各类抗菌药物临床合理应用 中南大学湘雅医院感染控制中心中南大学湘雅医院感染控制中心中南大学湘雅医院感染控制中心中南大学湘雅医院感染控制中心徐秀华徐秀华徐秀华徐秀华抗菌药物的合理使用：抗菌药物的合理使用： 保保保保持持持持微微微微生生生生态态态态的的的的平平平平衡衡衡衡：临临临临床床床床上上上上治治治治疗疗疗疗感感感感染染染染时时时时应应应应尽尽尽尽量量量量选选选选用用用用不不不不干干干干扰扰扰扰或或或或少少少少干干干干扰扰扰扰菌菌菌菌群群群群的的的的药药药药物物物物。针针针针对对对对干干干干扰扰扰扰菌菌菌菌群群群群程程程程度度度度将将将将抗菌药物分为三类：抗菌药物分为三类：抗菌药物分为三类：抗菌药物分为三类：1 1、不不不不干干干干扰扰扰扰者者者者有有有有青青青青霉霉霉霉素素素素GG、头头头头孢孢孢孢克克克克罗罗罗罗、头头头头孢孢孢孢拉拉拉拉定定定定、多多多多粘粘粘粘菌菌菌菌素素素素、强强强强力力力力霉霉霉霉素素素素、红红红红霉霉霉霉素素素素、喹喹喹喹诺诺诺诺酮酮酮酮类类类类、替替替替硝硝硝硝唑唑唑唑、复复复复方方方方新新新新诺明等。诺明等。诺明等。诺明等。2 2、干扰小者有头孢呋新、头孢噻肟。、干扰小者有头孢呋新、头孢噻肟。、干扰小者有头孢呋新、头孢噻肟。、干扰小者有头孢呋新、头孢噻肟。3 3、干干干干扰扰扰扰菌菌菌菌群群群群明明明明显显显显者者者者有有有有氨氨氨氨苄苄苄苄西西西西林林林林、阿阿阿阿莫莫莫莫西西西西林林林林、苯苯苯苯唑唑唑唑西西西西林林林林、哌哌哌哌拉拉拉拉西西西西林林林林、头头头头孢孢孢孢哌哌哌哌酮酮酮酮、头头头头孢孢孢孢三三三三嗪嗪嗪嗪、头头头头孢孢孢孢他他他他定定定定、亚亚亚亚胺胺胺胺配配配配能、氯林可、四环素、灭滴灵。能、氯林可、四环素、灭滴灵。能、氯林可、四环素、灭滴灵。能、氯林可、四环素、灭滴灵。药效评估药效评估最小抑菌浓度；最小抑菌浓度；最小杀菌浓度；最小杀菌浓度；药时曲线；药时曲线；药时曲线下面积；药时曲线下面积；胞内浓度；胞内浓度；组织浓度；组织浓度；药物后效作用。药物后效作用。药代动力学药代动力学/PKPD1g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线024681101001000imipenem (9 例病人例病人)meropenem (10例病人例病人)mg/l小时各种抗菌药物的各种抗菌药物的PAE抗生素抗生素抗生素抗生素细菌细菌细菌细菌 PAEPAE（小时）（小时）（小时）（小时）备注备注备注备注体外体外体外体外体内体内体内体内-内内内内酰酰胺胺胺胺类类蛋白、核酸合成抑制蛋白、核酸合成抑制蛋白、核酸合成抑制蛋白、核酸合成抑制剂剂：氨基糖苷、氨基糖苷、氨基糖苷、氨基糖苷、喹诺酮喹诺酮、四、四、四、四环环素、大素、大素、大素、大环环内内内内酯酯、克林霉素、克林霉素、克林霉素、克林霉素、利福霉素利福霉素利福霉素利福霉素G+G+G-G-G+G+G-G-1-21-2112-62-62-62-62-62-61 MIC or AUC MICAUCCmax对时间依赖性抗生素对时间依赖性抗生素 (内酰胺类抗生素)T MIC or AUC MIC0.1mg/ml1.0mg/ml图图 中介耐药选择期中介耐药选择期MPCMIC防突变防突变浓度浓度最小抑最小抑菌浓度菌浓度突变选择窗突变选择窗1010CFU/ml 抗感染药物中以抗菌药物为主。抗菌药抗感染药物中以抗菌药物为主。抗菌药物系具有杀菌或抑菌活性，主要供全身物系具有杀菌或抑菌活性，主要供全身局部也可用于局部的各种抗生素和化学局部也可用于局部的各种抗生素和化学合成的药物，其中，抗生素仅指对某些微合成的药物，其中，抗生素仅指对某些微生物有杀菌或抑菌作用的微生物产物及抗生物有杀菌或抑菌作用的微生物产物及抗生素的半合成衍生物。生素的半合成衍生物。一、内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素系指化学结构式中具内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有有内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性强、毒副反响少、临床生素具有抗菌活性强、毒副反响少、临床疗效好的共同特点。目前在临床上已广泛疗效好的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不的应用。近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。 1青霉素类青霉素类本类药物是由青霉菌分泌物中别离而得的杀菌剂。青霉素和Penicillin G, Benzylpenicillin和苄星青霉素长效西林，Benzathine Penicillin G, Bicillin的特点：窄谱：革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和致病螺旋体；不耐酸、不耐-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌下称金葡菌和表皮葡萄球菌下称表葡菌对其普遍耐药；肾小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺药、阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄；变态反响反生率高，用药前必须作过敏原皮试；青霉素可肌注或静脉给药，苄星青霉素仅供肌注。青霉素可肌注或静脉给药，苄星青霉素仅供肌注。耐酶青霉素的特点：耐酶青霉素的特点：耐青霉素酶、耐酸耐青霉素酶、耐酸窄谱；窄谱；限用于产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴限用于产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌感染；性葡萄球菌感染；组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林组织渗透性好，能穿过胎盘，氟氯西林能渗入骨组织，但均难以透过血能渗入骨组织，但均难以透过血-脑屏障和脑屏障和眼玻璃体液。眼玻璃体液。同类药物间的比较。同类药物间的比较。表表 耐酶青霉素类药物间比较耐酶青霉素类药物间比较苯苯唑(Oxacillin, P12)氯唑(Cloxacillin)氟氟氯(Flucloxacillin)双双氯唑(Dicloxacillin)抗菌活性抗菌活性11:1.51:1.81:2半衰期半衰期(hr)11.51.82蛋白蛋白结合率合率(%)93949597血血浓度度(mg/l)16.7181823组织浓度度较高者高者体液体液(除外腹水、除外腹水、痰、胎痰、胎盘)胸水、骨、关胸水、骨、关节、胎、胎盘、乳汁乳汁均衡均衡骨、关骨、关节、胎、胎盘广谱青霉素广谱青霉素1氨苄青霉素类：包括氨苄青霉素氨苄青霉素类：包括氨苄青霉素Ampicillin和羟氨苄青霉素阿莫西林和羟氨苄青霉素阿莫西林, Amoxycillin的特点：的特点：广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌无效；广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌无效；对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素，对梭状芽胞杆菌属、棒状杆菌属和霉素，对梭状芽胞杆菌属、棒状杆菌属和脑膜炎球菌的作用与青霉素相似，对多数脑膜炎球菌的作用与青霉素相似，对多数克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌耐药；脆弱类杆菌耐药；2抗假单胞菌青霉素类：包括羧苄青霉素抗假单胞菌青霉素类：包括羧苄青霉素Carbenicillin、氧哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素Piperacillin、替卡西林替卡西林Ticacillin和呋苄青霉素和呋苄青霉素Furbenicillin等的特点：等的特点：广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有效，主要用于广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有效，主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染；铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染；抗菌活性比较：氧哌嗪青霉素呋苄青霉素替抗菌活性比较：氧哌嗪青霉素呋苄青霉素替卡西林羧苄青霉素。因为羧苄青霉素为双钠盐，卡西林羧苄青霉素。因为羧苄青霉素为双钠盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症；大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症；替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血药浓度的药浓度的30%50%；氧哌嗪青霉素与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞菌氧哌嗪青霉素与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用。和某些肠杆菌科细菌有协同作用。哌拉西林与替卡西林的比较哌拉西林与替卡西林的比较 表表 哌拉西林与替卡西林的比较哌拉西林与替卡西林的比较替卡西林（替卡西林（羧噻吩青霉素吩青霉素纳）哌拉西林（氧拉西林（氧哌嗪青霉素）青霉素）抗菌活性抗菌活性羧苄青霉素替代青霉素替代药，对G比比羧苄强强数倍（数倍（对铜绿假假单胞菌胞菌强强24倍）倍）抗菌抗菌谱与抗菌作用比替卡西林广和与抗菌作用比替卡西林广和强强指征指征主要用于主要用于铜绿假假单胞菌及敏感的胞菌及敏感的G菌感染菌感染对G+、G、厌氧菌均有效氧菌均有效包括包括铜绿、肠杆菌科、沙雷菌有杆菌科、沙雷菌有强强活活性性血血药浓度度静注静注3g达达239mg/L静注静注1g达达142mg/L组织浓度度胸水（胸水（3060%）csf（30%）胆汁）胆汁为血血浓度数倍度数倍胆汁（胆汁（467mg/L）前列腺）前列腺(71.5mg/L)csf（32%），皮下），皮下=血血浓度度蛋白蛋白结合率合率5060%1722%酶酶联合制合制剂特美汀（替卡特美汀（替卡+克拉克拉维酸）酸）他他唑西林（西林（哌拉拉+他他唑巴坦）巴坦）青霉素类药物的共同特点：青霉素类药物的共同特点：繁殖期杀菌剂：对生长旺盛的细菌细胞壁粘肽的交叉联繁殖期杀菌剂：对生长旺盛的细菌细胞壁粘肽的交叉联结有较好的抑制作用，而对静止期细菌几天抑制作用。因结有较好的抑制作用，而对静止期细菌几天抑制作用。因此，一般不宜与抑菌剂合用。此，一般不宜与抑菌剂合用。因为其作用机制在于抑制敏感菌细胞壁的合成，而人类因为其作用机制在于抑制敏感菌细胞壁的合成，而人类的细菌无细胞壁；故对人类的毒副反响小。其杀菌作用与的细菌无细胞壁；故对人类的毒副反响小。其杀菌作用与组织中药物浓度有关，因此必要时可适当地增加用药剂量组织中药物浓度有关，因此必要时可适当地增加用药剂量和和/或给药次数。或给药次数。较易引起变态反响，甚至可发生致死性的过敏性休克；较易引起变态反响，甚至可发生致死性的过敏性休克；为防止药物引起的变态反响，用药前应常规做皮试除了为防止药物引起的变态反响，用药前应常规做皮试除了少数经有关部门批准可免做皮试的口服青霉素制剂外。少数经有关部门批准可免做皮试的口服青霉素制剂外。易被易被-内酰胺酶所水解、灭活。内酰胺酶所水解、灭活。临床常用青霉素类药物的抗菌活性临床常用青霉素类药物的抗菌活性 。表表 临床常用青霉素类药物的抗菌活性临床常用青霉素类药物的抗菌活性病病原原菌菌氨氨苄西林西林青霉青霉素素G美西美西林林苯苯唑西林西林青霉青霉素素V哌拉拉西林西林替莫替莫西林西林替卡替卡西林西林G+球球菌菌金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌a+化化脓性性链球菌球菌+肺炎肺炎链球菌球菌+粪肠球菌球菌+G-细菌菌大大肠埃希菌埃希菌+克雷伯菌属克雷伯菌属+肠杆菌属杆菌属+粘粘质沙雷氏菌沙雷氏菌+铜绿假假单胞菌胞菌+流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌+奈瑟淋球菌奈瑟淋球菌+脆弱脆弱类杆菌杆菌+2头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类Cephalisporins是以冠头是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料，经为原料，经半合成改造其侧链后得到的一类抗生半合成改造其侧链后得到的一类抗生素。头孢菌素类药物与青霉素类药物相比，素。头孢菌素类药物与青霉素类药物相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反响具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反响较少与青霉素约有较少与青霉素约有10%的交叉过敏反响的交叉过敏反响等特点，在临床得到了广泛的应用。随等特点，在临床得到了广泛的应用。随着年代开展，至目前开发的头孢菌素分一、着年代开展，至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性均有差异均有差异 。头孢菌素的分代及其抗菌活性比较头孢菌素的分代及其抗菌活性比较分代分代临床常用品种床常用品种抗菌活性抗菌活性对-内内酰胺胺酶酶的的稳定性定性G+菌菌G菌菌第一代第一代头孢噻吩、吩、头孢噻啶、头孢唑林、林、头孢拉定、拉定、头孢硫硫脒+ +耐青霉素酶耐青霉素酶第二代第二代头孢呋辛、辛、头孢孟多、孟多、头孢替安、替安、头孢尼西、尼西、头孢雷特雷特+耐青霉素酶耐青霉素酶+ +头孢菌素酶头孢菌素酶（除外（除外孟多、孟多、替安、哌酮替安、哌酮）第三代第三代头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、曲松、头孢地地嗪、头孢他他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、匹胺、头孢甲甲肟、头孢磺磺啶、头孢咪咪唑+ +第四代第四代头孢匹匹罗、头孢吡吡肟、头孢克定克定+AMPcAMPc酶酶+ +部分部分ESBLsESBLs表表 第一代头孢菌素的特点比较第一代头孢菌素的特点比较品种品种别名名抗阳抗阳性菌性菌抗阴抗阴性菌性菌耐青霉耐青霉素素酶酶血血药浓度度蛋白蛋白结合率合率肾毒性毒性其它其它头孢噻吩吩(Cefalotin)头孢+中中中中中中单用低用低体内代体内代谢头孢噻啶(Cefalordin)头孢+不耐不耐高高低低明明显入入CSF，毒性大，毒性大，已不用已不用头孢氨氨苄(Cefalexin)头孢+耐耐低低低低低低头孢唑啉啉(Cefazolin)头孢+耐耐高高高高轻度度含含钠头孢拉定拉定(cefredin)头孢+耐耐低低低低低低无无钠头孢硫硫脒(cefathiamidine)+耐耐高高低低用于抗用于抗肠球菌球菌第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉第一代头孢第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉第一代头孢为广。对耐药葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次为广。对耐药葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一次，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对于第一次，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代，且对局部产气属和志贺菌属的作用优于第一代，且对局部产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌活性。头孢呋辛活性。头孢呋辛cefuroxime是较好的品种，是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对细菌产的对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对细菌产的-内酰胺酶极其稳定；几无肾毒性，能顺利透过血内酰胺酶极其稳定；几无肾毒性，能顺利透过血脑屏障；既有注射又有口服制剂。头孢替安脑屏障；既有注射又有口服制剂。头孢替安cefotiam的抗菌谱与头孢呋辛相似，但对头孢的抗菌谱与头孢呋辛相似，但对头孢菌素酶不稳定，主要作用于菌素酶不稳定，主要作用于G杆菌。头孢替胺杆菌。头孢替胺酯为其口服制剂。酯为其口服制剂。 第三代头孢菌素第三代头孢菌素第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆第三代头孢菌素的主要特点是对各种革兰阴性杆菌和肠杆菌科细菌的作用突出、毒性低、对菌和肠杆菌科细菌的作用突出、毒性低、对-内内酰胺酶稳定。第三代头孢菌素特点见表酰胺酶稳定。第三代头孢菌素特点见表2-6。头孢。头孢噻肟噻肟cefotaxime对肠杆菌科细菌的作用优于对肠杆菌科细菌的作用优于其它三代头孢，但对绿脓杆菌的作用较差。严重其它三代头孢，但对绿脓杆菌的作用较差。严重感染时用药剂量需增加。头孢他啶感染时用药剂量需增加。头孢他啶ceftazidime是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属等作用最是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属等作用最优的品种，对不动杆菌属、葡萄糖不发酵革兰阴优的品种，对不动杆菌属、葡萄糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用，对免疫功能不全者感染具性杆菌也有一定作用，对免疫功能不全者感染具良好疗效。头孢曲松头孢三嗪，良好疗效。头孢曲松头孢三嗪，ceftriaxone的抗菌作用介于上述两品种之间。头孢哌酮对铜的抗菌作用介于上述两品种之间。头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用仅次于头孢他啶。除头孢哌酮绿假单胞菌作用仅次于头孢他啶。除头孢哌酮cefoperazone外，多数都能透入脑脊液，血药外，多数都能透入脑脊液，血药浓度均高。浓度均高。第三代头孢菌素比较第三代头孢菌素比较头孢他他啶CAZ头孢三三嗪CTRX头孢噻肟CTX头孢哌酮CPZ静注静注1g后血后血药高峰高峰浓度度（mg/L） 102150102153半衰期（半衰期（hr）1.7821.7蛋白蛋白结合率（合率（%） 10-179535-4590抗抗肠杆菌科杆菌科+抗抗铜绿假假单胞菌胞菌+抗抗G+菌菌*+厌氧菌氧菌+排泄排泄肾肝、胆肝、胆体内代体内代谢和和肾肝、胆肝、胆组织浓度高部位度高部位骨、腹腔、骨、腹腔、皮肤、皮肤、CSF皮肤、皮肤、CSF、肝、肝、胆、腹水胆、腹水骨、骨、CSF肝、胆、子肝、胆、子宫、副鼻副鼻窦影响菌群影响菌群+出血出血倾向向+对-内内酰胺胺酶酶稳定性定性耐耐耐耐耐耐不耐不耐头孢唑肟头孢唑肟ceftizoxime类似头孢噻肟，类似头孢噻肟，头孢地嗪头孢地嗪cefodizime类似头孢三嗪，类似头孢三嗪，但具有促进人体免疫功能作用。头孢匹胺但具有促进人体免疫功能作用。头孢匹胺cefpiramide类似头孢哌酮，对铜绿假类似头孢哌酮，对铜绿假单胞菌作用更强，半衰期达单胞菌作用更强，半衰期达4.5小时。小时。第四代头孢菌素第四代头孢菌素 与第三代头孢比较，以上药物对广谱与第三代头孢比较，以上药物对广谱-内酰内酰胺酶和局部超广谱酶稳定，与酶亲和力低胺酶和局部超广谱酶稳定，与酶亲和力低尤以尤以AmpC酶，对细菌细胞膜穿透力强，酶，对细菌细胞膜穿透力强，并对青霉素结合蛋白亲和力更强，作用快。并对青霉素结合蛋白亲和力更强，作用快。与第三代头孢菌素无交叉耐药，毒副反响与第三代头孢菌素无交叉耐药，毒副反响少。少。 表表3 各代头孢菌素抗菌活性比较各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌病原菌第一代第一代药第二代第二代第三代第三代第四代第四代头孢氨氨苄头孢唑林林头孢克克罗头孢呋新新头孢西丁西丁头孢他定他定头孢噻肟头孢吡吡肟金葡萄金葡萄+ + +化化脓链球菌球菌+ +肺炎肺炎链球菌球菌+ + + +粪肠球菌球菌大大肠埃希菌埃希菌+克雷伯菌属克雷伯菌属+肠杆菌属杆菌属+ +粘粘质沙雷氏菌沙雷氏菌+ +流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌+ + + + + +淋球菌淋球菌+ + +不不动杆菌属杆菌属+ +- -+ +铜绿假假单胞菌胞菌+- -+嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食单胞菌胞菌+ +- -+ +类杆菌杆菌+- -+ +各种头孢菌素的抗菌谱比较各种头孢菌素的抗菌谱比较抗抗G+G+菌菌抗抗G-G-菌菌一代一代二代二代三代三代四代四代各代口服头孢菌素用法与剂量各代口服头孢菌素用法与剂量 药 名用 法（g）第一代头孢氨苄（Cefalexin）0.250.5 每日4次头孢拉定（Cefradine）0.250.5 每日3-4次头孢羟氨苄（Cefadroxil）0.51 每12h 1次头孢曲嗪（Cefatrizine）0.250.5 每日2-4次第二代头孢克罗（Cephaclor）0.250.5 每日2-3次头孢丙烯（Cefprozil）0.250.5 每12h 1次头孢呋辛酯（Cefuroxime axetil）0.250.5 每12h 1次头孢替安酯（Cefotiam hexetil）0.20.4 每日3次氯碳头孢（Loracarbef）0.20.4 每12h 1次第三代头孢克肟（cefixime）0.2 每12h 1次头孢特仑酶（Cefteram pivoxil）0.10.2 每日3次头孢他美酯（Cefetamet pivoxil）0.51.0 每12h 1次头孢噻腾（Ceftibuten）0.4 每12h 1次头孢地尼（Cefdinir）0.10.2 每日3次头孢泊肟酯（Cefpodoxime proxetil）0.20.4 每12h 1次头孢地妥仑酯（Cefditoren pivoxil）0.10.2 每日3次头霉素类头霉素类有头孢美唑有头孢美唑cefmetazole、头孢西丁、头孢西丁cefoxitin和头孢替坦和头孢替坦cefotetan等。头霉素的抗菌谱与等。头霉素的抗菌谱与第二代头孢相似，头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌第二代头孢相似，头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱类似第三代头孢，但都对包括脆弱类杆菌在内的谱类似第三代头孢，但都对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对-内酰内酰胺酶非常稳定；对胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对也较稳定，对AmpC酶不酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产为产ESBLs菌株感染的选用药。头孢西丁与头孢美菌株感染的选用药。头孢西丁与头孢美唑相似，但二者相比，头孢美唑的抗菌作用稍强，唑相似，但二者相比，头孢美唑的抗菌作用稍强，血药浓度稍高。头孢替坦血药浓度稍高。头孢替坦cefotetam和头孢拉宗和头孢拉宗ceftuperazone应用较少，前者的半衰期较长，应用较少，前者的半衰期较长，每日给药仅需每日给药仅需2次，后者对需氧革兰阴性杆菌的作用次，后者对需氧革兰阴性杆菌的作用优于头孢西丁。优于头孢西丁。表表 头孢西丁与头孢美唑的比较头孢西丁与头孢美唑的比较头孢西丁西丁头孢美美唑对需氧菌需氧菌+对脆弱脆弱类杆菌杆菌+对其他其他厌氧菌氧菌+对-内内酰胺胺酶酶稳定定稳定定肌注肌注1g22.5mg/l90.1mg/l静推静推1g124.8mg/l354.5mg/l入入CSF+氧头孢烯类氧头孢烯类氧头孢烯类主要有拉氧头孢氧头孢烯类主要有拉氧头孢moxalactam, latamoxef, 噻吗灵和氟氧头孢噻吗灵和氟氧头孢flomoxef，氟吗，氟吗灵。均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，但对灵。均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，但对G+菌有较强作用，且对各种厌氧菌具强的抗菌作用；菌有较强作用，且对各种厌氧菌具强的抗菌作用；对对-内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑内酰胺酶稳定；血药浓度高而持久，可透入脑脊液。拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小板功脊液。拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血，严重者可造成患者死亡，经控凝血机制导致出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用制剂量和加用vitk后，此反响可减少。氟氧头孢对后，此反响可减少。氟氧头孢对金葡菌、链球菌属的作用与头孢唑啉相仿，对肠杆金葡菌、链球菌属的作用与头孢唑啉相仿，对肠杆菌科细菌的作用与拉氧头孢相似，对耐甲氧西林金菌科细菌的作用与拉氧头孢相似，对耐甲氧西林金葡菌、流感杆菌和脆弱类杆菌有高效。血药浓度高，葡菌、流感杆菌和脆弱类杆菌有高效。血药浓度高，为拉氧头孢的为拉氧头孢的1.5倍。肾毒性比头孢唑啉低，对凝血倍。肾毒性比头孢唑啉低，对凝血功能影响小，用于健康志愿者未发现血液学或生物功能影响小，用于健康志愿者未发现血液学或生物化学的异常。化学的异常。单环菌素类单环单环菌素类单环-内酰胺类内酰胺类氨曲南氨曲南Aztreonan, Azactam抗菌谱狭窄，仅抗菌谱狭窄，仅对大多数需氧革兰阴性菌包括大肠杆菌、肺炎对大多数需氧革兰阴性菌包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、克雷伯杆菌等克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普罗威登菌变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普罗威登菌等有很强的抗菌活性。与其它抗生素比较，对等有很强的抗菌活性。与其它抗生素比较，对大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相似或略优，与拉氧头孢相似，次于亚胺培南。对似或略优，与拉氧头孢相似，次于亚胺培南。对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌拉西林相似，铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌拉西林相似，对多种对多种-内酰胺酶稳定。由于化学结构不同与其内酰胺酶稳定。由于化学结构不同与其他他-内酰胺类抗生素无交叉过敏反响。内酰胺类抗生素无交叉过敏反响。-内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素-内酰胺酶抑制剂主要包括克拉维酸内酰胺酶抑制剂主要包括克拉维酸clavulanic acid、舒巴坦、舒巴坦sulbactam和他和他三唑巴坦三唑巴坦tazobactam。其中他唑巴坦。其中他唑巴坦的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。舒的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液。巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液。-内酰胺酶抑制剂与青霉素、头孢菌素合用时，内酰胺酶抑制剂与青霉素、头孢菌素合用时，可保护可保护-内酰胺类药物不被酶破坏水解，起内酰胺类药物不被酶破坏水解，起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用 常用药物诱酶能力大小常用药物诱酶能力大小对对对对酶酶酶酶诱诱诱诱导导导导力力力力青霉素青霉素青霉素青霉素类类 头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉碳青霉碳青霉碳青霉 烯烯烯烯 类类类类内酰胺内酰胺内酰胺内酰胺 酶抑制酶抑制酶抑制酶抑制 剂剂剂剂替替替替卡卡卡卡西西西西林林林林哌哌哌哌拉拉拉拉西西西西林林林林阿阿阿阿洛洛洛洛西西西西林林林林头头头头孢孢孢孢唑唑唑唑啉啉啉啉头头头头孢孢孢孢西西西西丁丁丁丁头头头头孢孢孢孢三三三三嗪嗪嗪嗪头头头头孢孢孢孢他他他他定定定定头头头头孢孢孢孢哌哌哌哌酮酮酮酮亚亚亚亚胺胺胺胺培培培培南南南南克克克克拉拉拉拉维维维维酸酸酸酸舒舒舒舒巴巴巴巴坦坦坦坦他他他他唑唑唑唑巴巴巴巴坦坦坦坦具有高度诱导性具有高度诱导性 轻轻 中中 重重碳青霉烯类碳青霉烯类进入临床应用的有亚胺培南进入临床应用的有亚胺培南Imipenem、美洛培、美洛培南南Meropenem和帕尼培南和帕尼培南Panipenem，共，共同特点：同特点：抗菌谱极广，抗菌活性极强。对革兰阳性抗菌谱极广，抗菌活性极强。对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、需氧菌、多重耐药菌及产菌、革兰阴性菌、厌氧菌、需氧菌、多重耐药菌及产内酰胺酶的细菌均有抗菌作用。内酰胺酶的细菌均有抗菌作用。亚胺培南可被肾亚胺培南可被肾去氢肽酶去氢肽酶-所水解灭活，故应与等量西司他丁合用，所水解灭活，故应与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。较易引起二重感染。较易引起二重感染。适用于严重的革兰阴性菌感适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染，也是染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染，也是对产对产ESBLs和和AmpC酶菌株感染疗效最正确的品种。酶菌株感染疗效最正确的品种。碳青霉烯类药物比较碳青霉烯类药物比较 Imipenem (IP)Meropenem (MP)PaniPenem (PP)肾脱脱氢肽酶酶不不稳定定稳定定稳定定联合用合用药加抑加抑酶酶剂西司他丁西司他丁无无须用用为减减轻肾小管毒性配合使用小管毒性配合使用倍他米隆（倍他米隆（betamipron）抗抗G+菌菌+抗抗肠杆菌科杆菌科+抗抗铜绿假假单胞菌胞菌+抗抗厌氧菌氧菌+肾毒、神毒、神经毒毒4g每天每天则毒性降低毒性降低小小小小酶酶诱导强强弱弱表表4 几种强有力广谱抗菌药物的比较几种强有力广谱抗菌药物的比较特点特点 类型型碳青霉碳青霉烯类四代四代三代三代泰能泰能美平美平克倍宁克倍宁头孢吡吡肟舒普深舒普深特治星特治星抗菌活性抗菌活性G+G+ 泰能泰能 G- G- 泰能泰能 美平美平轻出血出血肝肝损引起真菌感染引起真菌感染常用常用剂量（量（g g）-3-3-6-6-6-6-13.5-13.5喹诺酮类1药物分类及抗菌活性药物分类及抗菌活性 据据1997年年Andriole提出，经提出，经Schellhore整理的整理的Andriole-Schellhore的的分类，喹诺酮类药物共分为四代。分类，喹诺酮类药物共分为四代。 喹诺酮类抗菌药分类喹诺酮类抗菌药分类 代代 别中文中文译名名英文名英文名第一代第一代奈奈啶酸酸西西诺沙星沙星吡吡哌酸酸Nalidxic acidCinoxacinPipemidic acid第二代第二代诺氟沙星氟沙星o氧氟沙星氧氟沙星o环丙沙星丙沙星o培氟沙星培氟沙星o依依诺沙星沙星o氟氟罗沙星沙星n洛美沙星洛美沙星n左氧氟沙星左氧氟沙星n芦氟沙星芦氟沙星nNorfloxacin oOfloxacin oCiprofloxacin oPefloxacin oEnoxacin oFleroxacin nLomefloxacin nLevofloxacin nRufloxacin n代代 别中文中文译名名英文名英文名第三代第三代替替马沙星沙星n那氟沙星那氟沙星n司帕沙星司帕沙星n托氟沙星托氟沙星n格帕沙星格帕沙星n加替沙星加替沙星l帕珠沙星帕珠沙星l伊洛沙星伊洛沙星l阿拉曲沙星阿拉曲沙星lTemafiloxacin n 因毒性停用因毒性停用Nadifloxacin nSparfloxacin nTosufloxacin nGrepafloxacin n 停用停用Gatifloxacin lPazufloxacin lIrofloxacin lAlatrafloxacin l第四代第四代曲伐沙星曲伐沙星l莫西沙星莫西沙星克林沙星克林沙星du-6895aTrovafloxacin l 因毒性停用因毒性停用MoxifloxacinClinafloxacin 因毒性停用因毒性停用第一代喹诺酮类，主要抗革兰阴性杆菌，抗铜绿第一代喹诺酮类，主要抗革兰阴性杆菌，抗铜绿假单胞菌作用不强，主要用于治疗泌尿道感染。假单胞菌作用不强，主要用于治疗泌尿道感染。但因其不良反响严重，多已弃而不用。但因其不良反响严重，多已弃而不用。第二代氟喹诺酮类，目前仍在广泛应用，其抗菌第二代氟喹诺酮类，目前仍在广泛应用，其抗菌活性见表。活性见表。90年代上市的洛美沙星，体内抗菌活年代上市的洛美沙星，体内抗菌活性优于环内沙星，半衰期为性优于环内沙星，半衰期为8.5h。芦氟沙星和氟。芦氟沙星和氟罗沙星的半衰期分别为罗沙星的半衰期分别为35h和和12h，前者在前列，前者在前列腺中浓度较高，后者血药浓度高且不影响茶碱代腺中浓度较高，后者血药浓度高且不影响茶碱代谢。左氧氟沙星为氧氟沙星的谢。左氧氟沙星为氧氟沙星的5型异构体，作用型异构体，作用强一倍，不良反响少。总之，第二代喹诺酮类抗强一倍，不良反响少。总之，第二代喹诺酮类抗菌药物扩大了抗菌谱，不但对革兰阴性杆菌有效，菌药物扩大了抗菌谱，不但对革兰阴性杆菌有效，而且对革兰阳性球菌也有抗菌活性，体内分布较而且对革兰阳性球菌也有抗菌活性，体内分布较广泛。广泛。 氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较 细菌细菌环丙沙星环丙沙星氧氟沙星氧氟沙星诺氟沙星诺氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星依诺沙星依诺沙星肠杆菌科杆菌科细菌菌1）33333沙沙门氏菌氏菌/沙雷氏菌沙雷氏菌33333流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌33333铜绿假假单胞菌胞菌32222金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(MSSA)22111链球菌球菌(A族族/肺炎肺炎链球菌球菌) 11000与茶碱的互相作用与茶碱的互相作用3）+1肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌、摩根菌、克雷柏菌肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌、摩根菌、克雷柏菌20无抗菌活性，无抗菌活性，1抗菌活性弱；抗菌活性弱；2抗菌活性中等；抗菌活性中等；3抗菌活性强抗菌活性强3作用微弱，作用微弱，+有作用，有作用，+有强作用有强作用第三代氟喹诺酮类药物第三代氟喹诺酮类药物除保持了第二代的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的除保持了第二代的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，还进一步扩大抗菌谱和抗菌活性，包括抗细胞优点外，还进一步扩大抗菌谱和抗菌活性，包括抗细胞内繁殖的病原体结核分枝杆菌、衣原体、支原体等，内繁殖的病原体结核分枝杆菌、衣原体、支原体等，并且对革兰阳性菌和厌氧菌的作用比环丙沙星等强得多。并且对革兰阳性菌和厌氧菌的作用比环丙沙星等强得多。托氟沙星抗革兰阳性菌和厌氧菌活性比第二代品种强，托氟沙星抗革兰阳性菌和厌氧菌活性比第二代品种强，半衰期为半衰期为4.17h4.17h，对金黄色葡萄球菌的活性是环丙沙星，对金黄色葡萄球菌的活性是环丙沙星的的8 8倍，诺氟沙星的倍，诺氟沙星的3232倍。倍。那氟沙星对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌等都有效，而那氟沙星对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌等都有效，而且对产且对产-内酰胺酶的细菌及甲氧西林耐药性金葡菌同内酰胺酶的细菌及甲氧西林耐药性金葡菌同样有效。有皮肤感染主要致病菌疱疮丙酸杆菌的样有效。有皮肤感染主要致病菌疱疮丙酸杆菌的MICMIC为为0.78mg/L0.78mg/L，目前使用其，目前使用其1%1%软膏治疗痤疮与脓疱疮。软膏治疗痤疮与脓疱疮。司帕沙星抗革兰阴性菌的活性与环丙沙星相似，而抗葡司帕沙星抗革兰阴性菌的活性与环丙沙星相似，而抗葡萄球菌包括甲氧西林耐药性金葡菌、肺炎链球菌、萄球菌包括甲氧西林耐药性金葡菌、肺炎链球菌、支原体、衣原体、分枝杆菌的活性是已有喹诺酮类药物支原体、衣原体、分枝杆菌的活性是已有喹诺酮类药物中最强者，半衰期约中最强者，半衰期约10h10h，与茶碱、非甾体抗炎药无互，与茶碱、非甾体抗炎药无互相作用。司帕沙星对结核分枝杆菌的活性是第二代喹诺相作用。司帕沙星对结核分枝杆菌的活性是第二代喹诺酮类药物的酮类药物的330330倍，与异烟肼和利福平相当，这在临倍，与异烟肼和利福平相当，这在临床上具有重要意义。床上具有重要意义。第四代喹诺酮类抗感染药物第四代喹诺酮类抗感染药物以以Du-6859a为代表可称是超广谱抗感染药物。为代表可称是超广谱抗感染药物。Du-6859的药物动力学参数中，半衰期为的药物动力学参数中，半衰期为4.4-5.0h，血，血清蛋白结合率约清蛋白结合率约50%，主要经肾排泄，服药，主要经肾排泄，服药48h内内尿中以原形药排出尿中以原形药排出69%74%，耐受性良好。其对，耐受性良好。其对革兰阴性杆菌包括不动杆菌和假单胞菌的抗菌革兰阴性杆菌包括不动杆菌和假单胞菌的抗菌活性与环丙沙星相似或略优，对甲氧西林敏感性和活性与环丙沙星相似或略优，对甲氧西林敏感性和耐药性金葡菌耐药性金葡菌MSSA,MRSA、肠球菌的作用更、肠球菌的作用更强，对拟杆菌的作用那么与司帕沙星、托氟沙星相强，对拟杆菌的作用那么与司帕沙星、托氟沙星相似，对结核分枝杆菌和其它分枝杆菌、肺炎军团菌、似，对结核分枝杆菌和其它分枝杆菌、肺炎军团菌、幽门螺杆菌等亦具有良好的活性。但其作用机理值幽门螺杆菌等亦具有良好的活性。但其作用机理值得进一步研究。得进一步研究。喹诺酮类药物作用特点喹诺酮类药物作用特点抗菌谱广：除对抗菌谱广：除对G杆菌有强大作用外，尚对局杆菌有强大作用外，尚对局部部G+菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，属杀菌剂。有较好抗菌活性，属杀菌剂。体内分布广：其蛋白结合率低，能渗透入各组织体内分布广：其蛋白结合率低，能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。于临床各部位的感染。多数药物既能口服，又能静脉注射，可用于序贯多数药物既能口服，又能静脉注射，可用于序贯疗法。疗法。血浆消除半减期较长，有后效作用，属浓度依赖血浆消除半减期较长，有后效作用，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药型抗菌药物，每日仅需给药12次，使用方便。次，使用方便。 喹诺酮喹诺酮: : 平安性与耐受性平安性与耐受性皮肤皮肤: : 光毒光毒, , 潮红潮红 (LOM, SPX) (LOM, SPX)跟腱跟腱: : 跟腱炎跟腱炎/ /跟腱撕裂跟腱撕裂 (all) (all)CNS=central nervous systemGAT=gatifloxacin, GRX=grepafloxacin, LOM=lomefloxacin, LVX=levofloxacin, OFX=ofloxacin, SPX=sparfloxacin, TVA=trovafloxacin Breen J, et al. J Respir Dis. 1999;20(suppl 11):S70-S76.CNS: CNS: 眩晕眩晕 (TVA 11%, GAT 3%),(TVA 11%, GAT 3%),失眠失眠 (OFX), (OFX),中风中风 (LOM), (LOM),头痛头痛 (GAT 4%) (GAT 4%)Heart: QTHeart: QT间期延长间期延长 (SPX, GRX)(SPX, GRX)胃肠道：胃肠道： 恶心恶心 (GAT 8%, (GAT 8%, LVX 1.3%), LVX 1.3%), 腹泻腹泻 (GAT 4%) (GAT 4%)用药本卷须知用药本卷须知不宜用于孕妇、哺乳期妇女。不宜用于孕妇、哺乳期妇女。不宜常规用于不宜常规用于16岁以下小儿各种感染。岁以下小儿各种感染。不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史者。者。防止与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药华法令防止与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药华法令等药同用。等药同用。不宜与阿的平和不宜与阿的平和H2受体阻滞剂同用。受体阻滞剂同用。不宜与制酸剂同用。不宜与制酸剂同用。 喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较 适应症适应症适应症适应症 轻、中、重感染轻、中、重感染轻、中、重感染轻、中、重感染 中、重度感染中、重度感染中、重度感染中、重度感染耐药性耐药性耐药性耐药性 较易，尤以铜绿较易，尤以铜绿较易，尤以铜绿较易，尤以铜绿 不易不易不易不易( (铜绿除外铜绿除外铜绿除外铜绿除外) )血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度 10mg/L 10mg/L 数数数数10-100mg/L10-100mg/L以上以上以上以上抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应 有有有有 对对对对G-G-无无无无细胞内杀菌细胞内杀菌细胞内杀菌细胞内杀菌 易进入易进入易进入易进入 不易不易不易不易前列腺前列腺前列腺前列腺 易进易进易进易进 不易不易不易不易炎性炎性炎性炎性CSF CSF 进入少进入少进入少进入少 达有效水平达有效水平达有效水平达有效水平禁忌禁忌禁忌禁忌 儿、孕、神经系疾病儿、孕、神经系疾病儿、孕、神经系疾病儿、孕、神经系疾病 无无无无给药方式给药方式给药方式给药方式 浓度依赖浓度依赖浓度依赖浓度依赖 时间依赖时间依赖时间依赖时间依赖大环内酯类大环内酯类大环内酯类抗生素是一类具有大环内酯类抗生素是一类具有1216碳内酯碳内酯环共同代学结构的抗菌药。该类药物作用于环共同代学结构的抗菌药。该类药物作用于细菌细菌50S核糖体亚单位，通过阻断转肽作用核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和和mRNA位移而抑制细菌蛋白质的合成，为位移而抑制细菌蛋白质的合成，为快速抑菌剂。天然品种是一类难溶于水的硷快速抑菌剂。天然品种是一类难溶于水的硷性药物。性药物。大环内酯类药物大环内酯类药物 本类药物新品种有阿齐、克拉、罗红、地红、本类药物新品种有阿齐、克拉、罗红、地红、氟红、罗地、米欧卡霉素等。新品种优点：氟红、罗地、米欧卡霉素等。新品种优点： 口服吸收完全，不受胃酸影响；口服吸收完全，不受胃酸影响； 血药及组织浓度增高；血药及组织浓度增高； 半衰期长；半衰期长； 主要抗主要抗G+菌加强，也对支原体、衣原体、非菌加强，也对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强；结核分枝杆菌和弓形体等作用增强； 副作用小。副作用小。新大环内酯类药物比较新大环内酯类药物比较大环内酯类抗生素特点大环内酯类抗生素特点天然品种天然品种半合成衍化物半合成衍化物抗菌抗菌谱G+球菌、球菌、军团菌、弯曲杆菌、衣菌、弯曲杆菌、衣原体、支原体、部分原体、支原体、部分厌O2菌菌保留天然品种抗菌保留天然品种抗菌谱，使，使抗菌活性增抗菌活性增强强酸碱度酸碱度对胃酸不胃酸不稳定，定，PH4时抗菌活抗菌活性降低性降低对胃酸胃酸稳定，不易被胃酸定，不易被胃酸破坏破坏组织浓度与血度与血浓度度组织浓度高，血度高，血浓度低度低同左，血同左，血浓度比天然品种度比天然品种高高细胞内外胞内外浓度比度比6.61679半衰期半衰期短短半衰期半衰期长（除（除罗他霉素外）他霉素外）不良反不良反应常常见少少见、轻抗生素后效抗生素后效应短短长新大环内酯类药物对不同病原体的选用新大环内酯类药物对不同病原体的选用(按作按作用强度排列用强度排列) G +菌：克拉最强，其他均可菌：克拉最强，其他均可 流感嗜血杆菌：阿齐、克拉流感嗜血杆菌：阿齐、克拉 卡地莫拉菌：阿齐卡地莫拉菌：阿齐 淋球菌：阿齐淋球菌：阿齐 肠杆菌、沙门菌、志贺菌：阿齐最有效，但不常用肠杆菌、沙门菌、志贺菌：阿齐最有效，但不常用 空肠弯曲菌、幽门螺杆菌：阿齐、地红空肠弯曲菌、幽门螺杆菌：阿齐、地红 嗜军团菌：克拉、米欧卡、罗他嗜军团菌：克拉、米欧卡、罗他 厌氧菌：罗他、克拉厌氧菌：罗他、克拉 支原体：队齐、克拉支原体：队齐、克拉 衣原体：克拉、罗红衣原体：克拉、罗红 脲原体：克拉、米欧卡、阿齐、罗红脲原体：克拉、米欧卡、阿齐、罗红 乌分枝杆菌：克拉、阿齐、罗红乌分枝杆菌：克拉、阿齐、罗红 弓形体：克拉弓形体：克拉(乙胺嘧啶乙胺嘧啶)、阿齐、阿齐 包柔螺旋体：克拉、阿齐、地红、罗红包柔螺旋体：克拉、阿齐、地红、罗红 莱姆氏病：阿齐莱姆氏病：阿齐感染性疾病：感染性疾病：细菌性血管瘤病：消除皮损细菌性血管瘤病：消除皮损 L型细菌感染型细菌感染巴西紫癜热巴西紫癜热猫抓病猫抓病立克次氏体感染立克次氏体感染结核病结核病(定性脓疡、卡介苗局部脓疡定性脓疡、卡介苗局部脓疡)海分枝杆菌感染海分枝杆菌感染Cryptosporidum parvam(球虫寄生体球虫寄生体) 麻风麻风氨基糖苷类药物氨基糖苷类药物来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。妥布霉素、核糖霉素等。来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星卡那霉素衍生物，半合成：阿米卡星卡那霉素衍生物，奈替米星西索米星的衍生物奈替米星西索米星的衍生物作用特点作用特点水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂抗菌谱较广，对葡萄球菌属、需氧抗菌谱较广，对葡萄球菌属、需氧G杆菌有良好抗菌作用。杆菌有良好抗菌作用。作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。同类药物间有交叉耐药性。同类药物间有交叉耐药性。蛋白结合率低。蛋白结合率低。口服吸收差，肌注吸收好，大局部以原形由肾脏排泄。口服吸收差，肌注吸收好，大局部以原形由肾脏排泄。主要不良反响为肾毒性、耳霉性、神经肌肉结头阻滞作用。主要不良反响为肾毒性、耳霉性、神经肌肉结头阻滞作用。药物胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物。每日给药物胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物。每日给药药12次即可。次即可。氨基苷类药物的毒性比较氨基苷类药物的毒性比较 (1)亚临床耳毒性发生率约亚临床耳毒性发生率约1020%。(2)最近客观比较庆大、阿米卡星、奈替米星的耳毒性以庆大最大，阿米卡星次之。最近客观比较庆大、阿米卡星、奈替米星的耳毒性以庆大最大，阿米卡星次之。(3)奈替米星的毒性低，尚无临床资料。奈替米星的毒性低，尚无临床资料。肽类抗生素肽类抗生素1万古霉素万古霉素Vancomycin去甲万古霉素去甲万古霉素Norvancomycin 万古霉素和去甲万古霉素对各种革兰阳性球菌与杆万古霉素和去甲万古霉素对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用，菌均有强大抗菌作用，MRSA、MRSE、肠球菌及耐青、肠球菌及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。近年国内已发现有霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌VRE，国外有，国外有耐万古霉素金葡菌耐万古霉素金葡菌VRSA报导。口服不易吸收。主报导。口服不易吸收。主要由肾脏以原形排泄，肾功能不全者半衰期明显延长，要由肾脏以原形排泄，肾功能不全者半衰期明显延长，易致毒性反响。组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易致毒性反响。组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易进入房水与易进入房水与CSF中。脑膜有炎症时药物渗透增加，可中。脑膜有炎症时药物渗透增加，可达达1.24.8mg/L。不良反响与预防不良反响与预防 不良反响不良反响:耳毒性耳鸣至耳聋；耳毒性耳鸣至耳聋；肾毒性肾毒性损伤肾小管；损伤肾小管；变态反响如药物热、皮疹、变态反响如药物热、皮疹、瘙痒、红人综合症；瘙痒、红人综合症；其他：血栓性静脉炎，口其他：血栓性静脉炎，口腔异味，粒细胞减少等。腔异味，粒细胞减少等。 预防：预防：临床密切观察；临床密切观察；监测血药浓度以控制监测血药浓度以控制其峰浓度；其峰浓度；静脉滴注给药，静脉滴注给药，1克药物溶于克药物溶于500ml液体内，滴注液体内，滴注1小时以上；小时以上；药物疗程不药物疗程不超过超过1014天。天。替考拉宁替考拉宁TeicoplaninTeicoplanin替考拉宁结构类似万古霉素，但半衰期长替考拉宁结构类似万古霉素，但半衰期长47小小时，可以每天给药时，可以每天给药1次。与万古霉素区别在于次。与万古霉素区别在于万古霉素对葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考万古霉素对葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉宁对某些肠球菌拉宁对某些肠球菌VanB基因型有更大活性。基因型有更大活性。替考拉宁的不良反响比万古霉素小，可肌肉给药，替考拉宁的不良反响比万古霉素小，可肌肉给药，尚未有红人综合征报导，但与万古霉素有交叉过尚未有红人综合征报导，但与万古霉素有交叉过敏反响。敏反响。林可霉素林可霉素LincomycinLincomycin 和克林霉素和克林霉素ClindamycinClindamycin 作用机制同红霉素。林可霉素与克林霉素作用机制同红霉素。林可霉素与克林霉素的抗菌谱相同，有完全交叉耐药性，后者作用的抗菌谱相同，有完全交叉耐药性，后者作用比前者强比前者强4 48 8倍。二药对金葡萄包括产酶株倍。二药对金葡萄包括产酶株、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆色链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。各种厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。 所有所有GG菌及肠球菌均对之耐药。菌及肠球菌均对之耐药。林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。两药在林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。两药在骨组织中浓度高，均能透过胎盘，进入乳汁，但不能骨组织中浓度高，均能透过胎盘，进入乳汁，但不能透过脑膜。脑膜炎症时，克林霉素可渗入透过脑膜。脑膜炎症时，克林霉素可渗入CSF中或脑中或脑脓肿之脓液中，脓肿之脓液中，CSF中药物浓度约为血浓度之中药物浓度约为血浓度之40%。与林可霉素比较，克林霉素在休内外的抗菌作用更强，与林可霉素比较，克林霉素在休内外的抗菌作用更强，骨中浓度更高。肾功能减退时其半衰期延长不如林可骨中浓度更高。肾功能减退时其半衰期延长不如林可霉素明显。不良反响有腹泻，重者产生伪膜性肠炎。霉素明显。不良反响有腹泻，重者产生伪膜性肠炎。其他少见的不良反响有一过性转氨酶升高；白血球和其他少见的不良反响有一过性转氨酶升高；白血球和血小板减少；大剂量快速静脉滴注可引起心电图变化血小板减少；大剂量快速静脉滴注可引起心电图变化甚至心跳停止。甚至心跳停止。磷霉素磷霉素FosfomycinFosfomycin本药属快效杀菌剂，通过关键性转移酶减少肽糖合成，本药属快效杀菌剂，通过关键性转移酶减少肽糖合成，抑制细菌细胞壁的早期合成。对金葡菌、大肠杆菌、沙抑制细菌细胞壁的早期合成。对金葡菌、大肠杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌所致的各种感染均有一定疗效，雷氏菌、铜绿假单胞菌所致的各种感染均有一定疗效，药品与其他抗菌药物之间无交叉过敏性和耐药性，毒性药品与其他抗菌药物之间无交叉过敏性和耐药性，毒性极低。极低。磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运，在菌体内磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运，在菌体内形成高浓度，血清蛋白结合率低，并能与多重耐药性细形成高浓度，血清蛋白结合率低，并能与多重耐药性细菌作用，使其外膜出现破迹，有利其他药物进入，故磷菌作用，使其外膜出现破迹，有利其他药物进入，故磷霉素与多种抗菌药物有好的协同作用。霉素与多种抗菌药物有好的协同作用。近年报道多种同时并用疗法和时间差攻击疗法，用磷霉近年报道多种同时并用疗法和时间差攻击疗法，用磷霉素加诺氟沙星或氟氧头孢、头孢他定等治疗素加诺氟沙星或氟氧头孢、头孢他定等治疗MRSA或铜绿假单胞菌感染，后者如静脉注射磷霉素或铜绿假单胞菌感染，后者如静脉注射磷霉素2g，60分钟后再点滴头孢哌酮分钟后再点滴头孢哌酮/舒巴坦或阿米卡星等。舒巴坦或阿米卡星等。四环素类药物四环素类药物目前常用有四环素目前常用有四环素TetacyclineTetacycline、多西环素、多西环素DoxycyolineDoxycyoline、米诺环素米诺环素MinocyclineMinocycline、甘氨四环素、甘氨四环素GlycylcyclineGlycylcycline。属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。抗菌谱极广，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对立克次体、支抗菌谱极广，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对立克次体、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、螺旋体均有作用，各品种中以原体、衣原体、非典型分枝杆菌、螺旋体均有作用，各品种中以米诺环素最强，多西环素次之，四环素最差。近来报导新的甘氨米诺环素最强，多西环素次之，四环素最差。近来报导新的甘氨四环素具有高效低毒特点，尤其适用于四环素具有高效低毒特点，尤其适用于G+G+球菌。球菌。四环素不良反响除有肝、肾毒性外，学龄前儿童服药过多引起牙四环素不良反响除有肝、肾毒性外，学龄前儿童服药过多引起牙齿黄染；可影响胎儿、早产儿、新生儿骨骼发育；偶尔引起颅内齿黄染；可影响胎儿、早产儿、新生儿骨骼发育；偶尔引起颅内高压反响停药可恢复；可引起二重感染。米诺环素可引起耳高压反响停药可恢复；可引起二重感染。米诺环素可引起耳前庭功能紊乱。多西环素毒性较低，可平安用于肾功能不全者，前庭功能紊乱。多西环素毒性较低，可平安用于肾功能不全者，口服方便，常用于门诊一般性感染。口服方便，常用于门诊一般性感染。由于四环素的耐药普遍和不良反响多，目前只用于霍乱、布鲁菌由于四环素的耐药普遍和不良反响多，目前只用于霍乱、布鲁菌病、衣原体感染、立克次体病的首选药。其次用于支原体肺炎。病、衣原体感染、立克次体病的首选药。其次用于支原体肺炎。氯霉素Chloramphenicol属快效抑菌剂，由于其对造血系统有肯定抑属快效抑菌剂，由于其对造血系统有肯定抑制作用，目前仅作为沙门氏菌感染、化脓性制作用，目前仅作为沙门氏菌感染、化脓性脑膜炎、厌氧菌感染的第二线药物。因其前脑膜炎、厌氧菌感染的第二线药物。因其前房浓度较高，常用于眼科局部给药。房浓度较高，常用于眼科局部给药。药物选用及方法药物选用及方法一、看病人，立即评估：一、看病人，立即评估：1.轻、中、重轻、中、重 重：呼吸机相关性肺炎、医院获得性肺炎、败血症、休克重：呼吸机相关性肺炎、医院获得性肺炎、败血症、休克感染性、脑膜炎、术后腹膜炎感染性、脑膜炎、术后腹膜炎2.受体免疫情况受体免疫情况 正常正常 降低：白细胞降低、免疫抑制剂治疗、年龄降低：白细胞降低、免疫抑制剂治疗、年龄60;2岁、岁、器官移植、器官移植、AIDS 其发热结合免疫抑制程度按中、重处理。其发热结合免疫抑制程度按中、重处理。3.全身或局灶感染：按炎症部位药物浓度选药全身或局灶感染：按炎症部位药物浓度选药4.病原体：病原体： 耐药程度：细菌种类：耐药程度：细菌种类： 住院时间长短：院内、院外住院时间长短：院内、院外 本院常见菌的耐药谱本院常见菌的耐药谱二、方法：二、方法：1.1.重症：预后与起始治疗方案密切相关；重症：预后与起始治疗方案密切相关；2.2.轻、中：针对耐药考虑：轻、中：针对耐药考虑：ESBL:ESBL:泰能碳青霉烯类、舒普深酶联合制泰能碳青霉烯类、舒普深酶联合制剂、头霉素类、丁卡、马斯平剂、头霉素类、丁卡、马斯平AmpC: AmpC: 泰能碳青霉烯类、丁卡、马斯平泰能碳青霉烯类、丁卡、马斯平MRSA:MRSA:万古霉素万古霉素VREVRE：替考拉宁：替考拉宁耐药菌株上楼梯耐药菌株上楼梯三、降低耐药性：三、降低耐药性：均匀使用各种药均匀使用各种药重症用药注意单用有诱酶作用重症用药注意单用有诱酶作用区分污染菌和病原菌：控制滥用区分污染菌和病原菌：控制滥用时间依赖和浓度依赖时间依赖和浓度依赖 防止出现防止出现“突变选择窗突变选择窗联合用药联合用药一、一般情况只需单用：一、一般情况只需单用：轻症、中度感染者，局灶感染着，轻症、中度感染者，局灶感染着，药敏试验证实的敏感药物，药敏试验证实的敏感药物，明显诱酶药物单用：如头孢西丁、泰能、克拉明显诱酶药物单用：如头孢西丁、泰能、克拉 维酸联合制剂，维酸联合制剂，泰能、美平、马斯平、舒普深、特治星。泰能、美平、马斯平、舒普深、特治星。二、联合用药一般只需二联，其应用指针：二、联合用药一般只需二联，其应用指针： 严重感染，严重感染， 不明病原的重型感染，不明病原的重型感染， 混合感染，混合感染， 防止耐药和毒副反响。防止耐药和毒副反响。三、联合用药技巧：三、联合用药技巧： 磷霉素的联用，磷霉素的联用，-内酰胺类内酰胺类+ +氨基糖苷类，氨基糖苷类，快效杀菌剂与快效抑菌剂快效杀菌剂与快效抑菌剂前者大剂量，后者小剂量；前者大剂量，后者小剂量；前者先用，后者后用。前者先用，后者后用。四、错误联合：四、错误联合：两者有相同毒性，两者有相同毒性，两者抗菌谱等同，两者抗菌谱等同，两者作用于细菌同一靶位。两者作用于细菌同一靶位。谢谢 谢谢 各各 位位!3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6Ex*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcG5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI70y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPH6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfN8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiR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