新药药代动力学的若干问题新药药代动力学的若干问题孙孙 瑞瑞 元元241001 241001 安徽省药物临床评价中心安徽省药物临床评价中心 Email:Email:药药代动力学的若干问题 一一 新药药代学的现行规定新药药代学的现行规定药药代动力学的若干问题 1 1 新药的动物药代新药的动物药代 化学药化学药, ,生物药生物药: (: (资料资料27) 27) 1 1类全新类全新: : 单次单次(3(3个剂量个剂量),),多次多次, ,口服者加食物影响口服者加食物影响. . CT CT曲线曲线, , 药代特征药代特征, , 药代参数药代参数, , 组织分布组织分布, ,血浆蛋白结合血浆蛋白结合. . 消除消除( (尿尿, ,粪粪, ,胆胆),),结构转化结构转化, ,药酶影响药酶影响. . 4 4类改基根类改基根: : 单次为主单次为主. . 2 2类新途径类新途径,5,5类改剂型类改剂型 (*20 (*20说明说明) ) 速速, ,缓缓, ,控释者控释者, , 做单次多次做单次多次中药中药, ,天然药天然药: (: (资料资料28)28) 1 1类类: :新单体有效成分新单体有效成分: :同化学药同化学药 4 4类类:(*4:(*4说明说明) )代用品为单一成份时代用品为单一成份时, , 做动物药代做动物药代 6 6类类: : 表中有表中有*8,9,*8,9,含单一成份时含单一成份时, ,做动物药代做动物药代(?)(?) 药药代动力学的若干问题 2 2 新药的人体药代新药的人体药代 化学药化学药, ,生物药生物药: : 1 1类类 全新全新: : 全做全做, ,单次单次, ,多次多次,3,3个剂量个剂量 + + 临床临床 2 2类类 新途径新途径: : 同上同上+ + 临床临床 3 3类类 国内新国内新: : 单次单次, ,多次多次( (临床剂量临床剂量) + ) + 临床临床 4 4类类 改基根改基根: : 同上同上 + + 临床临床 5 5类类 改剂型改剂型: : 缓控释做单次多次药代对比缓控释做单次多次药代对比+ +临床临床 中药中药, ,天然药天然药: : 1 1类中有效成分单体类中有效成分单体: : 全做全做, ,同化学药同化学药 * *己获境外上市许可者己获境外上市许可者: : 做人体药代做人体药代 + + 临床临床 药药代动力学的若干问题 二二 药代学的基础背景药代学的基础背景药药代动力学的若干问题1 1 药代动力学药代动力学 药物代谢动力学药物代谢动力学, ,药代学药代学, ,药动学药动学,PK,PK 研究药物的吸收研究药物的吸收(A),(A),分布分布(D),(D),化学转化化学转化(M),(M), 消除消除(E)(E)等体内过程的规律等体内过程的规律( (ADME).ADME).2 2 在新药研究中的意义在新药研究中的意义 保障用药的有效性和安全性保障用药的有效性和安全性 I I期期: : 决定给药方案决定给药方案, ,用法用法, ,用量用量, ,间隔时间间隔时间 证实速释证实速释, ,缓释缓释, ,控释特征控释特征. . II II期期: : 肝功差肝功差, ,肾功差肾功差, ,老人老人, ,进食影响进食影响 III III期期: : 种族种族, ,代谢物代谢物, ,对药酶的干扰对药酶的干扰药药代动力学的若干问题3 血中药物浓度的动态变化血中药物浓度的动态变化-C-T 曲线曲线IV-1室室NV-2室室NV-1室室IV-2室室药药代动力学的若干问题4 4 房室模型房室模型 一室模型一室模型 二室模型二室模型ka-ka-吸收速率常数吸收速率常数 ke,k10- ke,k10-消除速率常数消除速率常数k12-1k12-1室到室到2 2室的室的k k21-2k k21-2室到室到1 1室的室的k kVd-Vd-表观分布容积表观分布容积 V1-1 V1-1室的分布容积室的分布容积k10kekaVdVd中央室中央室kak10k12V2V2外周室外周室V1V1中央室中央室k21k21药药代动力学的若干问题 5 5 药代动力学主要参数药代动力学主要参数 1) 1) 反映吸收程度的曲线下面积反映吸收程度的曲线下面积 AUCAUCAUC与吸收多少与吸收多少成正比成正比AUCAUC与吸收快慢无关与吸收快慢无关 只要是只要是100%100%吸收吸收 AUC AUC均相等均相等药药代动力学的若干问题 C = D / Vd Vd = D / C Vd = C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量体内药量/ /血中浓度血中浓度 动物体重动物体重10kg10kg A A药药10mg iv,10mg iv,血浓血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布药物全身分布 B B药药10mg iv,10mg iv,血浓血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中药物只在血中 C C药药10mg iv,10mg iv,血浓血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器药物浓集到某脏器 实际上实际上10kg10kg动物不可能是动物不可能是1L1L或或100L100L的容积的容积, ,故称故称”表观分布容积表观分布容积” 2) 2) 反映分布特征的表观分布容积反映分布特征的表观分布容积 Vd Vd药药代动力学的若干问题 C-T曲线曲线lnC-T曲线曲线 一室一室( (少见少见) ) 二室二室( (多数药物多数药物) ) 三室三室( (与内源物相近者与内源物相近者) ) 在在lnC-TlnC-T曲线中曲线中, ,便于直观分辨房室情况便于直观分辨房室情况. . 决定用药间隔的半衰期决定用药间隔的半衰期: : 一室一室t t1/21/2, ,二室二室t t1/21/2, ,三室三室t t1/21/2 现主张统一用现主张统一用t t1/2z 1/2z 终末半衰期终末半衰期 3) 3) 反映消除特征的半衰期反映消除特征的半衰期 t t1/21/2药药代动力学的若干问题6 6 药代学动力的三类参数药代学动力的三类参数 1)1)房室模型参数房室模型参数 C= AeC= Ae(-t)(-t)+Be+Be(-t) (-t) - Ge- Ge(-kat) (-kat) 其中其中A,B,G,kaA,B,G,ka是一级参数是一级参数 血样血样 静注静注: : 零时血浓零时血浓(C(C0 0) Ke T) Ke T1/21/2 Vd CL AUC Vd CL AUC 非静注非静注: Cp Tp Ka Ke T: Cp Tp Ka Ke T1/21/2 Vd CL AUC Vd CL AUC 符合二房室模型者符合二房室模型者, ,还应报告还应报告 T T1/21/2, T T1/21/2 尿样尿样 尿排累加曲线尿排累加曲线, ,尿排总量尿排总量, ,尿排率尿排率药药代动力学的若干问题2)2)非线性消除的参数非线性消除的参数 ( (也有房室数也有房室数, , 多用一室多用一室) ) 某些药物的消除有限速因素某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能当浓度很高时只能限速消除限速消除,不能按浓度比例消除不能按浓度比例消除,称为称为”非线性药代非线性药代“ 其模型是米氏方程其模型是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) Vm 最大消除速率最大消除速率,反映限速时的消除速率反映限速时的消除速率 Km 米氏常数米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度反映曲线转变中点的血药浓度 药代特征是药代特征是: 高血浓时下降慢高血浓时下降慢(恒量消除恒量消除,t1/2延延长长) 低血浓时下降快低血浓时下降快(恒比消除恒比消除,t1/2稳稳定定) 非线性药代的药物非线性药代的药物,一旦过量一旦过量,不易抢救不易抢救. 因此一类新药的药代规定要做三个剂量因此一类新药的药代规定要做三个剂量药药代动力学的若干问题3)3)非房室模型非房室模型( (统计距统计距) )参数参数 FDA FDA及及DFDADFDA规定要报规定要报 不受房室数的限制不受房室数的限制, ,客观性强客观性强, ,信息量少信息量少 AUC (Area Under Curve)AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积是梯形法计算的曲线下面积, ,与吸收量正比与吸收量正比 MRT (Mean Residence Time)MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间是平均滞留时间. . 与终末半衰期类似与终末半衰期类似. . VRT (Variance of Residence Time) VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差是滞留时间的方差 MAT (mean adsorption Time) MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间是平均吸收时间. .与吸收半衰期类似与吸收半衰期类似. .药药代动力学的若干问题7 7 单次药代及多次药代单次药代及多次药代1 1 一类新药及缓控释制剂必须做单次及多次药代一类新药及缓控释制剂必须做单次及多次药代2 2 多次药代应达到稳态多次药代应达到稳态 5-7 5-7个半衰期后个半衰期后, ,取取3 3个谷浓度个谷浓度3 3 末次给药后要做系列性的浓度测定末次给药后要做系列性的浓度测定4 4 要报告稳态时要报告稳态时AUCss,CavAUCss,Cav平均浓度平均浓度,DF,DF波动度波动度DF=(Cmax-Cmin)/CavDF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssAUCssCmaxCmaxCminCminCav=AUCss/Cav=AUCss/药药代动力学的若干问题 8 8 缓释制剂及释放速率缓释制剂及释放速率(Kr)(Kr) Kr ka ke Kr ka ke 常被误认为吸收很慢常被误认为吸收很慢, ,消除更慢消除更慢. .其实药物本身未变其实药物本身未变, ,其其吸收和消除与普通制剂是一样的吸收和消除与普通制剂是一样的. . 因释放慢因释放慢, ,释放了才吸收释放了才吸收, ,体内药少时消除也少体内药少时消除也少, ,血浓渐血浓渐次上升次上升. .血浓增高后血浓增高后, ,一面释放吸收一面释放吸收, ,一面消除一面消除, ,达到平衡达到平衡, ,血浓稳定血浓稳定. .以后释放逐渐减少以后释放逐渐减少, ,血浓才随之慢慢下降血浓才随之慢慢下降. . 所以主导血浓变化的因素是释放速率所以主导血浓变化的因素是释放速率. .释放释放部位部位胃肠胃肠粘膜粘膜体体液液缓释制剂缓释制剂普通制剂普通制剂药药代动力学的若干问题 9 9 药代学的统计分析与计算药代学的统计分析与计算1 1 由由C-TC-T数据回归到模型方程数据回归到模型方程 最小二乘方曲线拟合最小二乘方曲线拟合. .残差法误差大残差法误差大. .只是初值只是初值 常用牛顿法常用牛顿法, ,马夸法马夸法, ,单纯形法单纯形法2 2 算出九种情况的药代一级参数算出九种情况的药代一级参数 房室数房室数(1,2,3(1,2,3室室) )及权重及权重(W=1,W=1/c,W=1/cc)(W=1,W=1/c,W=1/cc) 3 3 用用AICAIC值判据进行比较值判据进行比较, ,用用F F检验分析差异意义检验分析差异意义 有统计意义时有统计意义时, ,取取 AIC AIC值较小者值较小者 无统计意义时无统计意义时, ,取房室数较少者取房室数较少者 4 4 同时进行统计矩参数的计算同时进行统计矩参数的计算5 5 对大剂量组要做非线性分析对大剂量组要做非线性分析, , 判断药代特征判断药代特征. .药药代动力学的若干问题 10 10 药代学的统计分析的实施体会药代学的统计分析的实施体会1) 1) 预试验预试验 先做先做2-32-3人人, ,取点较多取点较多. . 确定试验点数确定试验点数, ,位置及最后取血时间位置及最后取血时间. . 全面分析全面分析( (智能分析智能分析) )确定房室数确定房室数, ,权重权重 2) 2) 批处理批处理 按合适模型统一计算房室一级参数按合适模型统一计算房室一级参数. . 计算统计矩参数计算统计矩参数 计算所有参数及其均数计算所有参数及其均数, ,标准差标准差. . 全部作全部作C-TC-T曲线图及曲线图及lnC-TlnC-T曲线图曲线图药药代动力学的若干问题3) 3) 对特殊参数进行处理对特殊参数进行处理 国内三家证明无法检测国内三家证明无法检测, ,可申请暂时免做可申请暂时免做 参数拟合失败参数拟合失败: :拟合不出拟合不出, ,或参数出负值或参数出负值. . 与数值偏离有关与数值偏离有关. .可用自调分析可用自调分析. . 参数的离群值在参数的离群值在M2.5 SD M2.5 SD 之外者之外者, , 可加括号可加括号, ,不参与均数计算不参与均数计算. .4) 4) 对特殊药浓点进行处理对特殊药浓点进行处理 中间缺失数据中间缺失数据: : 如凝血如凝血, ,溶血溶血, ,或测不出或测不出 允许说明理由允许说明理由, ,该点加括号该点加括号, ,不用不用. . 尾点不妥或测不出尾点不妥或测不出: : 按专业及统计学方法处理按专业及统计学方法处理 离群点离群点: :个体间同时间的离群点个体间同时间的离群点, ,不能不用不能不用. . 曲线中的离群点曲线中的离群点, ,用自调分析用自调分析. .药药代动力学的若干问题平台假象滞后现象滞后现象尾点反跳现象尾点反跳现象双峰现象双峰现象药药代动力学的若干问题三三 人体药代人体药代药药代动力学的若干问题1 1 受试对象受试对象 健康志愿者健康志愿者, ,男女兼有男女兼有,19-45,19-45岁岁, ,相差相差10 1 L/kg Vd 1 L/kg 说明该药有脏器浓集现象说明该药有脏器浓集现象. .消除消除 ke, ke,是消除速率常数是消除速率常数 T T1/21/2,T,T1/21/2,CL,CL反映药物的消除速度反映药物的消除速度, , 尿排率尿排率 过大者过大者, ,肾功能不佳时应注意减量或延时肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者过小者, ,提示代谢为主提示代谢为主, ,肝功不佳时慎用肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰该药易出现药物相互干扰, ,联用时应注意联用时应注意. .个体差异个体差异 AUC,Vd AUC,Vd及及T T1/21/2的变异系数大于的变异系数大于50%50%者者, , 临床用药时应注意剂量调控临床用药时应注意剂量调控. . 药药代动力学的若干问题 7 7 临床给药方案的制定临床给药方案的制定1) 1) 根据耐受性试验及临床适应症根据耐受性试验及临床适应症, ,确定给药剂量确定给药剂量 2) 2) 根据药代动力学根据药代动力学, ,确定用药间隔时间确定用药间隔时间. . 注意药效与血浓并不一定相平行注意药效与血浓并不一定相平行 3) 3) 根据不良反应的种类根据不良反应的种类, ,确定临床研究时重点确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率观察的项目和检测频率4) 4) 根据不良反应及肾排率根据不良反应及肾排率, ,确定入组标准确定入组标准, ,排除排除 标准标准, ,对肝对肝, ,肾肾, ,心心, ,血象等功能情况的限定血象等功能情况的限定药药代动力学的若干问题 8 8 人体药代学研究中应注意的问题人体药代学研究中应注意的问题1) 1) 注意饮食对试验的干扰注意饮食对试验的干扰 食物种类食物种类, ,炭酸炭酸, ,酸性或合醇饮料酸性或合醇饮料 2) 2) 注意环境对试验的干扰注意环境对试验的干扰 剧烈活动剧烈活动, ,终日卧床终日卧床, ,紧张紧张, ,出汗出汗, ,呕吐呕吐, ,腹泻腹泻 3) 3) 注意观察不良反应注意观察不良反应 药代动力学试验时药代动力学试验时, , 应观察记录不良反应应观察记录不良反应4) 4) 耐受性试验与人体药代同步进行的问题耐受性试验与人体药代同步进行的问题 原则上应分别进行原则上应分别进行 在初步了解耐受性后在初步了解耐受性后, ,可在后续受试者同步可在后续受试者同步 进行药代动力学试验进行药代动力学试验. .药药代动力学的若干问题5) 5) 注意检测方法的可靠性注意检测方法的可靠性 线性范围线性范围, ,最低检出限最低检出限, ,塔板数塔板数, ,日间差日间差, ,日内差日内差 预期最高最低血浓范围预期最高最低血浓范围, ,标准曲线的适时性标准曲线的适时性, , 参比药的选择及理由参比药的选择及理由. .内标的选用及理由内标的选用及理由 血样保存的条件及影响因素血样保存的条件及影响因素. .6) 6) 注意预试信息注意预试信息 AUC AUC（0-tn)0-tn)/AUC/AUC(0-inf)(0-inf)是否大于是否大于80%80% 末次药浓是否小于药峰浓度的末次药浓是否小于药峰浓度的10%10% 取样点是否合适取样点是否合适, ,药峰附近如何增点药峰附近如何增点 清洗期是否足够长清洗期是否足够长药药代动力学的若干问题结束结束 谢谢谢谢 ！ 药药代动力学的若干问题PeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&XlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ70z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdH5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmV药药代动力学的若干问题药药代动力学的若干问题