抗NMDAR脑炎张海菊1NMDAR概述NMDA受体(N-methyl-D-asparticacidreceptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。2NMDAR结构功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体）NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性3NMDA receptor subunits: function and pharmacology.Neuroscience,7（1）:39474NMDAR分布1、NMDAR主要定位于神经元膜表面，表达在边缘系统，不同脑区的表达水平由高到低依次为：海马、大脑皮质、纹状体、丘脑、脑干、小脑；2、NMDAR过表达介导神经元死亡和慢性退行性改变.相反低表达会影响精神区的发育NMDA receptor subunits: function and pharmacology.Neurosci,2009，7（1）:39475Figure 1 Possible sites of immune cell entry into the CNS. T cells and monocytes may gain access to the brain by crossing through the fenestrated blood vessels of the choroid plexus, across the ependymal layer and into the CSF (1); through the perivascular or Virchow-Robin space, where the meningeal blood vessels branch into the subarachnoid space (2); and directly into the CNS parenchyma through postcapillary venules (3).Immunesurveillanceinthecentralnervoussystem.NatNeurosci.2012;15:10961016外周免疫细胞与CNS免疫的交通NatureNeuroscience15,10961101(2012)(1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层；（2）血管周间隙（脑膜血管分支与蛛网膜下腔；(3）通过毛细血管静脉直接进入CNS组织Immunesurveillanceinthecentralnervoussystem。NatNeurosci.2012;15:10961017病因2007年Dalamau在此类患者体内发现了海马和前额叶神经细胞膜的抗NMDAR抗体，并首次命名了抗NMDAR抗体脑炎该病是一种自身抗体特定作用于NMDAR的NRl亚基，通过免疫介导而产生的炎症8病因：肿瘤相关与免疫触发58%的病人可能有潜在的肿瘤最常见的为女性卵巢畸胎瘤另报道有小细胞肺癌、睾丸畸胎瘤、神经母细胞瘤等儿童肿瘤发生率相对较低（18岁31%，14岁9%有卵巢畸胎瘤）无肿瘤患儿的免疫触发机制目前依然未知-有遗传易感性，病毒感染后介导的免疫反应？Anti NMDAR encephalitis in children and adolescents. Ann Neurol 2009; 66:1118.9发病机制：CNS内产生抗体？抗NMDAR抗体主要在蛛网膜下腔合成，能选择性、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度与抗体滴度呈正相关；能选择性地降低NMDAR的突触电流，与NMDAR偶联且导致NMDAR的封闭及内化。10The Lancet Neurology,2011, 11（1）：63-74绿色NMDA受体蓝色AMPA受体抗NMDAR抗体介导的免疫反应类似于NMDAR拮抗剂（PCP）引起的反应11发病机制：外周生产抗体？肿瘤组织表达NMDARs，免疫耐受机制被破坏，抗体或B细胞通过受损的BBB进入CNS受损的BBB是始发因素卵巢组织表达NMDAR的亚单位，或许能解释部分无肿瘤女性患者的病因12发病机制Anti-NMDAR autoimmune encephalitisBrain and Development.13病理生理The Lancet Neurology,2011, 11（1）：63-7414脑内神经递质平衡的紊乱1.NMDAR减少GABA能神经元失活（富含此受体）胞外谷氨酸水平增高额纹状体综合征（精神病、紧张症、缄默、木僵、失张力）及脑干中心模式的产生（口咽部、四肢的不自主及刻板动作）2.影响脑桥延髓呼吸中枢网络低通气3.影响多巴能、肾上腺素能及胆碱能系统，出现自主神经功能紊乱相关表现15临床表现主要表现为逐渐发展的多级症状早期出现精神改变或惊厥发作继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等16临床表现：精神症状在成人，大多患者最初出现精神症状，如焦虑、烦躁、情绪不稳、抑郁、性格改变、行为怪异及妄想等；儿童就诊多因一些非精神症状，如语言减少、单侧肢体运动异常或癫痫发作等；对于外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛刺激无反应；烦躁与焦虑状态交替17临床表现：运动障碍尤以口面部运动障碍为著，且具有特征性，表现为流口水、咀嚼、舌前顶、吧唧嘴、扮鬼脸等动作；同时可伴有复杂性或刻板性动作：双手划船样动作、弹钢琴样动作、肢体旋转样动作等18临床表现：语言障碍主要表现为进行性语言障碍，由最初的语言效仿减少(常伴有动作效仿减少)到后来的缄默患者常常被认为是失语，却不符合任何一种类型的失语综合征19临床表现：惊厥在儿童表现最突出，常是儿童就诊的主诉常成连续发作甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫痫放电20临床表现：睡眠障碍在使用药物治疗的情况下患者仍可连续数日不入睡，或睡眠一觉醒周期紊乱，夜间彻夜不眠睡眠的好转往往提示疾病好转；恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。21临床表现：自主神经功能紊乱及通气障碍临床表现：自主神经功能紊乱及通气障碍成人多见，可表现为心律失常、心动过速、心动过缓等；唾液分泌过多、发热、尿失禁在儿童中常见，发热有时出现在前驱期，可贯穿病程；通气障碍，儿童相对较少见2220例例 12岁，灰色区岁，灰色区 12 岁。岁。A，首发症状：行为异常表现为激越与攻击性（，首发症状：行为异常表现为激越与攻击性（4）、精神异常、妄想与幻觉（）、精神异常、妄想与幻觉（3），非特意性行），非特意性行为异常（为异常（3）、焦虑（）、焦虑（2）、刻板行为及强迫症（）、刻板行为及强迫症（1）及违拗症（）及违拗症（1）；）；B：1月内症状：所有患儿均月内症状：所有患儿均有行为异常、运动异常及语言受损。有行为异常、运动异常及语言受损。J Pediatr. 2013 April ; 162(4): 850856.23临床分期前驱期：平均5d，类感冒症状；癫痫发作期：常以惊厥或惊厥持续状态就诊无反应期：语言减少运动过多期：口面部不自主运动，可表现出肌张力增高、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等恢复期：逐级化，与症状出现顺序相反24辅助检查：影像学无特异性大多儿童患者头颅MRI检查无明显异常部分患者可有T2像或FLAIR像以下区域的异常高信号：海马、额叶、基底节、岛叶、小脑、大脑皮层、脑干，极少数发生于脊髓257岁，女性抗岁，女性抗NMDAR脑炎患儿，脑炎患儿，T2flair及及DWI序列左颞区高信号序列左颞区高信号MiyaKetal.Anti-NMDARautoimmuneencephalitis.BrainDev(2013)26单疱脑炎1月后患抗NMDAR脑炎.岛盖、颞叶和基底节区T2/FLAIR高信号（A-D），患抗NMDAR后，病灶并未见明显改变(,EH).J Pediatr. 2013 April ; 162(4): 850856.27辅助检查：脑电图多数患者存在脑电图异常，背景表现为非特异性、杂乱的慢波，有时伴有痫样放电；约13的患者可表现为特异性的刷28脑电图特点extreme delta brush(EDB). Neurology,2012;79;1094-1100. 2923，女，抗，女，抗NMDAR脑炎，痫性发作、昏迷脑炎，痫性发作、昏迷30EDB的特点Deltaactivityat1-3Hzwithsuperimposedburstsofrhythmic20-30HzbetafrequencyactivityridingoneachdeltawaveDelta-betacomplexs31脑电图”EDB”的意义1.Waveformsseeninprematureinfants2.Asscioatedwithamoreprolongedhostipilization3.RankScalesscoreshowedatrendtowardsworsescoresinpatients4.associatedwithamoreprolongedillness32辅助检查：脑脊液CSF提示非特异性炎症反应，如中度的淋巴细胞反应，蛋白轻度升高或正常，60的患者伴有特异性的脑脊液蛋白寡克隆带阳性。血清和脑脊液中均可检测到该抗体，当重症脑炎患者血和脑脊液中NMDAR抗体明显升高时应考虑抗NMDAR脑炎。33脑脊液及血清抗体阳性的意义在一些长病程或者症状持续患者可出现血清抗体阴性而脑脊液抗体滴度升高直至症状好转；同时部分病情恢复患者，可伴有血清抗体阳性但脑脊液抗体阴性；提示脑脊液中的抗体检出可能更具临床意义34其他辅助检查寻找肿瘤相关依据：肿瘤相关标志物，Hu-Yo-Ri全套副肿瘤抗体，CEA,AFP,-HCG、NSE、尿VMA定性等，影像学排查：胸部CT、腹部增强CT、盆腔B超等与其他类型脑炎鉴别依据：病原学、ENA普、甲状腺抗体与其他代谢障碍鉴别依据：乳酸、血、尿代谢筛查35诊断Clinicalmanifestations:asyndromewithmultistagesymptomdevelopment：Psychiatricsymptoms、Movementdisorder、Speechdisturbance、Seizures、Autonomicdysfunctionandhypoventilation、Insomnia；DefinitivediagnosisisestablishedbydemonstratingantibodiestotheNR1subunitoftheNMDARinserumorcerebrospinalfluid(CSF)ofthepatients.36鉴别诊断37鉴别诊断38病毒性脑炎急性病程，常有发热，精神、运动及语言异常相对少见精神病（新出现）以精神异常为首发症状，未考虑到此病时，常被误诊药物出现木僵、张力失调、口咽部运动时常被认为与多巴胺代谢通路受损相关，常被考虑与药物滥用（氯胺酮、苯环利定（NMDAR拮抗剂）、中毒等相关NMS（精神病药物恶性综合征）意识改变、木僵、发热及植物神经功能紊乱提示NMS，尤其此病早期应用精神安定类药物停药后有时会表现更明显。但张力失调及紧张症存在提示抗NMDAR脑炎边缘叶脑炎无张力失调及中枢性通气障碍。MRI及EEG提示病变局限在颞叶迟发性孤独症表现为认知倒退、语言功能缺失及孤独症样行为。预后差，对免疫治疗无反应。Kleine-Levin综合征表现为睡眠过度、强迫性摄食过度、淡漠及幼稚行为。可以为病程中暂时性表现先天代谢异常型戊二酸尿症、线粒体病（Leigh）、Wilson等，肌酸转运缺陷综合征，急性或亚急性起病，可有锥体外系表现单胺神经递质异常多巴胺、5-HT缺乏会导致椎体及椎体外系表现，CSF神经递质的检测鉴别诊断39治疗40预后与转归75-85%恢复或遗留轻度后遗症20-25%有复发恢复时间不等，完全恢复需3年或更长时间.恢复患儿大部分会遗留额叶功能障碍表现约27%患有严重睡眠障碍PediatricNeurology.2013,(112):1229123341Pediatric Anti-NMDAR encephalitis-Clinical analysis and novel findings in a series of 20 patientsJ Pediatr. 2013 April ; 162(4): 850856424344尚需进一步研究的问题一线免疫治疗后，如何根据病情选择增加免疫治疗的强度和最佳时机；CSF和血清抗体滴度比值对治疗选择的意义；无肿瘤患儿的免疫触发机制是什么？45谢谢聆听！谢谢聆听！46