南昌大学第一附属医院呼吸科南昌大学第一附属医院呼吸科南昌大学第一附属医院呼吸科南昌大学第一附属医院呼吸科侵袭性肺曲霉菌病诊疗侵袭性肺曲霉菌病诊疗真菌按形态分类n n霉菌（霉菌（霉菌（霉菌（moldmold）：组织内、培养）：组织内、培养）：组织内、培养）：组织内、培养基中均呈菌丝型生长基中均呈菌丝型生长基中均呈菌丝型生长基中均呈菌丝型生长- -如如如如曲霉属曲霉属曲霉属曲霉属、毛霉属、毛霉属、毛霉属、毛霉属、镰孢镰孢镰孢镰孢霉霉霉霉 n n酵母菌（酵母菌（酵母菌（酵母菌（yeastsyeasts）：以芽殖）：以芽殖）：以芽殖）：以芽殖为主，一般无菌丝为主，一般无菌丝为主，一般无菌丝为主，一般无菌丝- -如如如如念珠菌（假丝酵母）念珠菌（假丝酵母）念珠菌（假丝酵母）念珠菌（假丝酵母）属属属属、隐球菌属隐球菌属隐球菌属隐球菌属、球拟酵、球拟酵、球拟酵、球拟酵母属母属母属母属n n双相型真菌（双相型真菌（双相型真菌（双相型真菌（dimorphic dimorphic fungusfungus）：）：）：）：- -如如如如组织胞浆菌组织胞浆菌组织胞浆菌组织胞浆菌、马内菲、马内菲、马内菲、马内菲青霉、副球孢子菌、皮青霉、副球孢子菌、皮青霉、副球孢子菌、皮青霉、副球孢子菌、皮炎芽生菌等炎芽生菌等炎芽生菌等炎芽生菌等+对人类致病者约对人类致病者约200200+ +种种+最常见的致病菌是最常见的致病菌是烟曲霉烟曲霉，其次是，其次是黄曲霉、土曲霉、黑曲霉黄曲霉、土曲霉、黑曲霉+其他可致病的曲霉还有：其他可致病的曲霉还有：黑曲霉黑曲霉Aspergillus niger：较少引起肺部感染：较少引起肺部感染土曲霉土曲霉Aspergillus terreus：院内感染病原，对：院内感染病原，对AmB耐药耐药构巢曲霉构巢曲霉Aspergillus nidulans白曲菌白曲菌Aspergillus candidus肉色曲霉肉色曲霉Aspergillus carneus棒曲霉棒曲霉Aspergillus clavatus灰绿曲霉灰绿曲霉 Aspergillus glaucus局限曲霉局限曲霉Aspergillus restrictus焦曲霉焦曲霉 Aspergillus ustus变色曲霉变色曲霉Aspergillus versicolor. 常见曲霉常见曲霉曲霉病曲霉病（aspergillosis）+曲霉病是由曲霉属真菌引起的一系列感染性或非感染性曲霉病是由曲霉属真菌引起的一系列感染性或非感染性疾病疾病非感染性：变态反应性疾病、曲霉球和曲霉毒素急慢性中毒等非感染性：变态反应性疾病、曲霉球和曲霉毒素急慢性中毒等感染性感染性!浅表感染浅表感染!深部感染：几乎任何脏器均可发生，肺脏常见深部感染：几乎任何脏器均可发生，肺脏常见V侵袭性（侵袭性（IA）：曲霉在组织中生长、繁殖，导致组织破坏和炎症反应，）：曲霉在组织中生长、繁殖，导致组织破坏和炎症反应，并有向其他脏器播散的倾向并有向其他脏器播散的倾向V非侵袭性：有报道，但非侵袭性与侵袭性感染如何界定、临床上怎样非侵袭性：有报道，但非侵袭性与侵袭性感染如何界定、临床上怎样区分十分困难，目前尚无一致意见区分十分困难，目前尚无一致意见+曲霉感染曲霉感染曲霉病曲霉病，曲霉病曲霉病=曲霉感染曲霉感染+非感染性疾病非感染性疾病肺曲霉病分类肺曲霉病分类+过敏性：变应性支气管肺曲霉病（过敏性：变应性支气管肺曲霉病（ABPA），等），等+寄生性：肺曲霉球寄生性：肺曲霉球+侵袭性肺曲霉病（侵袭性肺曲霉病（IPA）：）：急性侵袭性肺曲霉病（急性侵袭性肺曲霉病（acute invasive pulmonary aspergillosis, AIPA）或称血管侵袭性肺曲霉病（）或称血管侵袭性肺曲霉病（angioinvasive）慢性坏死性肺曲霉病（慢性坏死性肺曲霉病（chronic necrotizing，CNPA）或称不完全侵）或称不完全侵袭性肺曲霉病（袭性肺曲霉病（semi-invasive）气道侵袭性曲霉病（气道侵袭性曲霉病（airway-invasive aspergillosis，AIA）!急性气管支气管炎急性气管支气管炎!细支气管炎细支气管炎!支气管肺炎支气管肺炎!阻塞性支气管肺曲霉病阻塞性支气管肺曲霉病侵袭性曲霉病的常见感染部位侵袭性曲霉病的常见感染部位 侵袭性曲霉感染的死亡率侵袭性曲霉感染的死亡率Lin et al., CID 2001; 32: 358%一、过敏性肺曲霉病：变应性支气管肺曲霉病一、过敏性肺曲霉病：变应性支气管肺曲霉病（ABPAABPA）l血血EOS增高增高l曲霉抗原皮试阳性曲霉抗原皮试阳性l血清血清IgE增高增高l特异性特异性IgE抗体阳性抗体阳性l胸片示肺浸润阴影胸片示肺浸润阴影l近端支气管扩张近端支气管扩张l哮喘症状哮喘症状+治疗：治疗：主要治疗药物是主要治疗药物是糖皮质激素糖皮质激素，剂量和疗程尚不确定，剂量和疗程尚不确定!一般推荐：强的松，一般推荐：强的松，1周后改为，周后改为，1/隔日隔日6周周!激素的减量：个体化，症状不宜作为调整剂量的唯一依激素的减量：个体化，症状不宜作为调整剂量的唯一依据。血清据。血清IgE升高、升高、X线新发肺部浸润或原有病灶恶化、线新发肺部浸润或原有病灶恶化、或肺功能恶化或肺功能恶化激素不减，或加量？激素不减，或加量？!激素减量时，多数病人可出现轻微哮喘症状，可吸入支激素减量时，多数病人可出现轻微哮喘症状，可吸入支气管扩张剂和气管扩张剂和/或吸入激素，口服强的松不变或吸入激素，口服强的松不变!反复的哮喘恶化提示需要长期使用强的松治疗，常用剂反复的哮喘恶化提示需要长期使用强的松治疗，常用剂量为量为10mg/d抗真菌治疗：抗真菌治疗：伊曲康唑伊曲康唑 200mg，1/日，日，16W ABPA二、寄生性肺曲霉病（肺曲霉球）二、寄生性肺曲霉病（肺曲霉球）+概述概述经典定义：在肺部空洞或扩张的支气管内，曲霉菌丝和纤维经典定义：在肺部空洞或扩张的支气管内，曲霉菌丝和纤维素、黏液、细胞碎片等缠结一起形成的团快状物。病人常有素、黏液、细胞碎片等缠结一起形成的团快状物。病人常有基础疾病如空洞型肺结核、大泡性肺气肿、肺纤维化、结节基础疾病如空洞型肺结核、大泡性肺气肿、肺纤维化、结节病或组织胞浆菌病。病或组织胞浆菌病。IPAIPA时也可形成时也可形成“肺曲霉球肺曲霉球”，其意义与前者不同。，其意义与前者不同。曲霉球通常是曲霉在肺内的良性腐物寄生状态，但可在此基曲霉球通常是曲霉在肺内的良性腐物寄生状态，但可在此基础上发展为础上发展为IPAIPA。常见症状是咯血，少数发生危及生命的大咯血，常见症状是咯血，少数发生危及生命的大咯血，2626的病人的病人因此而死亡。因此而死亡。+诊断：通常是临床诊断，胸部诊断：通常是临床诊断，胸部X X线最重要线最重要胸片表现：胸片表现：!肺空洞内见圆形的固体团快、可移动、水样密度肺空洞内见圆形的固体团快、可移动、水样密度!团快与空洞壁之间有气腔分隔团快与空洞壁之间有气腔分隔!位于肺外带者，常有胸膜增厚位于肺外带者，常有胸膜增厚典型的典型的X X线表现曲霉血清沉淀素阳性线表现曲霉血清沉淀素阳性确诊确诊肺曲霉球肺曲霉球肺曲霉球肺曲霉球+治疗：关键是防止危及生命的大咯血治疗：关键是防止危及生命的大咯血外科手术切除：唯一有肯定疗效的治疗措施外科手术切除：唯一有肯定疗效的治疗措施!风险大：肺功能通常差、血管粘连和术后残腔曲霉感染风险大：肺功能通常差、血管粘连和术后残腔曲霉感染可能。手术死亡率可能。手术死亡率7%7%，严重术后并发症如咯血、支气，严重术后并发症如咯血、支气管胸膜瘘常见管胸膜瘘常见!手术适应证：有严重咯血、明显的全身症状、胸片显示手术适应证：有严重咯血、明显的全身症状、胸片显示曲霉球增大或数量增多、基础疾病、免疫抑制和曲霉特曲霉球增大或数量增多、基础疾病、免疫抑制和曲霉特异性异性IgGIgG抗体滴度升高，肺功能能耐受手术者抗体滴度升高，肺功能能耐受手术者支气管动脉栓塞术支气管动脉栓塞术!疗效差或只有短暂的止血效果：侧支循环丰富疗效差或只有短暂的止血效果：侧支循环丰富!仅作为抢救危及生命的大咯血的临时措施仅作为抢救危及生命的大咯血的临时措施 肺曲霉球肺曲霉球全身激素治疗全身激素治疗!肺曲霉球病人可伴有对曲霉的过敏反应，有发热、咳嗽肺曲霉球病人可伴有对曲霉的过敏反应，有发热、咳嗽等症状等症状!适应证：排除适应证：排除IPAIPA和可能合并的其他病原体感染，存在过和可能合并的其他病原体感染，存在过敏反应的依据（如嗜酸细胞增多、血清总敏反应的依据（如嗜酸细胞增多、血清总IgEIgE升高、曲霉升高、曲霉划痕试验阳性等）划痕试验阳性等）!增加转变成增加转变成IPAIPA的危险和的危险和/ /或潜在的合并感染恶化的危险，或潜在的合并感染恶化的危险，需谨慎。手术切除更好？需谨慎。手术切除更好？抗真菌药物治疗抗真菌药物治疗!静脉使用静脉使用AmBAmB无肯定疗效，空洞或支气管内注入无肯定疗效，空洞或支气管内注入AmBAmB可能可能有益有益!新的抗真菌药物对肺曲霉球的作用有待进一步评价新的抗真菌药物对肺曲霉球的作用有待进一步评价肺曲霉球肺曲霉球三、侵袭性肺曲霉病三、侵袭性肺曲霉病（IPA）+概述概述曲霉是导致曲霉是导致IFIIFI的第二位病原，而血液系统恶性肿的第二位病原，而血液系统恶性肿瘤病人中可能是第一位，瘤病人中可能是第一位，被低估被低估，漏诊多。，漏诊多。肺是肺是IAIA的最常见部位（的最常见部位（IPAIPA），其它常见部位有副），其它常见部位有副鼻窦、鼻窦、CNSCNS、皮肤等。、皮肤等。烟曲霉占烟曲霉占9090以上，但近年非烟曲霉增多。以上，但近年非烟曲霉增多。Pagano L, et al. Haematologica, 2006, 91:1068-75.Chamilos G, et al. Haematologica, 2006, 91:986-989.+IPAIPA的基本特征：侵袭性，治疗困难的基本特征：侵袭性，治疗困难AIPA: AIPA: 侵袭中、小肺侵袭中、小肺A A，常有播散，进展迅速，常有播散，进展迅速CNPACNPA：侵袭肺坏死性肉芽肿，无血管侵袭，不播：侵袭肺坏死性肉芽肿，无血管侵袭，不播散，进展慢（数月数年）散，进展慢（数月数年）AIAAIA：侵袭气道基底膜：侵袭气道基底膜侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）l确诊依据：确诊依据：n组织病理检查（组织病理检查（PAS、银染）、银染）n真菌学检查：培养涂片镜检真菌学检查：培养涂片镜检 必须是血液或正常无菌腔液标本培养阳性必须是血液或正常无菌腔液标本培养阳性实验室检查实验室检查+诊断方法诊断方法组织病理学检查：组织病理学检查：!为确诊依据之一。为确诊依据之一。PAS和银染色易发现真菌。锐角和银染色易发现真菌。锐角（45）分支的有隔菌丝，无色素，宽度分支的有隔菌丝，无色素，宽度24um，需与，需与毛霉、镰孢霉、暗色丝孢霉等霉菌鉴别毛霉、镰孢霉、暗色丝孢霉等霉菌鉴别!不能区分曲霉菌种不能区分曲霉菌种!需要侵入性手段：肺穿刺、纤支镜、开胸手术等，怀疑需要侵入性手段：肺穿刺、纤支镜、开胸手术等，怀疑IPA者经皮肺穿刺（安全性、有效性）者经皮肺穿刺（安全性、有效性）!标本留标本留2份：病理与培养份：病理与培养侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）n 病理特征：病理特征：曲霉菌丝侵入血管，曲霉菌丝侵入血管，导致导致血栓、坏死、血栓、坏死、出血性梗死出血性梗死侵袭性肺曲霉病（侵袭性肺曲霉病（IPA）的病理特征）的病理特征培养：培养：!来源于正常无菌部位的标本（如肺穿刺活检）来源于正常无菌部位的标本（如肺穿刺活检）确诊，能区确诊，能区分菌种（应尽可能做到，有助于治疗药物选择）分菌种（应尽可能做到，有助于治疗药物选择）!药敏药敏?!血液、血液、CSF和骨髓等标本培养极少生长曲霉和骨髓等标本培养极少生长曲霉!免疫正常宿主，痰液和鼻腔分泌物培养阳性常为曲霉（尤其时免疫正常宿主，痰液和鼻腔分泌物培养阳性常为曲霉（尤其时黑曲霉）定植的结果，但免疫抑制病人可提示黑曲霉）定植的结果，但免疫抑制病人可提示IPA纤支镜检查：刷检、纤支镜检查：刷检、BAL、抽吸物涂片或培养敏感性特异、抽吸物涂片或培养敏感性特异性均不高，抗原检测和纤支镜下病灶活检有价值性均不高，抗原检测和纤支镜下病灶活检有价值侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）抗体检测对于诊断抗体检测对于诊断IPA的意义不大的意义不大菌体成分和抗原检测菌体成分和抗原检测!曲霉半乳甘露聚糖（曲霉半乳甘露聚糖（GM）检测：尿液、血清、）检测：尿液、血清、CSF、BALF标标本，双夹心本，双夹心ELISA（早期发现？）、（早期发现？）、 EIA、免疫印迹法、免疫印迹法!BDG（G试验）试验）连续检测诊断价值更大，对连续检测诊断价值更大，对CNPA有无诊断价值？有无诊断价值？PCR：检测曲霉属：检测曲霉属18sRNA、mDNA中中135-bp长度的片断和长度的片断和rDNA中中401-bp片断。比抗原检测更敏感片断。比抗原检测更敏感侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）胸部CT表现的演变Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9侵袭性肺曲霉病（侵袭性肺曲霉病（IPA）的）的CT特征特征晕轮征晕轮征晕轮征晕轮征实变实变实变实变新月征新月征新月征新月征D 10 - 20D 10 - 20D 5 - 10D 5 - 10D 0 - 5D 0 - 5+54岁男性岁男性+薄层薄层CT扫描：空洞性结节，空气新月征扫描：空洞性结节，空气新月征侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）图图15a. AIPA侵袭性肺曲霉菌病侵袭性肺曲霉菌病+病理标本：厚壁空洞，空气新月征病理标本：厚壁空洞，空气新月征侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）病理）病理图图15b AIPA慢性坏死性（不完全侵袭性）肺曲霉病（慢性坏死性（不完全侵袭性）肺曲霉病（CNPA）!危险因素：危险因素：V肺部疾病：肺部疾病：COPD、哮喘、哮喘、CF、TB、肺切除后、结节病、尘肺、肺切除后、结节病、尘肺V全身性疾病：糖尿病、小剂量激素、类风关、营养不良等全身性疾病：糖尿病、小剂量激素、类风关、营养不良等!临床特征：临床特征：V进展缓慢，数月数年进展缓慢，数月数年V常见于中、老年人常见于中、老年人V主要症状：咳嗽、咯痰、咯血、体重减退主要症状：咳嗽、咯痰、咯血、体重减退!影像学特征影像学特征:V多发于上叶和下叶背段多发于上叶和下叶背段V单侧或双侧肺浸润性病变或结节影，伴或不伴有空洞单侧或双侧肺浸润性病变或结节影，伴或不伴有空洞V有空洞者有空洞者50出现真菌球出现真菌球V邻近的胸膜增厚邻近的胸膜增厚侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）+68岁男性，慢性支气管炎，反复少量咯血岁男性，慢性支气管炎，反复少量咯血+薄层薄层CT：两上肺圆形实变区，有空洞形成：两上肺圆形实变区，有空洞形成侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）图图21a. CNPA+左上肺尸检标本左上肺尸检标本+不规则的空洞，内有曲霉感染形成的暗褐色坏死物，空洞边缘规整不规则的空洞，内有曲霉感染形成的暗褐色坏死物，空洞边缘规整 侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）图图21b CNPA气道侵袭性曲霉病（气道侵袭性曲霉病（airway invasive aspergillosis，AIA）!危险因素：最常见于中性粒细胞减少症和危险因素：最常见于中性粒细胞减少症和AIDS病人病人!临床与影像学表现临床与影像学表现V急性气管支气管炎：急性气管支气管炎：X线正常，偶有管壁增厚线正常，偶有管壁增厚V细支气管炎：细支气管炎：HRCT表现为小叶中心性结节表现为小叶中心性结节 和和“tree-in-bud”征征V支气管支气管-肺炎：肺外周细支气管分布区的实变肺炎：肺外周细支气管分布区的实变V阻塞性支气管肺曲霉病：非侵袭性，曲霉在管腔内呈团快状生长，常阻塞性支气管肺曲霉病：非侵袭性，曲霉在管腔内呈团快状生长，常为烟曲霉，为烟曲霉，CT表现类似表现类似ABPA，多发于下叶，可有两侧支气管扩张、，多发于下叶，可有两侧支气管扩张、大量黏液嵌塞，支气管阻塞后可致肺不张大量黏液嵌塞，支气管阻塞后可致肺不张侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）曲霉性支气管炎曲霉性支气管炎S. Tasci, Univ. BonnInst. of Pathology, Univ. Bonn临床处理程序及策略临床处理程序及策略抗真菌感染防治策略抗真菌感染防治策略Wison LS, et al. Value in Health. 2005; 5: 26-34+治疗治疗疗程：具体疗程目前仍不确定疗程：具体疗程目前仍不确定!取决于取决于IPA的类型与严重程度、治疗反应、基础疾病或免疫的类型与严重程度、治疗反应、基础疾病或免疫状况状况!一般认为应该在临床症状、放射线异常消失，培养阴性一般认为应该在临床症状、放射线异常消失，培养阴性（如果易于获得标本），可逆性基础疾病缓解以后，继续（如果易于获得标本），可逆性基础疾病缓解以后，继续治疗微小的隐匿病灶治疗微小的隐匿病灶预后在很大程度上取决于宿主因素，如中性粒细胞数预后在很大程度上取决于宿主因素，如中性粒细胞数量和功能、免疫抑制能否恢复，以及曲霉感染的程度量和功能、免疫抑制能否恢复，以及曲霉感染的程度侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）常见常见IPFI的抗真菌治疗的抗真菌治疗n侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病l传统治疗应用两性霉素传统治疗应用两性霉素B（或含脂制剂）（或含脂制剂）l现通常选用伏立康唑，现通常选用伏立康唑，卡泊芬净卡泊芬净，伊曲康唑，伊曲康唑l危重患者可选择合治疗，如伏立康唑危重患者可选择合治疗，如伏立康唑+卡泊卡泊芬净，两性霉素芬净，两性霉素B+伏立康唑，两性霉素伏立康唑，两性霉素B +卡泊芬净卡泊芬净药物选择及用法药物选择及用法侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病治疗治疗a 大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b 备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c 已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量尚未确定。d 泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e 伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。侵袭性肺曲霉病治疗侵袭性肺曲霉病治疗侵袭性肺曲霉病疗程侵袭性肺曲霉病疗程+治疗疗程问题治疗疗程问题通常推荐，一般情况下侵袭性肺曲霉病的疗程最通常推荐，一般情况下侵袭性肺曲霉病的疗程最短为短为612周周临床情况及影像稳定临床情况及影像稳定免疫功能缺陷患者需用药至免疫功能恢复并且病免疫功能缺陷患者需用药至免疫功能恢复并且病灶消除灶消除在病情稳定的患者中，口服伏立康唑使长期治疗在病情稳定的患者中，口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便变得更加方便对已经治愈的对已经治愈的IPA患者当免疫功能低下时重新应用患者当免疫功能低下时重新应用抗真菌治疗可以预防感染的复发（抗真菌治疗可以预防感染的复发（A3）