第十章 肾上腺素受体激动药adrenoceptor agonists化学结构和药理作用与AD、NA相似的药物，拟肾上腺素药（adrenomimetic drugs）与兴奋交感神经的效应相似的胺类，又称拟交感胺（sympathomimetic amines）。第一节 构效关系及分类一、构效关系一、构效关系 基本结构：基本结构： 氨基氨基 苯乙胺苯乙胺 CH CH CHCH NH2 NH2儿茶酚儿茶酚（catecholamines）HOHO34（一）苯环上化学基团的不同1. 儿茶酚胺类：指化学结构中含有儿茶酚基（双羟基苯）结构 AD，NA，ISO，DA。 外周心血管作用明显，中枢作用弱，容易被COMT代谢 。2. 非儿茶酚胺类：不含儿茶酚基， 麻黄碱、苯肾上腺素 中枢作用强，外周弱（二）碳原子上的H被CH3取代，可阻碍被MAO 氧化，1. 作用时间2. 易经摄取1摄入囊泡促进递质释放（麻黄碱）。 （三） 氨基上的H被不同基团取代，作用有别：1. 被CH3取代肾上腺素，增加对1受体的活性；2. 被异丙基取代异丙肾上腺素，增加对1 、2受体的活性。3. 被CH3取代，苯环上无4位的碳羟基，仅保留受体作用（去 氧肾上腺素）4. 取代基团从甲基到叔丁基，对受体作用逐渐减弱，对受 体作用逐渐增强。二二.按对受体亚型选择性分为三类按对受体亚型选择性分为三类去甲肾上腺素去甲肾上腺素 肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素异丙肾上腺素 RR第二节第二节 受体激动药受体激动药去甲肾上腺素（noradrenaline， NA，norepinephrine， NE）来源及化学来源及化学1. 去甲肾上腺素能神经释放为主，肾上腺髓质少量分泌，去甲肾上腺素能神经释放为主，肾上腺髓质少量分泌， 药用为人工合成品药用为人工合成品。2. 化学结构不稳定，应避光保存，遇碱变粉红或棕色，不化学结构不稳定，应避光保存，遇碱变粉红或棕色，不 能与碱性药配伍能与碱性药配伍,酸性溶液中较稳定。酸性溶液中较稳定。体内过程体内过程1.PO使胃粘膜血管收缩而影响吸收，可被消化道碱性肠液使胃粘膜血管收缩而影响吸收，可被消化道碱性肠液破坏破坏稀释后稀释后PO2.s.c或或i.m局部血管强烈收缩局部血管强烈收缩局部组织缺血、坏死，局部组织缺血、坏死，作用短暂作用短暂静脉滴注静脉滴注3.灭活方式：摄取灭活方式：摄取1、摄取、摄取2MAO、COMT代谢代谢间间甲甲NA，3-甲氧甲氧4羟扁桃酸（羟扁桃酸（VMA）硫酸）硫酸/葡萄糖醛葡萄糖醛酸酸肾排泄肾排泄药理作用药理作用兴奋兴奋受体（受体（+）对对1受体作用较弱（受体作用较弱（+）对对2受体几无作用受体几无作用1. 血管血管:收缩收缩（1）（）（）1受体受体收缩血管（小动、静脉）收缩血管（小动、静脉）血流量血流量 ， 总外周阻力总外周阻力 （2）皮肤粘膜血管最强皮肤粘膜血管最强肾血管明显肾血管明显其它血管其它血管（脑、肝、肠系（脑、肝、肠系 膜、骨骼肌血管等）膜、骨骼肌血管等）（3）兴奋心脏，腺苷）兴奋心脏，腺苷冠脉舒张冠脉舒张 冠脉流量增加冠脉流量增加（4）（）突触前膜）（）突触前膜2受体受体NA释放释放2. 心脏：弱的（）心脏弱的（）心脏1 受体受体心肌收缩力心肌收缩力传导传导 心输出量心输出量，心肌耗氧量，心肌耗氧量HR整体情况：血管收缩整体情况：血管收缩Bp反射性心率反射性心率 总外周阻力升高总外周阻力升高心输出量不变或降低心输出量不变或降低过量过量自律性自律性心律失常（弱于心律失常（弱于AD）。）。3血压（血压（Blood Pressure，Bp）小剂量小剂量兴奋心脏，心输出量兴奋心脏，心输出量收缩压收缩压，舒张压不变，脉压，舒张压不变，脉压差变大差变大较大剂量较大剂量血管强烈收缩血管强烈收缩外周阻力外周阻力收缩压收缩压 ，舒张，舒张压压，脉压差变小。，脉压差变小。压力感受器压力感受器牵张感受器牵张感受器PNSSNSFigure 102. Effects of intravenous infusion of norepinephrine, epinephrine, or isoproterenol in human beings. 临床应用临床应用1.抗休克：仅用于某些休克抗休克：仅用于某些休克早期早期（神经原性、药物中毒等）保证（神经原性、药物中毒等）保证 2. 重要器官血供；或补足血容量而外周阻力低，心输出量重要器官血供；或补足血容量而外周阻力低，心输出量者。者。不宜长时间用。不宜长时间用。2. 药物中毒低血压：中枢抑制药（镇静催眠药、氯丙嗪）所致低药物中毒低血压：中枢抑制药（镇静催眠药、氯丙嗪）所致低 血压。血压。3.上消化道出血：食道、胃底静脉曲张破裂出血，上消化道出血：食道、胃底静脉曲张破裂出血，1-3mg，生，生理盐水稀释后理盐水稀释后PO4.不良反应不良反应1. 局部组织坏死：浓度高、时间长或局部组织坏死：浓度高、时间长或 外漏引起。外漏引起。 处理：处理： （1）改变给药部位）改变给药部位 （2）局部热敷）局部热敷 （3）普鲁卡因、酚妥拉明浸润注射。）普鲁卡因、酚妥拉明浸润注射。2. 急性肾功能衰竭：急性肾功能衰竭：少尿、无尿、肾实质损害，少尿、无尿、肾实质损害，尿量尿量25ml/h3. 禁用禁用: 高血压，动脉硬化，器质性心脏病、高血压，动脉硬化，器质性心脏病、少尿、无尿、微循少尿、无尿、微循环障碍等环障碍等。间羟胺间羟胺（metaraminol，阿拉明），阿拉明） 1.主要激动主要激动受体，兴奋受体，兴奋1受体弱受体弱2.作用方式作用方式3.（1）直接兴奋受体直接兴奋受体（2）间接：在囊泡置换）间接：在囊泡置换NA，促进，促进NA 释放释放 3.作用特点：作用特点：4.（1）作用弱，时间长（不易被）作用弱，时间长（不易被MAO代谢），可产生快速耐代谢），可产生快速耐受受（2） 收缩肾血管弱，仍明显减少肾血流量收缩肾血管弱，仍明显减少肾血流量（3）对）对HR影响不大，较少发生心律失常影响不大，较少发生心律失常 4. 替代替代NA用于各种休克早期。用于各种休克早期。去氧肾上腺素去氧肾上腺素（phenylephrine，苯肾上腺素，新福林），苯肾上腺素，新福林）和和 甲氧明甲氧明（+）1受体，对受体，对受体基本无作用受体基本无作用1激动激动1受体，收缩血管，受体，收缩血管，血压血压心率心率，肾血流量，肾血流量 2扩瞳扩瞳（激动辐射肌（激动辐射肌1）弱而短）弱而短 3.应用：应用：4. （1）抗休克、防治麻醉后低血压）抗休克、防治麻醉后低血压 （2）阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 （3）扩瞳查眼底：较少引起眼压高、调节麻痹）扩瞳查眼底：较少引起眼压高、调节麻痹 第三节第三节 、受体激动剂受体激动剂 肾上腺素（肾上腺素（Epinephrine，adrenaline，AD） 来源来源 肾上腺髓质嗜铬细胞生成肾上腺髓质嗜铬细胞生成 苯乙胺苯乙胺N甲基转移酶（甲基转移酶（PNMT） NA AD理化性质理化性质 相似于相似于NA，遇碱破坏，避光保存，氧化变色（红、棕色）遇碱破坏，避光保存，氧化变色（红、棕色） 体内过程体内过程1. 口服无效，碱性肠液、肠粘膜及肝脏内被破坏口服无效，碱性肠液、肠粘膜及肝脏内被破坏2. s.c收缩血管，吸收慢，作用持续收缩血管，吸收慢，作用持续1h。 i.m，吸收快，维持，吸收快，维持10-30min 静滴，立即见效，作用仅数分钟静滴，立即见效，作用仅数分钟3. 体内代谢同体内代谢同NA药理作用药理作用 兴奋兴奋受体、受体、1和和2受体受体1心脏心脏：激动：激动1受体受体 心收缩力心收缩力HR 心输出量心输出量，心肌耗氧量，心肌耗氧量传导传导舒张冠状血管，改善心肌血供舒张冠状血管，改善心肌血供大剂量或大剂量或i.v过快过快易发生快型心律失常易发生快型心律失常，严重可致室颤，严重可致室颤2. 血管：血管：激动激动受体，受体，2受体，受体，主要作用小动脉和毛细血主要作用小动脉和毛细血管前括约肌，对大动、管前括约肌，对大动、 静脉作用弱。静脉作用弱。（1）（）（）受体受体收缩皮肤、粘膜血管强烈收缩皮肤、粘膜血管强烈收缩内收缩内脏血管，尤其是肾血管显著脏血管，尤其是肾血管显著收缩脑、其他内脏血管弱收缩脑、其他内脏血管弱 （2）（）（）2受体受体小剂量舒张骨骼肌和肝脏血管。小剂量舒张骨骼肌和肝脏血管。 舒张冠状血管舒张冠状血管 3血压：剂量不同，变化不一血压：剂量不同，变化不一（1）治疗量）治疗量 收缩压收缩压（激动（激动1，心输出量，心输出量） 舒张压不变或舒张压不变或，（），（）2舒张骨骼肌血管舒张骨骼肌血管 （）（）1收缩皮肤、粘膜血管收缩皮肤、粘膜血管（2）大剂量：收缩压）大剂量：收缩压舒张压舒张压（3）（）肾小球旁器细胞）（）肾小球旁器细胞1肾素肾素 4平滑肌平滑肌 （1）支气管：平喘支气管：平喘 舒张支气管平滑肌（激动舒张支气管平滑肌（激动2） 抑制肥大细胞释放组胺，血管通透性抑制肥大细胞释放组胺，血管通透性粘膜水肿粘膜水肿 。 收缩粘膜血管（激动收缩粘膜血管（激动）降低毛细血管通性，降低毛细血管通性， 消除粘膜水肿消除粘膜水肿 （2）舒张膀胱逼尿肌（激动）舒张膀胱逼尿肌（激动）、收缩三角肌、括约肌）、收缩三角肌、括约肌 （）排尿困难、尿潴留排尿困难、尿潴留 （3）胃肠平滑肌张力）胃肠平滑肌张力 （激动（激动1）5.提高机体代谢提高机体代谢6. 治疗量，提高代谢治疗量，提高代谢20-30%，耗氧量，耗氧量7. （）（）、2受体受体糖原分解糖原分解；抑制胰岛素释放，；抑制胰岛素释放， 葡萄糖利用葡萄糖利用血糖血糖8. （）（） 1 、 3受体受体加速加速脂肪分解脂肪分解，游离脂肪酸，游离脂肪酸临床应用临床应用1心脏骤停心脏骤停各种原因骤停（溺水、麻醉意外、电击各种原因骤停（溺水、麻醉意外、电击，药物中毒、传染病和药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等）。心脏传导阻滞等）。 电击电击心脏骤停：除颤（利多卡因或除颤器）心脏骤停：除颤（利多卡因或除颤器）方法方法: 0.5-1mg稀释后，心内注射稀释后，心内注射 人工呼吸人工呼吸 心脏按摩心脏按摩 2.过敏性疾过敏性疾（1）过敏性休克过敏性休克：青霉素过敏休克首选青霉素过敏休克首选 病理：血压病理：血压（动脉扩张，血管通透性（动脉扩张，血管通透性） 呼吸困难（支气管痉挛，粘膜水肿）呼吸困难（支气管痉挛，粘膜水肿） AD：收缩小动脉，降低通透性，血压：收缩小动脉，降低通透性，血压 扩张支气管，消除粘膜水肿，改善呼吸。扩张支气管，消除粘膜水肿，改善呼吸。 方法：方法：0.25-0.5mg皮下、肌注、稀释后缓慢静注。皮下、肌注、稀释后缓慢静注。 （2）支气管哮喘支气管哮喘：控制急性发作。：控制急性发作。（3）血管神经性水肿、血清病：迅速缓解皮肤黏膜症状。）血管神经性水肿、血清病：迅速缓解皮肤黏膜症状。3局部应用局部应用 （1）配伍局麻药收缩血管，局麻时间配伍局麻药收缩血管，局麻时间吸收吸收 1 1：2525万万, , 一次用量不超过一次用量不超过 0.3mg0.3mg（2）鼻粘膜、齿龈出血鼻粘膜、齿龈出血：0.1%浓度。浓度。不良反应不良反应 心悸、烦躁、心悸、烦躁、头痛、头痛、血压升高血压升高甚至脑出血甚至脑出血心律失常心律失常心室纤颤心室纤颤禁忌证禁忌证脑动脉硬化、脑动脉硬化、 器质性心脏病、器质性心脏病、糖尿病、糖尿病、甲亢等。甲亢等。高血压、高血压、为合成为合成NA的前体物，是重要神经递质的前体物，是重要神经递质体内过程体内过程1.口服在肠和肝脏中破坏，无效口服在肠和肝脏中破坏，无效2. 静滴静滴，作用迅速、短暂（作用迅速、短暂（MAO, COMT代谢）代谢）3.2. 外源性不易通过血脑屏障，无明显中枢作用。外源性不易通过血脑屏障，无明显中枢作用。4.药理作用药理作用5.激动激动(+),1,DA,（肾、冠脉、肠系膜血管肾、冠脉、肠系膜血管）受体）受体; 对对2无作用无作用,促进促进NA释放释放6.1心脏：高浓度（心脏：高浓度（+）心脏）心脏1受体：心肌收缩力受体：心肌收缩力CO ， 治疗量对心率影响不大。治疗量对心率影响不大。多巴胺多巴胺 ( (dobaminedobamine, DA), DA)2.血管、血压血管、血压 低浓度：激动低浓度：激动DA受体受体肾、冠脉、肠系膜血管舒张；肾、冠脉、肠系膜血管舒张； 心脏兴奋心脏兴奋CO,收缩压收缩压,舒张压不变或稍升舒张压不变或稍升 大剂量：大剂量：（+）受体作用受体作用收缩血管，收缩血管，Bp。 促进促进NA释放，释放， Bp 。 3. 肾脏肾脏 低浓度：舒张肾血管，肾血流量舒张肾血管，肾血流量肾小球滤过率肾小球滤过率 增加尿量、尿钠排出。增加尿量、尿钠排出。 大剂量（大剂量（3）大剂量）大剂量1占优势，收缩肾血管。占优势，收缩肾血管。 临床应用临床应用 1.1.用于各种休克（感染中毒性、心源性及出血性）用于各种休克（感染中毒性、心源性及出血性）2.2. 强心、利尿适于少尿、心肌收缩无力休克，很常用。2. 2. 急性肾衰：常合用利尿药。急性肾衰：常合用利尿药。 不良反应不良反应 1.1.一般较轻一般较轻2.2.用药过量，心悸、心律失常、肾功能下降用药过量，心悸、心律失常、肾功能下降口服易吸收，通过血脑屏障，兴奋中枢明显，大部分原型肾脏口服易吸收，通过血脑屏障，兴奋中枢明显，大部分原型肾脏排泄。排泄。 药理作用药理作用 与与ADAD相似，但弱相似，但弱 直接作用：直接作用：兴奋兴奋、1 1、2 2受体受体 间接作用：间接作用：促促NANA释放释放 特点特点 1. 1. 口服有效，口服有效， 2. 2. 作用弱而长（作用弱而长（3-6h3-6h） 3 3易产生快速耐药性，用药不超过易产生快速耐药性，用药不超过3 3次次/ /日。日。 4. 4. 中枢兴奋明显。中枢兴奋明显。麻黄碱麻黄碱（ephedrine） 临床应用临床应用 1 1支气管哮喘：治疗轻症或预防，重症效差。支气管哮喘：治疗轻症或预防，重症效差。 2 2鼻粘膜充血所致鼻塞：鼻粘膜充血所致鼻塞：1%1%滴鼻液，明显改善黏膜肿胀。滴鼻液，明显改善黏膜肿胀。 3 3防治某些低血压：用于硬膜外、腰麻。防治某些低血压：用于硬膜外、腰麻。 4 . 4 . 缓解荨麻疹、血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。缓解荨麻疹、血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。在肠粘膜与硫酸结合在肠粘膜与硫酸结合无效，无效，舌下、静脉舌下、静脉起效快；起效快；气雾气雾作用迅速。作用迅速。 药理作用药理作用 激动激动1 1、2 2（+）1 1兴奋心脏兴奋心脏1 1 受体受体正性肌力、正性频率正性肌力、正性频率 加快传导、加快传导、HRADHRAD（对异位起搏点弱），心律失常（对异位起搏点弱），心律失常2 2扩血管：扩血管： （）（）2 2明显舒张骨骼肌血管、舒张冠脉明显舒张骨骼肌血管、舒张冠脉 舒张肾血管和肠系膜作用弱舒张肾血管和肠系膜作用弱 血压小剂量静滴：兴奋心脏小剂量静滴：兴奋心脏收缩压收缩压， 舒张血管舒张血管舒张压略降舒张压略降 大剂量大剂量大剂量大剂量：舒张压降低明显，平均血压：舒张压降低明显，平均血压。第四节第四节 受体激动药受体激动药异丙肾上腺素（异丙肾上腺素（isoprenaline,喘息定）喘息定）3舒张支气管平滑肌：作用强于舒张支气管平滑肌：作用强于AD 抑制组胺等过敏物质释放抑制组胺等过敏物质释放4其他：肝糖原及脂肪分解其他：肝糖原及脂肪分解，升血糖作用弱；，升血糖作用弱； 耗氧量耗氧量; 中枢兴奋弱。中枢兴奋弱。 临床应用临床应用1. 支气管哮喘支气管哮喘：用于控制急性发作，长期使用：用于控制急性发作，长期使用 产生耐受性。产生耐受性。2房室传导阻滞：房室传导阻滞：II、III传导阻滞（舌下、静）。传导阻滞（舌下、静）。 3心脏骤停：用于窦房结衰竭、传导阻滞所致。心脏骤停：用于窦房结衰竭、传导阻滞所致。 常与常与NA、间羟胺合用，心内注射。、间羟胺合用，心内注射。4感染性休克：用于低排高阻性休克。感染性休克：用于低排高阻性休克。 不良反应不良反应 1. 1. 心率加快、心悸、头痛。剂量过大，心肌耗氧量心率加快、心悸、头痛。剂量过大，心肌耗氧量，心律，心律失常。失常。2.2.禁忌症禁忌症: : 冠心病、心肌炎、甲亢。冠心病、心肌炎、甲亢。 1.1.POPO无效，仅供无效，仅供i.vi.v2.2.作用：主要激动作用：主要激动11（+） ,(+), ,(+), 2 2（+ +）受体）受体（1 1）兴奋心脏：）兴奋心脏： 治疗量，主要为治疗量，主要为正性肌力正性肌力作用，加快心率不明显，增加作用，加快心率不明显，增加心心 肌耗氧不明显。肌耗氧不明显。 大剂量：加快心率大剂量：加快心率（2 2）血管：）血管： , , 2 2作用抵消，外周阻力变化不大。作用抵消，外周阻力变化不大。3.3.应用：静滴短期治疗应用：静滴短期治疗（1 1）心脏手术，低排出量休克）心脏手术，低排出量休克（2 2）心梗并发心衰）心梗并发心衰多巴酚丁胺多巴酚丁胺(dobutamine)summary1. Norepinephrine is the major neurotransmitter in the peripheral sympathetic nervous system,whereas epinephrine is the primary hormone secreted by the adrenal medulla in mammals.2. Alpha receptors are those that have the comparativepotencies epinephrine norepinephrine isoproterenol.Beta receptors have the comparative potenciesisoproterenol epinephrine norepinephrine.3. NA, AD, DA , ephedrine and IsoAction and clinical uses