孕期，如何促孕期，如何促进母子安康？母子安康？中国健康促进基金会20141012 优生优育优生优育优生优育优生优育 减少产妇减少产妇抑郁症抑郁症降低流产率降低流产率降低流产率降低流产率促进胎儿促进胎儿促进胎儿促进胎儿智力发育智力发育智力发育智力发育优生优育的三大目标优生优育的三大目标是否有流产风险？是否有流产风险？胎儿机体和心智发育是胎儿机体和心智发育是否正常？否正常？是否发生孕期或产后抑郁症是否发生孕期或产后抑郁症？ 1 23孕期母子安康的三大危险因素孕期母子安康的三大危险因素是否有流产风险？是否有流产风险？v约有约有20%的怀孕会因流产而终止。流产比的怀孕会因流产而终止。流产比例随孕妇年龄而增加，例随孕妇年龄而增加，24岁以下的妇女，岁以下的妇女，流产率为流产率为9.5%；30岁以上的妇女，流产率岁以上的妇女，流产率为为11%；40岁以上的妇女，流产率为岁以上的妇女，流产率为33%；44岁以上的妇女，流产率则高达岁以上的妇女，流产率则高达53%。v主要原因：孕妇机体主要原因：孕妇机体无法正常利用叶酸无法正常利用叶酸、胚胎血供不足、自身免疫因素、遗传因素胚胎血供不足、自身免疫因素、遗传因素等。等。胎儿机体和心智发育是否正常？胎儿机体和心智发育是否正常？v约约5.4%的儿童弱智。其中，智商的儿童弱智。其中，智商在在70以下（智力减低）的，占以下（智力减低）的，占3%，智商在，智商在7079（临界智力）的，（临界智力）的，占占8%。v主要原因：孕妇机体主要原因：孕妇机体无法正常利用无法正常利用叶酸叶酸、甲状腺功能减低、遗传因素、甲状腺功能减低、遗传因素等。等。是否发生孕期或产后抑郁症？是否发生孕期或产后抑郁症？v约约15%40%的孕产妇发生孕期和的孕产妇发生孕期和产后抑郁症。产后抑郁症。v主要原因：孕妇机体主要原因：孕妇机体无法正常利用无法正常利用叶酸叶酸、甲状腺功能减低等。、甲状腺功能减低等。保胎用叶酸，叶酸要起效，基因是前提保胎用叶酸，叶酸要起效，基因是前提v叶酸本身没有治疗作用，需经过体内转化为叶酸本身没有治疗作用，需经过体内转化为活性体才有促进胎儿神经生长、抗抑郁等作活性体才有促进胎儿神经生长、抗抑郁等作用。用。v约约30%的中国孕妇由于遗传因素导致无法正的中国孕妇由于遗传因素导致无法正常利用叶酸，服用叶酸无效，导致胎儿智力常利用叶酸，服用叶酸无效，导致胎儿智力发育不良。发育不良。v约约40%的中国孕妇由于基因部分突变，服用的中国孕妇由于基因部分突变，服用叶酸效果不理想。叶酸效果不理想。v叶酸利用障碍的妇女易患乳腺癌。叶酸利用障碍的妇女易患乳腺癌。Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2009Apr;18(4):1101-1110叶酸正常代谢叶酸正常代谢叶酸体内活性体叶酸体内活性体5-甲基四氢叶酸盐甲基四氢叶酸盐v5-甲基四氢叶酸盐是胎儿和胎盘发育甲基四氢叶酸盐是胎儿和胎盘发育的必须营养成分。的必须营养成分。v血中血中5-甲基四氢叶酸盐水平低的孕妇，甲基四氢叶酸盐水平低的孕妇，会发生高同型半胱氨酸血症。同型半会发生高同型半胱氨酸血症。同型半胱氨酸会损失血管内皮，导致胎盘血胱氨酸会损失血管内皮，导致胎盘血管和内皮细胞病变，在妊娠早期流产管和内皮细胞病变，在妊娠早期流产的风险高，或导致胎儿先天神经管缺的风险高，或导致胎儿先天神经管缺陷，陷，亚甲基四氢叶酸还原酶（亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）MTHFR是叶酸代谢的关键酶，催化是叶酸代谢的关键酶，催化5，10-亚甲基四氢叶酸还原为亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸。甲基四氢叶酸。人类人类MTHFR基因位于染色体基因位于染色体，其基因主要，其基因主要存在两种多态类型，分别为存在两种多态类型，分别为677C/T和和1298A/C基因突变基因突变。MTHFR基因基因667位碱基位碱基C被被T置换，导致编置换，导致编码码MTHFR蛋白叶酸结合区域蛋白叶酸结合区域222位由丙氨酸位由丙氨酸替换为缬氨酸，替换为缬氨酸，MTHFR基因基因1298位位A替换为替换为C突变导致谷氨酰胺被丙氨酸取代。突变导致谷氨酰胺被丙氨酸取代。v正常情况下，人体的正常情况下，人体的MTHFR667基因为基因为CC型，型，具有正常的酶活性和转化能力；具有正常的酶活性和转化能力；CT型，酶活性下型，酶活性下降降40%，流产风险增加倍；若成为，流产风险增加倍；若成为TT型，酶活性型，酶活性下降下降70%，流产风险增加倍。，流产风险增加倍。v677T基因型，是发生习惯性流产以及胎儿神经管基因型，是发生习惯性流产以及胎儿神经管发育异常的高危因素。发育异常的高危因素。ArchGynecolObstet(2013)288:11711177MTHFR677C/T与流产风险与流产风险v正常人群为正常人群为MTHFR1298AA基因型，一旦基因型，一旦发生基因突变，成为发生基因突变，成为AC或或CC基因型，亦可基因型，亦可导致导致MTHFR酶活性降低。酶活性降低。在中国人中，带在中国人中，带有有MTHFR1298基因突变的人较多基因突变的人较多 。PLoSONE8(3):e57917.MTHFR1298A/C与流产风险与流产风险vMTHFR1298C基因基因也是习惯性流产的高危因也是习惯性流产的高危因素，素，有有62.79%的习惯性流产，与的习惯性流产，与MTHFR1298基因从基因从A变为变为C相关。相关。vMTHFR1298CC基因型孕妇，流产风险增加基因型孕妇，流产风险增加倍。倍。 ArchGynecolObstet(2013)288:11711177MTHFR677C/T和和1298A/C综合判断流产风险综合判断流产风险ArchGynecolObstet(2013)288:11711177当患者是当患者是MTHFR677TT基因型时，即使将普通叶酸的服药基因型时，即使将普通叶酸的服药剂量从每天剂量从每天100g，提高到每天，提高到每天4000g，也并不能有效降低，也并不能有效降低血液中同型半胱氨酸水平。血液中同型半胱氨酸水平。AmJClinNutr2011;93:136572对于对于MTHFR677TT和和MTHFR1298CC基因型的孕妇，基因型的孕妇，每天服用叶酸片（每天服用叶酸片（400g/片，一天一片），无效片，一天一片），无效MTHFR677C/T和和1298A/C判断胎儿神经及心理发育不良的风险判断胎儿神经及心理发育不良的风险 vBayleyMentalDevelopmentIndexat24moofage(MDI-24)（24个月儿童个月儿童Bayley心理发心理发展指数），是评价展指数），是评价3岁以下婴幼儿总体能力的岁以下婴幼儿总体能力的金标准。它评估全面的神经发育状况，包括金标准。它评估全面的神经发育状况，包括语言与视觉机能，解决问题的能力（智力指语言与视觉机能，解决问题的能力（智力指数数MDI）和精细与粗大运动机能（运动发育）和精细与粗大运动机能（运动发育指数指数PDI）。）。 v若孕妇为若孕妇为MTHFR677C和和1298A基因型，新生基因型，新生儿儿MDI-24的评分为的评分为；而基因型为而基因型为MTHFR677T和和1298A的孕妇，的孕妇，其所生的孩子的其所生的孩子的MDI-24评分则仅为评分则仅为，发育发育滞后。滞后。 AmJClinNutr.2010;92:22634胚胎供血异常，也会导致流产胚胎供血异常，也会导致流产v胚胎的正常发育，依赖于充分的血液供应。胚胎的正常发育，依赖于充分的血液供应。v纤溶酶原激活物抑制物纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）是血）是血浆纤浆纤溶系统的主要抑制物，导致纤溶活性降低，溶系统的主要抑制物，导致纤溶活性降低，体内凝血体内凝血-纤溶系统失去平衡，纤溶系统失去平衡，造成血栓形成，造成血栓形成，从而使得从而使得胚胎供血不足，导致自然怀孕流产，胚胎供血不足，导致自然怀孕流产，也会导致体外受精的受精卵着床失败。也会导致体外受精的受精卵着床失败。vPAI-1基因启动子区在转录开始部位上游的基因启动子区在转录开始部位上游的675bp处，插入（缺失）一个碱基处，插入（缺失）一个碱基G，形成一，形成一种种4G/5G基因多态性。基因多态性。v 4G/5G多态性与血浆多态性与血浆PAI-1活性有密切相关性，活性有密切相关性，4G等位基因会导致血浆等位基因会导致血浆PAI-1升高。升高。PAI-1基因与流产风险基因与流产风险vPAI-1正常基因型（正常基因型（Normal）为）为5G/5G；v发生一个基因突变（发生一个基因突变（Heterozygote），为），为5G/4G，此时，发生习惯性流产或体外受精不着床的，此时，发生习惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的风险，是正常人的34倍；倍；v发生两个基因突变（发生两个基因突变（Homozygote），为），为4G/4G，此时，发生习惯性流产或体外受精不着床的，此时，发生习惯性流产或体外受精不着床的风险，是正常人的风险，是正常人的4455倍。倍。JAssistReprodGenet(2014)31:121124与正常人群（与正常人群（Control）的比较，）的比较，PAI-1基因型在发生过不同次数习惯性流产（基因型在发生过不同次数习惯性流产（RM）及体外受精不着床（及体外受精不着床（IF）的人群中（）的人群中（Case）的分布频率）的分布频率与正常人比较，不同与正常人比较，不同PAI-1基因型，发生习惯性流产（基因型，发生习惯性流产（RM）及体外受）及体外受精不着床（精不着床（IF）的风险倍数）的风险倍数JAssistReprodGenet(2014)31:121124孕妇甲状腺功能减低，会导致新生儿智商减低孕妇甲状腺功能减低，会导致新生儿智商减低v甲状腺功能减低的孕妇约占甲状腺功能减低的孕妇约占2%3%。约约10%的中的中国孕妇发生妊娠甲状腺功能减低。国孕妇发生妊娠甲状腺功能减低。v孕妇甲状腺功能减低，会导致胎儿大脑发育迟滞，孕妇甲状腺功能减低，会导致胎儿大脑发育迟滞，从而导致新生儿成年后心智发育异常从而导致新生儿成年后心智发育异常。v孕妇甲状腺功能减低，其生出的孩子，与甲状腺功孕妇甲状腺功能减低，其生出的孩子，与甲状腺功能正常的孕妇生出的孩子相比，智商减低能正常的孕妇生出的孩子相比，智商减低4分。分。v甲状腺功能减低孕妇，若未给予甲状腺素治疗，其甲状腺功能减低孕妇，若未给予甲状腺素治疗，其生出的孩子，与正常孕妇相比，智商则减低生出的孩子，与正常孕妇相比，智商则减低7分，分，有有19%的孩子智力评分仅为的孩子智力评分仅为85分或更低（弱智）分或更低（弱智） 。NEnglJMed，1999，341:549-555；Clinical Endocrinology,35,41-46.Clinical Endocrinology & Metabolism,18,225248；Thyroid如何筛查危险因素？如何筛查危险因素？v检测流产风险基因检测流产风险基因 MTHFR677C/T、MTHFR1298A/C和PAI-14G/5Gv检查孕妇甲状腺功能检查孕妇甲状腺功能v其他检查其他检查 如自身免疫性疾病检查，胎儿先天性甲状腺功能减低等，发病率极低，仅为五千分之一。 不明原因的习惯性流产，父亲也该查风险基因不明原因的习惯性流产，父亲也该查风险基因胎儿携带的流产风险基因胎儿携带的流产风险基因MTHFR，可从父母双方获得，当出现不，可从父母双方获得，当出现不明原因的习惯性流产时，也应该筛查父亲的流产风险基因：明原因的习惯性流产时，也应该筛查父亲的流产风险基因：MTHFR677和和MTHFR1298等等危险因素的干预危险因素的干预vMTHFR基因异常基因异常服用三代叶酸（5-甲基四氢叶酸）。由于维生素B12与5-甲基四氢叶酸盐起协同作用，应配合使用较大剂量的维生素B12。服用含有三代叶酸、维生素B12和天然甲状腺素原的“慧心果”孕妇营养补充剂。“慧心果慧心果”为含有三代叶酸（为含有三代叶酸（6S-5MTF）、）、神经营养因子（神经营养因子（TYR-MET-MetVB12）和）和天然甲状腺素原（天然甲状腺素原（TYR-ORGANIN-IODINE）等成分的营养补充剂。等成分的营养补充剂。可直接补充叶酸的活性代谢物，激活随后的可直接补充叶酸的活性代谢物，激活随后的甲基化途径，保护胎儿神经、心智发育正甲基化途径，保护胎儿神经、心智发育正常。常。减少孕产妇抑郁症和乳腺癌的风险。减少孕产妇抑郁症和乳腺癌的风险。vPAI-1基因异常基因异常 无论MTHFR基因异常，或PAI-1基因异常，采用改善血供的药物，都有助于预防血供不足导致的流产，包括：低分子肝素及阿司匹林（81mg）等 。v甲状腺功能减低甲状腺功能减低可使用相应的药物，如口服甲状腺素片等。“慧心果” 富含有机碘及天然甲状腺素原，能在机体内快速形成二碘酪氨酸，两个二碘酪氨酸能快速结合，成为四碘甲腺原氨酸，即T4，从而快速弥补T4缺乏。在智慧的原点，助宝宝起飞在智慧的原点，助宝宝起飞v根据联合国人口基金会最新的调查资料，根据联合国人口基金会最新的调查资料，弱智儿童大约占儿童人口总数的弱智儿童大约占儿童人口总数的5.4%。其。其中，智商在中，智商在70以下（智力减低）的，占以下（智力减低）的，占3%，智商在，智商在7079（临界智力）的，占（临界智力）的，占8%。v弱智因素复杂，包括产前、产程和产后因弱智因素复杂，包括产前、产程和产后因素等。素等。http:/www.unfpa.org/swp/#ref_state-of-world-population-2013儿童智力发展的三个关键因素儿童智力发展的三个关键因素v胚胎时期智力的发育胚胎时期智力的发育v儿童时期智力的发育儿童时期智力的发育v后天认知力的发育后天认知力的发育胚胎时期智力的发育胚胎时期智力的发育妊娠妊娠3个月时，脑细胞发育进入第一个高峰个月时，脑细胞发育进入第一个高峰时期。时期。45月时，脑细胞仍处于高峰时期，月时，脑细胞仍处于高峰时期，并偶尔出现记忆痕迹。并偶尔出现记忆痕迹。6个月时，大脑表面个月时，大脑表面出现沟回，大脑皮层的层次结构也基本定出现沟回，大脑皮层的层次结构也基本定型。型。这阶段保胎最重要，孕产妇这阶段保胎最重要，孕产妇MTHFR基因突基因突变以及甲状腺功能减低，都会影响胎儿的变以及甲状腺功能减低，都会影响胎儿的智力发育。智力发育。 儿童时期智力的发育儿童时期智力的发育孩子的大脑孩子的大脑3岁以前发展最快，岁以前发展最快，5岁以前已完岁以前已完成大脑发育的成大脑发育的80%，78岁的儿童大脑关球岁的儿童大脑关球继续发育，脑重由继续发育，脑重由6岁时的岁时的1200克增至克增至1300克，接近成人的脑重。克，接近成人的脑重。这一阶段，影响胎儿智力发育的原因较多，这一阶段，影响胎儿智力发育的原因较多，有先天性甲状腺功能减低、苯丙酮尿症、有先天性甲状腺功能减低、苯丙酮尿症、唐氏综合征等罕见遗传病。唐氏综合征等罕见遗传病。目前已明确较目前已明确较多孩子智力发育的是多孩子智力发育的是II型脱碘酶基因突变型脱碘酶基因突变和和甲状腺功能减低甲状腺功能减低。 2014年报道，若孩子有年报道，若孩子有II型脱碘酶基因突变（型脱碘酶基因突变（DIO2T/C），同），同时伴有后天甲状腺功能减低，这两个因素叠加在一个孩子身上，时伴有后天甲状腺功能减低，这两个因素叠加在一个孩子身上，同时作用，导致孩子智商低于同时作用，导致孩子智商低于85分（弱智）。分（弱智）。v在英国，在英国，13.5%的儿童为的儿童为DIO2T/C基因突变者。其基因突变者。其中，有些儿童同时伴有甲状腺功能减低，由此引起中，有些儿童同时伴有甲状腺功能减低，由此引起3.71%的儿童成为弱智。的儿童成为弱智。v 在中国，约在中国，约23%的儿童为的儿童为DIO2T/C基因突变者。这基因突变者。这些孩子如果同时伴有甲状腺功能减低，则也很可能些孩子如果同时伴有甲状腺功能减低，则也很可能成为弱智者。成为弱智者。v对孩子先筛查对孩子先筛查DIO2T/C基因，对于基因异常的孩子，基因，对于基因异常的孩子，需要连续监测其血液游离需要连续监测其血液游离T4水平（水平（8岁前，每年监测岁前，每年监测12次），一旦有异常，及时干预。次），一旦有异常，及时干预。 The Lancet,2014，383：S100后天认知力的发育后天认知力的发育69岁，是孩子认知能力发育的高峰。岁，是孩子认知能力发育的高峰。C15orf60G/A基因（第十五号染色体第基因（第十五号染色体第60开放开放阅读框基因），与孩子的认知能力有关。阅读框基因），与孩子的认知能力有关。AA型的孩子，比型的孩子，比AG和和GG型，左侧大脑皮质型，左侧大脑皮质稍薄，导致语言和非语言稍薄，导致语言和非语言IQ评分稍低评分稍低应强化应强化语音和行为训练，提高认知能力。语音和行为训练，提高认知能力。MolecularPsychiatry，2014，112MTHFR基因突变，也影响孩子在青少年时期的智商基因突变，也影响孩子在青少年时期的智商 v对于基因突变导致对于基因突变导致MTHFR酶活性下降的孩子，饮酶活性下降的孩子，饮食获取的叶酸，不能有效转化为神经递质，导致食获取的叶酸，不能有效转化为神经递质，导致智力下降。智力下降。v MTHFR 677TT基因型的孩子，其总体认知能力基因型的孩子，其总体认知能力仅为分；而仅为分；而MHTFR677CC基因型的孩子，其总基因型的孩子，其总体认知能力则高达分。体认知能力则高达分。 J Pediatr2010;156:978-84基因检测有助于孩子智力的改善基因检测有助于孩子智力的改善v新生儿及新生儿及6岁以前的儿童检查四个基因：岁以前的儿童检查四个基因：DIO2T/C、C15orf60G/A、MTHFR677C/T、MTHFR1298A/C，判断不能维持，判断不能维持孩子正常智力的遗传风险因素，从而采取孩子正常智力的遗传风险因素，从而采取恰当的干预措施。恰当的干预措施。vDIO2T/C基因突变的孩子基因突变的孩子，18岁期间，每岁期间，每年监测年监测T4水平，判断智力发育风险，以及水平，判断智力发育风险，以及认知力情况。根据检测结果，认知力情况。根据检测结果，实施对应的实施对应的干预措施。干预措施。遗传风险因素的干预遗传风险因素的干预vDIO2T/C基因突变，并伴基因突变，并伴T4减低者，可以通过治减低者，可以通过治疗，改善甲状腺功能。疗，改善甲状腺功能。服用甲状腺素或左甲状腺素（优甲乐）；服用 “慧心果”儿童营养补充剂 。vMTHFR677和和1298基因突变者，服用基因突变者，服用“慧心果慧心果”儿童营养补充剂，直接补充机体所需的活性代谢儿童营养补充剂，直接补充机体所需的活性代谢产物和神经营养因子产物和神经营养因子。vC15orf60G/A基因突变者：基因突变者：应强化语音和行为训练，提高认知能力 ；服用 “慧心果”儿童营养补充剂，直接补充机体所需的活性代谢产物和神经营养因子，促进认知能力的提高。帮宝宝站稳在智慧起跑线上帮宝宝站稳在智慧起跑线上