三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索 乳腺癌分子亚型乳腺癌分子亚型PNAS 2001 ； 98 （19）1086910874Luminal A Luminal BLuminal C Normal breast lik ERBB2+ Basal-like三阴性乳腺癌预后差三阴性乳腺癌预后差N Engl Med 2010；363:1938-48三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌: :从远处复发到死亡的中位生存时从远处复发到死亡的中位生存时从远处复发到死亡的中位生存时从远处复发到死亡的中位生存时间间间间22 个月个月9 个月个月Dent R, Trudeau M, Pritchard K, Hana W, Narod S. et al. Clinical Cancer Res 2007“三阴性三阴性”其他类型乳腺癌三阴性乳腺癌无特异性化疗方案三阴性乳腺癌无特异性化疗方案现有的针对三阴性乳腺癌辅助化疗方案现有的针对三阴性乳腺癌辅助化疗方案CEF/ECTACAC-TTC三阴性乳腺癌不能选择靶向治疗，三阴性乳腺癌不能选择靶向治疗，是否有更优的化疗方案？是否有更优的化疗方案？铂类对于三阴性乳腺癌新辅助化疗的作用铂类对于三阴性乳腺癌新辅助化疗的作用临床试验试验分期No.(TNBC)治疗方案三阴性患者结局Sikov(2009)II(n=12)新辅助Carbo-Pvscarbo-P-HpCR=67%Torrisi(2008)II(n=30)新辅助TNBCE-Cis-FPpCR=40%;ORR=86%Silver(2010)II(n=28)新辅助TNBCCispCR=22%Uhm(2009)II(n=36)转移性乳腺癌Carbo-P或Cis-PORR37.5%Carbo=卡铂卡铂; Cis=顺铂顺铂; E=表柔比星表柔比星; F=5-FU; H=曲妥珠单抗曲妥珠单抗; P=紫杉醇紫杉醇.Iniparib(BSI-201)Iniparib(BSI-201)Iniparib(BSI-201)Iniparib(BSI-201)联合吉西他滨联合吉西他滨联合吉西他滨联合吉西他滨/ / / /卡铂卡铂卡铂卡铂(G/C)(G/C)(G/C)(G/C)治治治治疗转移性三阴性乳腺癌疗转移性三阴性乳腺癌疗转移性三阴性乳腺癌疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC) III(TNBC) III(TNBC) III(TNBC) III期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究 l吉西他滨吉西他滨1000mg/m2,IV,d1,8;卡铂卡铂AUC2,IV,d1,8lIniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11l在初步分析时有在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至的患者交叉至GCI组组RN=261N=261GC+Iniparib*（GCI）q3wN=258N=258吉西他滨吉西他滨 +卡铂卡铂（GC * ）q3wIV期三阴性乳腺癌期三阴性乳腺癌ECOGPS0-1允许稳定的允许稳定的CNS转移灶存在转移灶存在之前接受过之前接受过0-2次化疗次化疗根据之前接受的化疗情况进行分根据之前接受的化疗情况进行分层层一线一线二二/三线三线主要终点：主要终点：OS,PFS两者之一达两者之一达到即为阳性到即为阳性次要终点：次要终点：ORR，安全性，耐受，安全性，耐受性性,GCI组药代动力学组药代动力学*疾病进展后允许交叉至GCI组OShaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007PARPPARPPARPPARP抑制剂联合抑制剂联合抑制剂联合抑制剂联合GCGC方案化疗治疗晚期乳腺癌并方案化疗治疗晚期乳腺癌并不能延长患者无病生存和总生存不能延长患者无病生存和总生存 (ITT(ITT人群人群) )OShaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007小小 肠肠 肝脏肝脏卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤肿瘤 正常组织正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨5 5-DFCR = 5-DFCR = 5脱氧氟胞脱氧氟胞苷苷; ;5 5-DFUR = 5-DFUR = 5脱氧氟尿苷脱氧氟尿苷; ;CyD =CyD =胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶; ; CE =CE =羧酸脂酶羧酸脂酶 紫杉类，环磷酰胺紫杉类，环磷酰胺+ +希罗达肿瘤内激活，选择性生成5-FU晚期乳腺癌晚期乳腺癌- -希罗达联合多西紫杉醇希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药获得更长较多西紫杉醇单药获得更长TTPTTPXT (n=255)Docetaxel (n=256) Log-rank 0246810121416182022242628Estimated probabilityMonthsOShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812230晚期乳腺癌晚期乳腺癌- -希罗达联合多西紫杉醇希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药延长总生存期较多西紫杉醇单药延长总生存期Miles D et al. Clin Breast Cancer 2004;5:2738Minimum follow up = 27 monthsXT Docetaxel Log-rank 04812162024283236404448Estimated probabilityMonths0蒽环耐药晚期乳腺癌一线选择方案XT希罗达可否加入辅助化疗方案中？表柔比星、多西他赛和希罗达三药联合表柔比星、多西他赛和希罗达三药联合新辅助化疗新辅助化疗的的期临床试验（期临床试验（ABCSG-24)ABCSG-24) Epirubicin 75mg/ and docetaxel 75mg/ i.v every 3 weeks; capecitabine 1,000 mg/ b.i.d.p.o. for 14 days every 3 weeks All patients receive pegfilgrastim 6 mg s.c. on day 2 N=512BIOPSYStratification Menopausal statusHormone receptor statusGradeHER2 statusCentreRANDOMISATIONEpirubicinDocetaxelCapecitabine 6EpirubicinDocetaxel 6HER2negativeHER2positiveHER2positiveHER2negativeN=89RADOMISATIONTrastuzumabNoTrastuzumabSURGERYTNBCTNBC亚组分析结果：亚组分析结果：ABCSG-24ABCSG-24研究研究TNBCTNBC患者达到患者达到pCRpCR的机会显著大于的机会显著大于TNBCTNBC患者患者（，（，P P），不论方案），不论方案方案方案pCRpCR，n n（% %）OROR（95%CL95%CL）P P值值TNBCTNBC（n=122n=122）非非TNBC(n=348)TNBC(n=348)ED+CED+C或或EDED48(39.3)48(39.3)38(10.9)38(10.9)5.29(3.22-8.68)5.29(3.22-8.68)0.00010.0001ED+CED+C29(47.5)29(47.5)23(13.2)23(13.2)5.95(3.05-11.59)5.95(3.05-11.59)0.00010.0001EDED19(31.2)19(31.2)15(8.6)15(8.6)4.80(2.25-10.23)4.80(2.25-10.23)0.00010.0001在所有的研究人群，最高的在所有的研究人群，最高的pCRpCR率发生在接受含卡培他滨治疗的率发生在接受含卡培他滨治疗的TNBCTNBC患者（患者（47.5%vs13.2%47.5%vs13.2%）The Triple-Negative ParadoxTNBC is more likely to respond to neoadjuvant chemonthery (pCR 22% versus 11%)Despite this ,TNBC is associated with poor outcomes, especially in the non-pCR patientsLiedtke C et al. J Clin Oncol.2008 Mar 10;26(8):1275-81希罗达在乳腺癌辅助治疗的探索希罗达在乳腺癌辅助治疗的探索对比对比蒽环蒽环/紫杉紫杉基础上加入基础上加入希罗达希罗达治疗中高危治疗中高危EBC的疗效及安全性的疗效及安全性随机、开放、多中心随机、开放、多中心IIIIII期临床试验期临床试验-FinXX: XT-CEX-USO: AC-XTSABCS 2010FinXX患者特征：90淋巴结阳性特征特征 T/CEFT/CEFTX/CEXTX/CEX年龄年龄 (range)(range) 53 (27-65) 53 (27-65) 52 (26-65) 52 (26-65)绝经前绝经前 (%)(%) 44 44 43 43肿瘤大小肿瘤大小 (pT, %)(pT, %) 1 or 21 or 2 93 93 94 94 3 or 43 or 4 7 7 6 6淋巴结淋巴结 (pN, %)(pN, %) pN0pN0 10 10 11 11 pN+pN+ 90 90 89 89病理分级病理分级 (%)(%) 1/2/31/2/3 11/47/42 11/47/4212/48/4012/48/40ERER阳性阳性 (%)(%) 76 76 77 77PgRPgR阳性阳性 (%)(%) 61 61 63 63HER2 HER2 阳性阳性 (%)(%) 19 19 19 191Joensuu H et al. Lancet Oncol 2009;10:1145-51USOUSO患者特征：患者特征：7070淋巴结阳性淋巴结阳性 ACT ACXT年龄 (range) 51 (2670) 50 (2672)绝经前 (%) 571 (44) 586 (45)TNM分期T, n ( %) T1 484(37) 492(38) T2 713(55) 732(56) T3 103(8) 82(6) 阳性淋巴结数, n ( %)0 400(31) 392(30)13 621(48) 637(49)4 283(22) 278(21)组织学分级G1 98(8) 115(9)G2 406(31) 419(32)G3 710(54) 677(52)不详 83(6) 86(7)ER/PR状态,n(%) ER+/PR+ 681(52) 667(51)ER+/PR- 136(10) 141(11)ER+/PR- 467(36) 476(36)HER2 阳性n (%) 174(13) 160(12)三阴性n(%） 384(29) 396(30)FinXXFinXX设计设计随机随机IIIIII期辅助治疗中高危乳腺癌临床试验期辅助治疗中高危乳腺癌临床试验随机分组N=1,500分层：- 中心- 淋巴结数量- HER2状态D80D80D60D60D60X900X900X900D80C600E75F600C600E75X900X900X900放放疗AI */ 三苯氧胺三苯氧胺治治疗5年年(ER + ve)放放疗AI */ 三苯氧胺三苯氧胺治治疗5年年(ER + ve)03691215希罗达剂量：900mg/m2 bid, d1-14, q21d* AI用阿那曲唑周周USO (NO17629): USO (NO17629): 随机随机IIIIII期辅助治疗高危乳腺癌临床试验期辅助治疗高危乳腺癌临床试验年龄18-70岁可手术切除未发生转移淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小2cm或者1cm但ER/PR阴性N=2661AC(4个疗程）A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 T(4个疗程）T: 100mg/m2 d1 ，q3wAC(4个疗程）个疗程）A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 XT(4个疗程）个疗程）T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o.l 主要研究终点：无疾病生存（DFS；乳腺癌首次复发或死亡）l 次要研究终点：OS，安全性注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗（102/334HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗治疗）USOUSO数据分析计划的调整数据分析计划的调整研究设计终期分析研究设计终期分析518518例事件，以实现例事件，以实现80%80%的的DFSDFS检检测风险比为测风险比为低的事件发生率导致对统计分析计划的修正，由事低的事件发生率导致对统计分析计划的修正，由事件驱动改为时间驱动（中位随访时间最长件驱动改为时间驱动（中位随访时间最长5 5年；预年；预期期300300个事件发生）个事件发生）-研究检测研究检测DFS HRDFS HR为的效能降至为的效能降至57%57%USOUSO研究的结果研究的结果USO (NO17629)USO (NO17629)疗效：疗效：无疾病生存无疾病生存0061218243036月月4248546066727884No. left:AC T 1304 1247 1212 1165 1131 1094 1065 1023 943 780 589 410 265 85 1AC XT 1307 1243 1216 1179 1135 1097 1071 1041 967 820 638 472 297 94 4HR 0.84 95% CI: 0治疗组AC XTAC T87% ACT89% ACXT生存率USO (NO17629)USO (NO17629)疗效：疗效：总生存显著改善总生存显著改善0生存率061218243036月月4248546066727884HR 0.68 95% CI: 0治疗组AC XTAC T92% ACT94% ACXTNo. left:AC T 1304 1264 1241 1215 1190 1155 1129 1099 1018 860 658 469 305 101 1AC XT 1307 1250 1234 1213 1182 1155 1129 1109 1042 899 703 520 333 113 5OShauhnessy et al SABCS 2010USO (NO17629)USO (NO17629)探索性分析：探索性分析：远处远处DFSDFS差异，最终影响总生存差异，最终影响总生存主要分析主要分析DFS*探索性分析探索性分析远处远处DFS发生事件的受试者，n(%)ACT(n=1304)164(12.6)151(11.6)ACXT(n=1307)140(10.7)123(9.4)P值0.1250.0067HR 95% CI0.84 0.671.050.80 0.631.02*DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS）USO (NO17629)USO (NO17629)亚组亚组OS(ITT:OS(ITT:计划内分析）计划内分析）TNBCTNBC显著改善显著改善01-34所有所有亚群亚群白人白人黑人黑人西班牙人西班牙人阴性阴性阳性阳性阳性阳性阴性阴性是是否否偏偏AC XT偏偏AC T所有所有范围范围阳性淋巴结阳性淋巴结种族种族ER/PR状态状态HER2状态状态三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10风险比风险比NHR95% CI26110.680.51-0.9279212585610.690.600.770.38-1.260.37-0.990.49-1.2321272302080.621.810.560.44-0.870.69-4.750.21-1.5394316680.640.710.44-0.950.45-1.1133422611.000.660.42-2.350.48-0.9078018310.620.720.41-0.940.48-1.10OShauhnessy et al SABCS 2010USO (NO17629)USO (NO17629)探索性分析：探索性分析：ki-67ki-67状况状况患者，患者，n(%)n(%)ACT(n=1304)ACT(n=1304)ACXT(n=1307)ACXT(n=1307)Ki-67*(Ki-67*(所有受试者）所有受试者）10%10%164(12.6)164(12.6)162(12.4)162(12.4)10%10%614(47.1)614(47.1)580(44.4)580(44.4)未检测未检测517(39.6)517(39.6)559(42.8)559(42.8)Ki-67(ER+,HER2-)*Ki-67(ER+,HER2-)*10%10%136 (18.8)136 (18.8)137 (19)137 (19)10%10%293 (40.6)293 (40.6)277 (38.4)277 (38.4)不详不详293 (40.6)293 (40.6)307 (42.6)307 (42.6)*ER*ER，HER2, ki-67HER2, ki-67状态均由当地病理实验室检测状态均由当地病理实验室检测USO (NO17629)探索性分析：DFS 希罗达降低ki-67肿瘤高增殖患者复发风险患者，患者，nACT事件事件ACXT事件事件HR95% CI所有所有26111641400.84 0.671.05Ki-67(所有患者）所有患者）10%3269121.34 0.573.1910%10%119484570.70 0.500.98未检测未检测107671710.91 0.651.26Ki-67 (ER+,HER2-)10%273691.47 0.524.1510%10%57034210.66 0.381.13不详不详60032330.95 0.581.54USO (NO17629)USO (NO17629)探索性分析：探索性分析：OSOS希罗达降低希罗达降低ki-67ki-67肿瘤高增殖患者死亡风险肿瘤高增殖患者死亡风险ACT事件事件ACXT事件事件患者，患者，n所有所有2611108750.68 0.510.92Ki-67(所有患者）所有患者） 10%326750.72 0.232.27 10% 119456280.52 0.330.82 未检测未检测107645420.85 0.561.30Ki-67 (ER+,HER2-) 10% (高增殖性疾病高增殖性疾病): RFS (0.034) 以及以及OS(p=0.05), 这些数这些数据与据与US Oncology研究保持一致研究保持一致需要进一步分析解释结果间的差异性需要进一步分析解释结果间的差异性FinXXFinXX疗效：疗效：希罗达显著提高三阴性希罗达显著提高三阴性RFSRFS01008060402001234567ER+和/或PR+, HER2-Pn=1009ER+和/或PR+, HER2+01008060402001234567Pn=16301008060402001234567Pn=122ER-/PR-, HER2+ER-/PR-, HER2-Pn=20210080604020001234567三阴乳腺癌患者复发风险下降达三阴乳腺癌患者复发风险下降达50%50%以上以上T/CEFTX/CEXFinXXFinXX疗效：疗效：希罗达显著提高三阴性希罗达显著提高三阴性OSOS01008060402001234567ER+和/或PR+, HER2-Pn=1009100806040200ER+和/或PR+, HER2+01234567Pn=163ER-/PR-, HER2-10080604020001234567Pn=202Pn=22ER-/PR-, HER2+10080604020001234567三阴乳腺癌患者死亡风险下降达三阴乳腺癌患者死亡风险下降达58%58%T/CEFTX/CEX两个研究中的安全性两个研究中的安全性希罗达的不良反应是已知并可控的；希罗达的不良反应是已知并可控的； 本研究未出本研究未出 现新的安全性问题现新的安全性问题对照组的血液学不良反应较高对照组的血液学不良反应较高研究结论研究结论USOUSOUSOUSO目前的数据分析支持目前的数据分析支持ACTACT方案加入希罗达方案加入希罗达最终的数据分析计划在最终的数据分析计划在20122012年年8 8月完成，届时所有患者月完成，届时所有患者均完成了化疗（中位随访时间均完成了化疗（中位随访时间7 7年）后的年）后的6 6年随访年随访FinXXFinXX对于基线是三阴性乳腺癌和多于对于基线是三阴性乳腺癌和多于3 3个淋巴结转移的患者，个淋巴结转移的患者，希罗达组的希罗达组的RFSRFS显著延长显著延长研究中先给药紫杉类，比研究中先给药紫杉类，比US OncologyUS Oncology研究（蒽环类首研究（蒽环类首先给药）有优势先给药）有优势小结小结对于中高危的早期三阴性乳腺癌，只有希罗达加入蒽环和紫杉对于中高危的早期三阴性乳腺癌，只有希罗达加入蒽环和紫杉方案的治疗有突破性结果，且两项方案的治疗有突破性结果，且两项IIIIII期随机研究均证实相同期随机研究均证实相同结果。结果。两项研究中加入希罗达组对两项研究中加入希罗达组对Ki-67Ki-67高增殖的患者均减少复发和高增殖的患者均减少复发和死亡风险。死亡风险。对于存活时间较长的乳腺癌来说，一些研究的统计分析也由事对于存活时间较长的乳腺癌来说，一些研究的统计分析也由事件驱动改为时间驱动，件驱动改为时间驱动，USOUSO的最终数据分析计划在的最终数据分析计划在20122012年年8 8月完月完成，届时所有患者均完成了化疗（中位随访时间成，届时所有患者均完成了化疗（中位随访时间7 7年）后的年）后的6 6年年随访。随访。正在进行的希罗达治疗三阴性乳腺癌的正在进行的希罗达治疗三阴性乳腺癌的临床研究临床研究 CIBOMA IIICIBOMA III期辅助临床研究期辅助临床研究: : Primaryendpoint:5-yearDFSRANDO MISATIONXeloda (6 cycles)1,000 mg/m2 bidd114 q21dObservation可手术的可手术的, 三阴性三阴性, 无转移灶无转移灶; 淋巴结阳性或肿淋巴结阳性或肿瘤瘤 2cmn=188 of 3,538标准标准 蒽环类和蒽环类和/ /或紫杉类为基础或紫杉类为基础的化疗的化疗 (6 (6 周期周期) )紫杉类紫杉类蒽环类蒽环类希罗达乳腺癌辅助化疗的新选择希罗达乳腺癌辅助化疗的新选择氟尿嘧啶类氟尿嘧啶类