肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗恶性肿瘤的治疗方法恶性肿瘤的治疗方法手术手术+ +放、化疗放、化疗抗癌药物治疗（化疗）抗癌药物治疗（化疗）放射治疗（放疗）放射治疗（放疗）生物制剂治疗（免疫治疗、基因治疗）生物制剂治疗（免疫治疗、基因治疗）中医中药治疗中医中药治疗 传统的放疗、化疗抗肿瘤能传统的放疗、化疗抗肿瘤能力低、杀伤指数过小、不良力低、杀伤指数过小、不良反应多反应多, ,而且多数化疗药物都而且多数化疗药物都存在明显的量效依赖关系。存在明显的量效依赖关系。 靶向治疗靶向治疗( (targeted therapy)targeted therapy)的的出现为肿瘤的治疗开辟了新的出现为肿瘤的治疗开辟了新的领域和广阔的前景。领域和广阔的前景。 肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗 利用具有一定特异性的载体,药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位 把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内。 不影响正常细胞、组织或器官的功能,而提高疗效、减少毒副作用。 如果把传统的放化疗比作是“地毯式轰炸”，那么靶向治疗就如同精准制导导弹的“定点清除”。 靶子靶子肿瘤细胞肿瘤细胞武器武器？单克隆抗体单克隆抗体抗体是由抗体是由B 淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的 ,每个每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体 McAb ,简称单抗。简称单抗。 单抗药物一般分为单抗药物一般分为:治疗疾病治疗疾病 （尤其是肿瘤）（尤其是肿瘤） 的单抗药、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾的单抗药、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗病的单抗。由于单克隆抗体。由于单克隆抗体(单抗单抗) 对相应的对相应的抗原具有高度特异性抗原具有高度特异性,可以针对特定的分子靶可以针对特定的分子靶点点,制备与之特异性结合的单抗。制备与之特异性结合的单抗。单抗单抗(mab)的研制与应用大大促进了的研制与应用大大促进了靶向药物发展靶向药物发展,目前研制的抗肿瘤靶目前研制的抗肿瘤靶向药物大多数均属单抗向药物大多数均属单抗(包括相应的包括相应的基因工程抗体基因工程抗体) 制品或以单抗为靶向制品或以单抗为靶向载体的免疫偶联物。载体的免疫偶联物。1975年，在剑桥大学工作的年，在剑桥大学工作的Ceasar Milstein和和Georges Kohler设计了单克隆抗体的实验室设计了单克隆抗体的实验室制造技术，并于制造技术，并于1982年由此荣膺年由此荣膺诺贝尔奖。诺贝尔奖。 早期研究不够理想早期研究不够理想u 单抗不够理想 HAMA（人抗鼠单抗）效应 鼠源性单抗 人鼠嵌合单抗 人源性单抗 人单抗目前常见应用于临床的靶目前常见应用于临床的靶向治疗药物如下：向治疗药物如下： 1. 小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙(Gefitinib, Iressa,吉非替尼) 埃罗替尼( Erlotinib, Tarceva) 被用于治疗晚期非小细胞肺癌。 2. 抗抗EGFR单克隆抗体单克隆抗体 西妥昔单抗(Cetuximab, C225) 特异性阻断EGFR的IgG1单克隆抗体 被用于治疗晚期结直肠癌。 3. 抗抗VEGF单克隆抗体单克隆抗体 贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin) 人源化抗VEGF单抗, 治疗晚期大肠癌,在缓解率生存期、疾病进展时间等方面有明显疗效 4. 其他分子靶向治疗药物其他分子靶向治疗药物 临床已使用较广泛的有:利妥昔单抗(美罗华)治疗B细胞淋巴瘤 、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗乳腺癌 、甲磺酸伊马替尼(格列卫) 治疗胃肠道间质瘤,临床均已证明了其有效性。 现有的研究结果已表明肿瘤分子靶向治疗具现有的研究结果已表明肿瘤分子靶向治疗具有较好的安全性和一定的有效性有较好的安全性和一定的有效性, 尤其以针对尤其以针对表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR)和和血管内皮生长因血管内皮生长因子子(VEGF)靶点的药物靶点的药物,已在临床中取得较好的已在临床中取得较好的疗效。疗效。 EGFR 信号通路信号通路EGFR 可被配体（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可导致受体的二聚体化 受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.EGFR靶点的重要作用靶点的重要作用*抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡*促进细胞增殖促进细胞增殖*促进细胞的低分促进细胞的低分化化*促进血管生成促进血管生成*促进细胞的转移促进细胞的转移和侵袭和侵袭Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.EGFR 单克隆抗体的作用机制单克隆抗体的作用机制EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、 TGF- ）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。Fc 段段靶细胞靶细胞表面具有表面具有抗原特异性抗体抗原特异性抗体抗体抗体NK cellFcRIII (CD16)颗粒释放穿孔颗粒释放穿孔蛋白和端粒酶蛋白和端粒酶孔隙孔隙(穿孔蛋白穿孔蛋白)水水,离子离子端粒酶端粒酶溶解溶解抗体依赖细胞介导细胞毒作用 (ADCC)TPWG Dec 2005补体依赖细胞毒作用补体依赖细胞毒作用（CDC）代表药物：西妥昔单抗（Cetuximab） 爱必妥单抗（Erbitux）细胞靶向单抗治疗机理细胞靶向单抗治疗机理1.抗体依赖细胞介导细胞毒作用（抗体依赖细胞介导细胞毒作用（ADCC）2.补体依赖细胞毒作用（补体依赖细胞毒作用（CDC）3.阻断信号传导阻断信号传导抗新生血管形成促进凋亡阻止转移一抑制增殖肝转移肝转移85% 不可切除不可切除15% 可切除可切除2% 达到达到5年生存年生存40% 达到达到5年生存年生存总体总体: 8% 达到达到5年生存年生存结直肠癌肝转移的治疗结直肠癌肝转移的治疗:过去过去 .肝转移灶切除肝转移灶切除 背景背景约约 35% 的的 CRC 患者在初诊时就发现存在转移病灶患者在初诊时就发现存在转移病灶超过超过80的患者的肝转移灶最初不能切除的患者的肝转移灶最初不能切除5 年生存率：转移灶不能切除者为年生存率：转移灶不能切除者为 2%，转移灶能切除，转移灶能切除者为者为 30%目前的化疗可使目前的化疗可使15% 左右的患者得到肝转移的切除左右的患者得到肝转移的切除这部分患者可获得显著的生存获益这部分患者可获得显著的生存获益: 5年生存率为年生存率为 30% 10年生存率为年生存率为 20%Folprecht et al. Ann Oncol 2005;16:1311-1319 1.化疗化疗+生物靶向治疗效果好生物靶向治疗效果好2.应用于晚期结直肠癌的治疗应用于晚期结直肠癌的治疗(mCRC)特别提醒！特别提醒！ 应用EGFR抗体做靶向治疗前须行K-ras检查，野生型患者可以受益，突变型患者效果不明显。60%患者为K-ras野生型。 检测K-ras可以预测疗效，减少费用，避免不良反应及毒性。什么是KRASRAS是细胞内信号传导途径中的“下游区”的一种信号传导蛋白，于受体激活后被激活，可以影响细胞的生长，存活和分化等功能。RAS基因与人类肿瘤相关，其中 KRAS最为重要。发生突变的称为突变型，未发生突变的称为野生型。谢 谢