透析患者高血压靶目标值及处理空军总医院空军总医院 伦立德伦立德1 MHD高血压高发病率MHD高血压高风险MHD高血压特点MHD高血压靶目标特点2 美国美国2535名透析患者调查高血压的患病率高达名透析患者调查高血压的患病率高达86%透析患者高血压的发病率高透析患者高血压的发病率高1. Agarwal R, et al., Am J Med. 2003;115:291297.3 透析患者高血压的发病率高透析患者高血压的发病率高28个省市个省市2001例血液透析患者调查中国透析患者例血液透析患者调查中国透析患者发病率高达发病率高达81.5%2. 中国人民解放军肾脏病专业协作组中国人民解放军肾脏病专业协作组.中国血液净化中国血液净化2005;4(5):235-238. 4 2010年美国肾脏疾病年度报告1.2010 Atlas of chronic kidney disease in the United States.2.United States Renal Data System 2010 Annual Data Report. p44CKD患者高血压患病率高整体人群CKD1期高血压患病率(%)CKD45期CKD2期CKD3期5 MHD患者高血压是其主要杀手处理是否妥当是关键高血压是MHD主要死亡风险6 透析后血压与死亡风险透析后血压与死亡风险5433名名MHD SBP180mmHg、100mmHg死亡风险死亡风险显著增加，呈显著增加，呈“U”型关系型关系Zager PG, et al. Kidney Int 1998;54(2):561-5697 透析患者血压与死亡风险的关系一项纳入5433名血液透析患者的研究显示：透析后患者透析后患者DBP90mmHg的的患者患者死亡风险显著增加死亡风险显著增加3. Zager PG, et al. Kidney Int 1998;54(2):561-569.8 16959例透析患者，初始透析时例透析患者，初始透析时SBP150mmHg与死亡与死亡率增加相关率增加相关关系关系4. Stidley CA, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17(2):513-520.透析患者透析前血压与死亡风险的关系透析患者透析前血压与死亡风险的关系9 8项随机对照前瞻性研究荟萃分析结果显示：降压治疗对透析患者具有心保护作用降压治疗对透析患者具有心保护作用8. Heerspink HJL, et al. Lancet 2009; 373: 100915.10 降压治疗对透析患者具有心保护作用降压治疗对透析患者具有心保护作用8项随机对照前瞻性研究荟萃分析结果显示：降压治疗显著降低透析患者全因死亡和心血管死亡的风险降压治疗显著降低透析患者全因死亡和心血管死亡的风险8. Heerspink HJL, et al. Lancet 2009; 373: 100915.11 u水负荷问题u肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活u尿毒症毒素u促红素矫正贫血;uPTH增高u内皮素依赖性血管扩张受损;u盐的摄入/透析液盐浓度;u透析处方MHD患者高血压特点-影响因素多12 MHD患者高血压特点-高血压的类型杓型高血压非杓型高血压白天血压波动大、 透析后3-4小时下降的最低透析间期进行性升高、诊室血压高估或低估13 Am J Kidney Dis 33:682-687，1999MHD患者高血压的特点14 透析中升高血压者间期血压始终高水平，而降低者透析后缓慢上升。透析中升高血压者间期血压始终高水平，而降低者透析后缓慢上升。Clin J Am Soc Nephrol 6: 16841691, 2011MHD患者降压靶目标问题15 MHDMHD患者高血压的特点患者高血压的特点-机制有异机制有异细胞外液容量过多细胞外液容量过多/ /容量超负荷容量超负荷肾素肾素- -血管紧张素系统激活血管紧张素系统激活内皮素依赖性血管扩张受损内皮素依赖性血管扩张受损尿毒症毒素尿毒症毒素基因因素基因因素地理地理- -气候的影响气候的影响使用使用EPOEPO矫正贫血矫正贫血继发性甲状旁腺机能亢进继发性甲状旁腺机能亢进盐的摄入盐的摄入/ /透析液盐浓度透析液盐浓度透析处方透析处方16 MHDMHD患者高血压的特点患者高血压的特点-水水钠潴留钠潴留和和ECWECW增加增加随随GFRGFR下降异常下降异常ECFVECFV更为显著更为显著透析早期透析早期 血压正常者总体水为血压正常者总体水为 54.754.75.3%5.3% 血压不正常者总体水为血压不正常者总体水为 58.958.94.6%4.6%经充分透析并保持理想干体重会使经充分透析并保持理想干体重会使85-90%85-90%患者的高患者的高血压得到控制血压得到控制 17 MHDMHD患者高血压的特点患者高血压的特点ESRDESRD患者周围血管阻力增加患者周围血管阻力增加阻力血管厚度阻力血管厚度/ /管腔比例增加管腔比例增加非对称性二甲基精氨酸非对称性二甲基精氨酸(ADMA)(ADMA)是是NONO合成的竞争性抑制剂合成的竞争性抑制剂内源性洋地黄样物质的释放内源性洋地黄样物质的释放细胞内细胞内NaNa、CaCa增加，血管收增加，血管收缩、管壁水肿，阻力增加缩、管壁水肿，阻力增加容量容量钠钾钠钾ATPATP酶缺陷酶缺陷钠钙交换异常钠钙交换异常18 MHDMHD患者高血压的特点患者高血压的特点-RAA-RAA异常激活异常激活透析患者透析患者PRAPRA相对容量、细胞外液容量、可交换钠水平不成相对容量、细胞外液容量、可交换钠水平不成比例增加比例增加双肾切除可使双肾切除可使80%80%患者血压得到控制患者血压得到控制ACEIACEI可有效控制血压可有效控制血压高血压、蛋白尿和肾小球硬化的实验动物有肾上腺肥大和高血压、蛋白尿和肾小球硬化的实验动物有肾上腺肥大和高醛固酮血症高醛固酮血症GFRGFR下降到下降到70ml/min70ml/min，血醛固酮增加，血醛固酮增加3 3倍倍19 MHDMHD患者高血压的特点患者高血压的特点-ESRD-ESRD透析患者交感神经异常兴奋透析患者交感神经异常兴奋用微神经电图方法测得用微神经电图方法测得外周交感神经释放频率外周交感神经释放频率3 3倍于正倍于正常人常人 患病肾脏传入使交感神经激活患病肾脏传入使交感神经激活 高低压压力受体系统功能异常高低压压力受体系统功能异常 尿毒症毒素使肾的化学、机械感受器受损尿毒症毒素使肾的化学、机械感受器受损 20 ESRDESRD患者患者EPOEPO相关性高血压相关性高血压EPOEPO相关性高血压发生率为相关性高血压发生率为20%20%，血压可升高，血压可升高10mmHg10mmHg大多发生于治疗的前大多发生于治疗的前3 3个月个月易发者为治疗前有高血压、基础易发者为治疗前有高血压、基础HctHct值高及贫血快速值高及贫血快速纠正者纠正者21 MHDMHD患者高血压的特点患者高血压的特点EPOEPO相关性相关性高血压高血压EPOEPO相关性高血压发生率为相关性高血压发生率为20%20%，可升高，可升高10mmHg10mmHg大多发生于治疗的前大多发生于治疗的前3 3个月个月易发者为治疗前有高血压、基础易发者为治疗前有高血压、基础HctHct值高及贫血快速值高及贫血快速纠正者，纠正者，全血黏度增加，总外周阻力增加，全血黏度增加，总外周阻力增加，ET-IET-I增加，直接增加，直接缩血管作用缩血管作用22 MHD患者降压靶目标问题23 既往ADA、NKF、JNC以及ISN推荐：CKD患者： 13080mmHg以下KDOQI：CKD患者高血压控制的靶目标：13080mmHg 尿蛋白超过1gd： 12575mmHg。高血压控制目标变迁24 140/85 mmHg ESC/ESH 2013 140/90 mmHg JNC8 2013 140/80 mmHg ADA 2014高血压控制目标变迁25 糖尿病并收缩压（SBP）升高导致心血管事件的增加心血管死亡增加一倍。目标血压为 130/80 mmHg JNC7 2003、ESC/ESH 2007 、ADA 2011靶目标定为SBP 150 mmHg，使 糖尿病患者非致死性心梗和致死性缺血性心脏病减少54%，致死性和非致死性心脏事件减少57%，卒中减少44% UKPDS 英国糖尿病前瞻性研究,SHEP高血压控制目标变迁26 MHD血压靶目标问题4499名名MHD的观察，透析前的观察，透析前SBP不增加死不增加死亡风险；而亡风险；而 SBP110mmHg，会增加相对，会增加相对死亡风险死亡风险Am J Kidney Dis 1999,33Kidney Int 1998;54(2):561-56927 透析患者血压与死亡风险的关系一项纳入5433名血液透析患者的研究显示：透析后患者透析后患者DBP90mmHg的的患者患者死亡风险显著增加死亡风险显著增加3. Zager PG, et al. Kidney Int 1998;54(2):561-569.28 MHD靶目标高脂血症、高血压、高同型半胱氨酸血症、肥胖可能对MHD具有保护作用，改善患者的生存血压低于K/DOQI指定的目标值时，预后无改善作用收缩压在高于目标值一定程度内有改善作用29 对 113 255 例MHD回顾性队列研究，5 年随访 ，透析期间血压升高或下降10mmHg对透析间期影响：透析中升高血压者间期血压始终高水平，而降低者透析后缓慢上升。Clin J Am Soc Nephrol 6: 16841691, 2011MHD患者降压靶目标问题30 SBP 改变(透析后 -透析前)与全因死亡呈 U 型关系。 SBP 30 mmHg 以内的患者预后较好，最佳为14mmHg，Kidney International (2013) 84, 795802透析期血压变化的重要性31 透析患者血压控制目标透析前血压透析前血压160/90mmHg160/90mmHg应适合大多数的应适合大多数的血液透析患者血液透析患者透析前血压透析前血压140/90mmHg140/90mmHg可能更适合年轻可能更适合年轻或预期存活大于或预期存活大于3 3年的患者年的患者透析过程中血压平稳？下降（透析过程中血压平稳？下降（15mmHg15mmHg）？）？ 32 DietDiet：低盐饮食：低盐饮食Dry weightDry weight：达到干体重：达到干体重Dialysis timeDialysis time：延长透析时间长：延长透析时间长DenervationDenervation：肾动脉去交感神经：肾动脉去交感神经 DrugDrug：药物治疗：药物治疗 如何MHD降压33 降压药物的选择34 EPOEPO相关性高血压的治疗相关性高血压的治疗降低实际干体重降低实际干体重降低降低EPOEPO剂量，或终止治疗，然后以小剂量开始剂量，或终止治疗，然后以小剂量开始给予或增加降牙药的剂量（给予或增加降牙药的剂量（beta-blockerbeta-blocker，CCBCCB，ACEIACEI）恶性高血压者终止治疗，给予抗血小板药物恶性高血压者终止治疗，给予抗血小板药物HctHct迅速增加者可放血或使血液稀释迅速增加者可放血或使血液稀释35 抗高血压药物非适应情况抗高血压药物非适应情况2007欧洲高血压指南中不同药物的禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂痛风痛风代谢综合征代谢综合征糖耐量异常糖耐量异常妊娠妊娠-阻滞剂阻滞剂哮喘哮喘房室传导阻滞房室传导阻滞(2(2度或度或3 3度度) )外周动脉疾病外周动脉疾病代谢综合征代谢综合征糖耐量异常糖耐量异常运动员和体力活动较多的患者运动员和体力活动较多的患者慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病钙拮抗剂钙拮抗剂( (二氢吡啶类二氢吡啶类) )快速型心律失常快速型心律失常心衰心衰ACE ACE 抑制剂抑制剂妊娠妊娠血管神经性水肿血管神经性水肿高钾血症高钾血症双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄ARBARB妊娠妊娠高钾血症高钾血症双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄36 问题三：哪种降压药物推荐用于透析患者？问题三：哪种降压药物推荐用于透析患者？ MHD患者患者6. Levin NW, et al. Kidney Int 2010;77(4):273-84.RAAS抑制剂抑制剂阻滞剂阻滞剂CCBRAAS过度活跃过度活跃交感神经性兴奋性增加交感神经性兴奋性增加钙离子过度内流钙离子过度内流37 问题三：哪种降压药物推荐用于透析患者？问题三：哪种降压药物推荐用于透析患者？推荐用于透析患者的降压药物的评估标准推荐用于透析患者的降压药物的评估标准降压疗效降压疗效在透析患者中的药代动力学在透析患者中的药代动力学耐受性耐受性独立的心保护作用独立的心保护作用其它保护作用其它保护作用6. Levin NW, et al. Kidney Int 2010;77(4):273-84.38 氯沙坦有效降低血透患者血压氯沙坦有效降低血透患者血压氯沙坦有效降低血透患者氯沙坦有效降低血透患者24小时动态血压小时动态血压13. Mitsuhashi H, et al. Atherosclerosis 2009;207:186190.动态血压(mmHg)*P0.05 vs. 基线减少波动减少波动39 ：氯沙坦有效降低血透患者日间和夜间血压氯沙坦有效降低血透患者日间和夜间血压日间血压(mmHg)夜间血压(mmHg)13. Mitsuhashi H, et al. Atherosclerosis 2009;207:186190.*P0.05 vs. 基线40 一项在伴左室肥大的透析患者中展开的为期6个月的随机双盲研究显示：氯沙坦逆转透析患者左室肥厚氯沙坦逆转透析患者左室肥厚15. Yasunobu Shibasaki et al., Nephron 2002;90:256261p=0.0339p=0.9003p=0.025741 ARB对于透析患者的心保护作用对于透析患者的心保护作用一项在透析患者中展开的开放性随机对照研究显示：ARB类药物显著降低透析患者的心血管事件发生率达类药物显著降低透析患者的心血管事件发生率达49%；降低全因死亡的发生率达；降低全因死亡的发生率达36%17. Suzuke H, et al., Am J Kidney Dis 2008;52:501-506.42 氯沙坦氯沙坦有效抑制透析患者心肌纤维化有效抑制透析患者心肌纤维化一项在透析患者中展开的为期6个月的随机双盲对照研究显示：-31.2-31.3-31.6-29.4-30.6-27.216. Shibaski Y, et al., Hypertens Res 2005;28:787795.43 氯沙坦有效抑制透析患者心肌纤维化氯沙坦有效抑制透析患者心肌纤维化一项在透析患者中展开的为期6个月的随机双盲对照研究显示：氯沙坦组氯沙坦组PIP-to-CITP显著下降，而依那普利、氨氯地显著下降，而依那普利、氨氯地平组无显著变化平组无显著变化16. Shibaski Y, et al., Hypertens Res 2005;28:787795.42.634.440.638.442.038.544 氯沙坦在透析患者中无需调整剂量氯沙坦的药代动力学在透析患者中不会发生显著性改变，氯沙坦的药代动力学在透析患者中不会发生显著性改变，药代动力学药代动力学参数参数氯沙坦100mg肾功能正常者肾功能正常者(肌酐清除率肌酐清除率75ml/min)*轻轻-中度肾功能受损者中度肾功能受损者(肌酐清除率肌酐清除率30-74ml/min)*重度肾功能受损者重度肾功能受损者(肌酐清除率肌酐清除率10-29ml/min)*ESRD的透析患者的透析患者(肌酐清除率肌酐清除率10ml/min)*Cmax(g/L)85431511647488014451615417Tmax(h)0.790.370.680.230.880.410.680.32T1/2(h)2.10.72.21.03.22.22.61.0AUC24h(g/L.h)1109265121275517611389206555118. Sica DA, et al., Clin Pharmacokinet 2000;38 (6): 519-526.45 总 结：透析患者降压治疗的主要目的是降低心血管事件的透析患者降压治疗的主要目的是降低心血管事件的发生，因此应首选具有心保护作用降压药物发生，因此应首选具有心保护作用降压药物氯沙坦是透析患者降压治疗的良好选择氯沙坦是透析患者降压治疗的良好选择有效降低透析患者血压有效降低透析患者血压对透析患者具有心保护作用对透析患者具有心保护作用在透析患者中的药代动力学没有显著改变，无需调整在透析患者中的药代动力学没有显著改变，无需调整剂量剂量耐受性良好耐受性良好46