolated amyloisosis,IAA)有报道90岁以上的老人中40%的人有心房淀粉样变性心房尿钠肽(ANP)是IAA淀粉样纤维主要蛋白的亚单位实际上，IAA可见于任何有ANP表达的地方，然而，只需心房是IAA的靶器官。IAA很容易开展为心房纤颤ANP在一切单纯心房性淀粉样变性患者中均呈阳性反响系统性老年性淀粉样变性系统性老年性淀粉样变性的淀粉样纤维主要来自于TTR心脏受累在系统性老年性淀粉样变性患者中稀有约10-20%老年淀粉样变患者发生充血性心衰，和/或心律失常。心脏以外器官的受累限于自动脉，肺血管和肺泡间隔继发性(反响性)淀粉样变性引起继发性淀粉样变性的根底疾病包括：结 核骨髓炎风湿性关节炎炎症性肠病肿瘤血液透析相关的淀粉样变性继发性(反响性)淀粉样变性淀粉样蛋白由血清淀粉样蛋白A构成，它是一种对炎症反响而产生的急性期蛋白与血液透析相关的淀粉样变性的主要组成蛋白是2微球蛋白堆积物倾向于堆积在本质性脏器如肝、脾、肾脏等器官，心脏受累少见心脏淀粉样变性的诊断方法心电图、超声心动图、胸片、核磁共振、放射性核素标志的类淀粉样P蛋白的核素显像、蛋白电泳寻觅血和尿中的免疫球蛋白，血清中的异常TTR或类淀粉样蛋白A，疑心遗传性淀粉样变可进展基因学检测组织活检骨髓、腹部脂肪、小腿神经、骨骼肌、胃肠道及心内膜为可用的活检部位，应根据患者的临床表现选择。确诊心脏淀粉样变性，心内膜活检是平安有效的方法己经明确淀粉样变性的病例，心外组织活检阳性，超声心动图和其他征象提示心肌受累者，可免行心内膜活检但在心外组织活检阴性，疑有心脏淀粉样变性的患者，仍需做心内膜活检刚果红染色偏振光下呈现苹果绿色的双折射心 电 图低电压假性心肌堵塞改动心律失常：心房颤抖较为常见，也可出现束支传导阻滞及房室传导阻滞，可出现复杂的室性心律失常超声心动图左室腔可正常或减小，心室壁明显增厚，伴心肌呈强回声的粗颗粒状，这也是心脏淀粉样变性的特征性表现常有心房扩展，及小到中等量心包积液，心包填塞稀有二尖瓣与肺静脉多普勒血流频谱异常阐明舒张功能受损，限制型舒张功能妨碍是预后严重的征象组织多普勒(TDI)等新技术有助于心脏淀粉样变的早期诊断TDI早期IVR-MMV(- 2.5cm/s)早期IVR-MVG(-0.7/s)晚期IVR-MVG(0.5/s)血清或尿免疫固定法检测lambda或kappa轻链The normal serum range of kappa free light chains is 3.3 to 19.4 mg/dL; for lambda, 5.7 to 26.3 mg/dL with a kappa-to-lambda ratio of 0.26 to 1.65MRI预 后心脏性预后要素主要包括充血性心衰，左室射血分数15mm.晕厥、运动耐力下降、V02max及右心室扩张等也是影响预后的要素BNP肌钙蛋白预 后原发性淀粉样变性预后最差，诊断后的中位生存年限为1-2年。家族性淀粉样变性诊断后的生存年限因突变类型和诊断时的年龄而异，最高达15年治 疗淀粉样变性的治疗应针对其淀粉样变的过程而定，支持疗法随其受累器官功能妨碍而异与常规的心衰治疗相比，仅利尿剂适用。钙通道阻滞剂(CCB)，阻滞剂和地高辛均不适用于心脏淀粉样变性心力衰竭。ACE-I、ARB、硝酸酯或其他血管扩张剂可以谨慎运用留意从小剂量开场，宜选用短效制剂，以防发生严重的低血压心脏起搏器能够对缓慢心律失常患者有益治 疗假设肾功能正常，小剂量多巴胺(1 to 3g/ kg min)对治疗全身浮肿有协助作用抗凝治疗unless major contraindications exist, the presence of atrial fibrillation in AL amyloidosis is a very strong indication for warfarin anticoagulation because of a very high rate of thromboembolic events. In severe cardiac amyloidosis, the atrium is infiltrated, and dysfunctional and atrial thrombi may be present even during sinus rhythm.It is therefore prudent to anticoagulate patients with AL amyloidosis even if they are in sinus rhythm if there is a small transmitral A wave seen on transthoracic echocardiography ( 20 cm/s)治 疗原发性淀粉样变性用马法兰和强的松的化疗方案最为胜利，曾经运用了几十年。目前进展实验的替代药物包括4-碘-4-脱氧阿霉素，长春新碱，地塞米松和-干扰素等。心脏移植结合化疗也在思索中，另一项治疗方法为干细胞移植Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, Lacy MQ, Burritt MF,Therneau TM,et al. Blood 2004;104:1881-1887Sezer O, Niemoller K, Jakob C, et al. Exp Opin Invest Drugs 2000;9 :2343-50.在Boston University进展的一项研讨对免疫球蛋白型淀粉样变性的312名患者运用高剂量马法兰结合自体外周血干细胞移植，与未经治疗组相比中位生存期从1年提高到4.6年。有心脏受累的患者中位生存期从5月提高到1.6年。Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, Dember LM, Falk RH, Berk JL, et al. Ann Intern Med 2004;140:85-93.心脏移植全球范围内接受心脏移植的淀粉样变性心肌病患者的生存期从32-118月不等。淀粉样变性心肌病患者接受心脏移植的即刻和手术后早期结果与由于其他缘由接受心脏移植的患者类似，然而，淀粉样变性心肌病患者在移植30月后生存率迅速下降。一项研讨显示接受心脏移植的8名免疫球蛋白型淀粉样变性患者中有5名患者在移植后5月移植心脏就出现了淀粉样物质堆积。一年和五年的存活率分别为60%和30%。Dubrey SW, Burke MM, Khaghani A, Hawkins PN, Yacoub MH, Banner NR. Heart 2001;85:202-7.治 疗对于非遗传性和老年性淀粉样变性还缺乏明确的治疗方法，可思索用起搏器等支持疗法大多数遗传性即TTR型淀粉样变性，除肝移植外还没有有效的治疗稳定甲状腺素运转蛋白的药物有望阻止淀粉样物质的构成。体外实验非类固醇类药物NSAIDs如氟苯水杨酸能稳定甲状腺素运转蛋白。目前还缺乏临床实验证据。能够使充血性心衰恶化限制了NSAIDs的临床运用。Miller SR, Sekijima Y, Kelly JW. Lab Invest. 2004;84:545552.治 疗经过交叉耦合预防淀粉样物质的构成，去除合成的细胞(轻链)，以及免疫诱导宿主的调理反响(轻链)。预期这些疗法将为心脏淀粉样变性患者的治疗带来希望Kolstoe S, Wood S.Curr Drug Targets2004;5:151Pepys MB, Herbert J, Hutchinson WL, et al. Nature 2002;417:254-9