支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心1医疗事业目录慢阻肺发病率高，带来沉重负担支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心吸入性糖皮质激素的合理使用支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势2医疗事业目录慢阻肺发病率高，带来沉重负担支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心吸入性糖皮质激素的合理使用支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势3医疗事业慢阻肺在中国人群中患病率高ZhongNanshanetal.AmJRespirCritCareMed2007,176:753-760P=0.007P0.001慢阻肺在中国40岁以上人群的患病率达8.2%，城市与农村相比:P=0.007；男性与女性相比:P0.001。4医疗事业慢阻肺是中国三大死亡原因之一YangGetal.Lancet.2013Jun8;381(9882):1987-2015.中国2010年造成死亡的前三位疾病是：1.中风（170万例死亡，95%UI150万-180万）；2.缺血性心脏病（95万例死亡，95%UI77万-102万）；3.慢性阻塞性肺疾病（93万例死亡，95%UI85万-103万）传染性的，孕产妇、新生儿和营养障碍性的疾病非传染性疾病损伤性的疾病1990年-2000年中国造成生命年损失前十位的疾病，慢阻肺在20年期间始终位于第三位5医疗事业慢阻肺带来沉重的经济负担1.ChenYH,ChineseMedicalJournal2008;121(7):587-5912.Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.3.ChiangCH.Respirology.2008Sep;13(5):689-94.4.方晓聪等，慢性阻塞性肺疾病在中国的诊治现状.国际呼吸病杂志2011;31(7):493-4975.MathersCD.etal.PLoSMed.2006Nov;3(11):e442.慢阻肺患者的经济负担随着病程和病情的进展而加重。-在中国，因慢阻肺急性加重的每次住院费用超过1万元1,2。WHO2002-2030年全球死亡与疾病负担报告，以伤残调整生命年(DALYS)为指标评估全球疾病负担。-2002年慢阻肺为全球DALYS损失主要原因的第11位，预计2030年将升至第7位5。单例慢阻肺患者的年平均总费用(￥13314)约占平均家庭总收入(￥32880)的40%3,46医疗事业慢阻肺患者日常生活质量备受影响1.Gaoetal.JThoracDis2013;5(4):549-558.2.ChinJEpidemiol,201334:10,1030-1034大多数COPD患者(83.2%)认为慢阻肺急性加重影响了他们的工作及日常生活其中91.6%的患者认为他们的社交活动受到影响60%的COPD患者的日常活动面临困难其中75%的患者爬楼费力，45%的患者无法工作7医疗事业目录慢阻肺发病率高，带来沉重负担支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心吸入性糖皮质激素的合理使用支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势8医疗事业慢阻肺的治疗目标：减少症状，降低风险Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.缓解症状改善运动耐受改善健康状态延缓疾病进展预防及治疗急性加重降低死亡率减少症状降低风险9医疗事业支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心药物Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.支气管扩张剂作用于外周气道,减轻气体陷闭,减少肺容积,改善肺过度充气减少症状降低风险按需或常规给药；首选吸入疗法。吸入长效支气管扩张剂更为方便，有效。选择何种支气管扩张剂，取决于不同个体的药物反应。与增加一种支气管扩张剂剂量相比，联合应用多种支气管扩张剂可以增加疗效、减少不良反应。短效-2受体激动剂-SABA、短效抗胆碱能药物-SAMA；长效-2受体激动剂-LABA、长效抗胆碱能药物-LAMA10医疗事业11医疗事业气道平滑肌迷走神经张力增高可能是COPD发病机制中唯一可逆因素正常气道有一定的胆碱能张力， 使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应。在COPD，气道狭窄，同样程度的胆碱能张力因几何原因会对气道阻力会产生更大的效应。 相对而言，抗胆碱能药物就会产生更大的支气管舒张效果。 在COPD， 胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素Barnes PJ (1999)正常COPD迷走张力迷走神经乙酰胆碱抗胆碱能药物阻力 1/半径412医疗事业13医疗事业LAMA是唯一一个BCD组患者共同首选用药Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.患者患者首选首选第二选择第二选择备选备选A ASAMASAMA（必要时）（必要时）或或SABASABA（必要时）（必要时）LAMALAMA或或LABALABA或或SABA+SAMASABA+SAMA茶碱茶碱B BLAMA LAMA 或或 LABALABALAMA+LABALAMA+LABASABASABA和和/ /或或SAMASAMA；茶碱茶碱C CLAMA LAMA 或或 LABALABA+ICS+ICSLABA+LAMALABA+LAMA或或LAMA+PDE-4LAMA+PDE-4抑制剂抑制剂或或LABA+ PDE-4LABA+ PDE-4抑制剂抑制剂SABASABA和和/ /或或SAMA;SAMA;茶碱茶碱D DLAMA LAMA 和和/ /或或 LABALABA+ICS+ICSICS+ LABA+LAMAICS+ LABA+LAMA或或ICS+LABA+PDE-4ICS+LABA+PDE-4抑制剂抑制剂或或LAMA+LABALAMA+LABA或或LAMA+PDE-4LAMA+PDE-4抑制剂抑制剂羧甲司坦；羧甲司坦；SABASABA14医疗事业POET-COPD研究:LAMA较LABA可减少慢阻肺急性加重风险VogelmeierCetal.NEnglJMed2011;364:1093-1103.风险比0.83*(95%CI0.77,0.90)P0.001风险比0.86*(95%CI0.79,0.93)P0.001风险比0.72*(95%CI0.61,0.85)P0.001LAMA(噻托溴铵)N=3707LABA(沙美特罗)N=3669*根据研究中心和治疗校正进行COX回归分析15医疗事业POET-COPD研究:LAMA较LABA减少需全身激素/抗生素治疗的急性加重次数Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093-1103. Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093-1103. 急性加重经抗生素治疗急性加重经全身糖皮质激素治疗急性加重经全身糖皮质激素和抗生素治疗风险比0.77*(95%CI0.69,0.85)P0.001风险比0.85*(95%CI0.78,0.92)P0.001风险比0.76*(95%CI0.68,0.86)P0.001发生急性加重的患者比例(%)LAMA(噻托溴铵)N=3707LABA(沙美特罗)N=3669*根据研究中心和治疗校正进行COX回归分析16医疗事业INVIGORATE茚达特罗未能证明在中重度急性加重率方面的非劣效性噻托溴铵吸乐18gN=1543茚达特罗N=15290.610.79急性加重率高出29%在年急性加重率方面，茚达特罗未显示出非劣效性：0.79（茚达特罗，n=1529）与0.61（噻托溴铵，n=1543）DecramerMLetal.LancetRespiratoryMedicine2013;1(7):524-53352周中重度急性加重率17医疗事业噻托溴铵是GOLD认可的LAMA类支扩剂Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Update2013噻托溴铵作用可达24小时以上噻托溴铵能够降低急性加重及其相关住院风险，改善症状和健康状态（证据A），并有效提高肺康复治疗的效果（证据B）18医疗事业目录慢阻肺发病率高，带来沉重负担支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心吸入性糖皮质激素的合理使用支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势19医疗事业可逆气流受限不完全可逆哮喘和慢阻肺的炎性反应是两种不同的炎症BarnesPJ,etal.AsthmaandCOPD:BasicMechanismsandClinicalMenagement.P420医疗事业慢阻肺的炎症反应对糖皮质激素相对不敏感BarnesPJ.JSteroidBiochemMolBiol.2010May31;120(2-3):76-85.TonelloA,PoliG.MedicalHypotheses,2011,76:358-360.COPD的特点是对糖皮质激素抵抗，即使使用高剂量的糖皮质激素，对COPD患者无法改变的肺功能下降疗效甚微，且对减少COPD加重的疗效很小Glucocorticoidsarethemosteffectiveanti-inflammatorytherapyformanychronicinflammatoryandimmunediseases,suchasasthma,butarerelativelyineffectiveinotherdiseasessuchaschronicobstructivepulmonarydisease(COPD)对许多慢性炎症及免疫性疾病，如哮喘而言，糖皮质激素是最有效的抗炎治疗，但对COPD患者，糖皮质激素相对无效COPDischaracterizedbycorticosteroidresistance,asevenhighdosesofcorticosteroidshaveaminimaleffectontheinexorabledeclineinlungfunctioninCOPDpatientsandhaveonlyasmalleffectinreducingCOPDexacerbations21医疗事业ICS对慢阻肺炎症相对不起作用BarnesPJBrJPharmacol2006;148:245-54;BarnesPJChest2006;129:151-5Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.慢阻肺的炎症反应(由嗜中性粒细胞和激活的肺泡巨噬细胞主导)对糖皮质激素相对不敏感。因此，所有COPD临床指南都不推荐将ICS作为一线用药哮喘的炎症反应本质上都是过敏反应（由嗜酸性粒细胞和CD4+淋巴细胞主导）,而过敏性炎症反应对糖皮质激素非常敏感。因此，ICS被推荐为治疗持续性哮喘的一线用药SAMA必要时或SABA必要时LAMA或LABALAMA或LABA+ICSABDCLAMA和/或LABA+ICSICS对慢阻肺炎症相对不起作用，因此，临床指南不推荐将ICS作为一线用药，而推荐LAMA为一线用药22医疗事业2011 GOLD2013-2014 GOLD2013新增部分新增部分,2014仍然强调仍然强调GOLD指南:ICS用于长效支气管扩张剂未充分控制、频繁急性加重的患者23医疗事业西班牙指南对于不同表型慢阻肺的用药推荐MiravitllesM，etal.ArchBronconeumol.2014Jan;50Suppl1:1-16.慢阻肺和哮喘并存的临床表型GOLD2014已将其定义为哮喘-慢阻肺重叠综合征(ACOS)，但如何根据不同表型进行针对性治疗仍未提及。西班牙的学术团体对此采取了更积极的态度，率先制定出基于表型的诊治指南。非频繁急性加重表型慢阻肺-哮喘重叠表型肺气肿表型慢支表型非频繁急性加重者每年0-1次频繁急性加重者每年2次西班牙指南提出，从生物学、流行病学、预后和治疗等角度，特别是在个体患者层面上，可以识别出不同的表型。结合典型肺气肿、慢支、急性加重和慢阻肺-哮喘重叠的特征，提出了4种与预后和治疗相关的表型。肺气肿-频繁急性加重表型慢支-频繁急性加重表型24医疗事业无论何种严重程度，除合并哮喘外，支扩剂是慢阻肺治疗的核心,频繁急性加重情况下推荐在支扩剂基础上使用ICS治疗MiravitllesM，etal.ArchBronconeumol.2014Jan;50Suppl1:1-16.表型严重程度分级IIIIIIIV非频繁急性加重表型LAMA或LABASABA或SAMALAMA或LABALAMA+LABALAMA+LABALAMA+LABA+茶碱慢阻肺-哮喘重叠表型LABA+ICSLABA+ICSLAMA+LABA+ICSLAMA+LABA+ICS（如有急性加重和咳痰考虑加用茶碱或PDI4）肺气肿-频繁急性加重表型LAMA或LABALABA+ICSLAMA+LABALAMA或或LABALAMA+LABA+ICSLAMA+LABA+ICS（考虑加用茶碱）慢支-频繁急性加重表型LAMA或LABALABA+ICSLAMA+LABALAMA或或LABA（LAMA或或LABA）+PDI4LAMA+LABA+（ICS或PDI4）（LAMA或LABA）+ICS+PDI4（考虑加羧甲司坦）LAMA+LABA+（ICS或PDI4）LAMA+LABA+ICS+PDI4（考虑加羧甲司坦）考虑加用茶碱考虑加用抗生素肺气肿-频繁急性加重表型以及慢支-频繁急性加重表型，严重程度II级以上推荐在支扩剂基础上使用ICS治疗，慢阻肺-哮喘重叠表型，任何严重程度均推荐支扩剂+ICS治疗。25医疗事业现实与GOLD指南差距：ICS过度使用CorradoA,etal.RespirMed.2012;106(7):989-97目的：评估肺科医生在处方慢阻肺治疗药物的时候是否遵循GOLD指南方法：在49家呼吸疾病治疗中心进行的一项多中心、横截面、观察性研究共纳入4094例患者(平均年龄:70.99.4岁)其中3792例(92.6%)患者接受了至少1次慢阻肺药物治疗：支气管扩张剂73.5%，ICS单用15.2%，ICS联合长效支气管扩张剂66.8%26医疗事业用药过程中多数出现处方过度CorradoA,etal.RespirMed.2012;106(7):989-97根据GOLD指南，3690例接受治疗的患者中：恰当治疗（1399例，37.9%）、不恰当治疗（2291例，62.1%），P0.0001。不恰当治疗主要表现为处方不足（267例，11.7%，267/2291）和处方过度（2024例，88.3%，2024/2291）88.3%11.7%62.1%(n=3690)处方不足定义为未使用下列任何一种方案治疗:规律使用LAMA或LABA治疗有症状的中度、重度和极重度患者对于有症状、并频繁发生急性加重(过去3年中至少每年发生1次)的重度-极重度患者，使用ICS和长效支气管扩张剂联合治疗处方过度定义为常规使用下列任何一种方案治疗:对于轻度患者，使用LABA或LAMA或ICS治疗对于中度患者，使用ICS治疗对于轻-中度患者，使用ICS和长效支气管扩张剂联合治疗对于非频繁发生急性加重的重度-极重度患者，使用ICS和长效支气管扩张剂联合治疗27医疗事业ICS在中度患者中的处方过度比例超过80%CorradoA,etal.RespirMed.2012;106(7):989-97研究结论:ICS在中度慢阻肺患者中的过度使用高达80%以上提示在慢阻肺治疗中存在严重的ICS处方过度现象28医疗事业ICS仅推荐用于支气管扩张剂无法控制且频繁急性加重的患者Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014ICS长期安全性未知，其使用被指南所限制指南推荐ICS用于支气管扩张剂无法控制且频繁急性加重的患者（A级证据）指南同时注明，由于肺炎和骨折风险，ICS的使用应限于其使用指征ICS常见不良反应还有声嘶、口腔念珠菌感染、皮肤挫伤等29医疗事业TORCH研究显示：与安慰剂组相比，丙酸氟替卡松无论是单用还是与沙美特罗联用，均会增加肺炎发生率CalverleyPM,etal.NEnglJMed.2007;356(8):775-89一项为期3年的随机对照，双盲设计试验中，6112名慢阻肺患者被随机分配到舒利迭组（50/500）、丙酸氟替卡松组、沙美特罗组和安慰剂组，每组患者基线用药包括：茶碱类、短效抗胆碱能药物、短效2受体激动剂并提供沙丁胺醇作为缓解症状用药。研究探讨长效受体激动剂和吸入性糖皮质激素用于治疗慢阻肺患者之生存情况的影响。30医疗事业INSPIRE研究：肺炎和念珠病发生率，丙酸氟替卡松+沙美特罗组是噻托溴铵组2倍WedzichaJA，etal.AmJRespirCritCareMed.2008;177(1):19-26一项为期2年的双盲双模拟随机试验中，1323名慢阻肺患者(meanage,64yr,post-bronchodilatorFEV1,39%predicted)被随机分配到舒利迭（50/500）组和思力华组，观察慢阻肺急性加重情况。31医疗事业UPLIFT研究：噻托溴铵在原有治疗基础上显著降低不良事件风险，尤其是心血管系统、心肌梗塞和呼吸困难TashkinDPetal.NEnglJMed.2008;359(15):1543-54.一项为期4年的随机对照、双盲设计试验中，5993名40岁以上稳定期慢阻肺患者(meanage,65+/-8yearswithameanFEV1of1.32+/-0.44litersafterbronchodilation48%ofpredictedvalue)被随机分配到噻托溴铵组和安慰剂组，观察慢阻肺全因死亡风险。*P0.0532医疗事业噻托溴铵不含ICS，长期安全性良好，是GOLD指南认可的一线支扩剂Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2014.Extensiveuseofthisclassofinhaledagentsinawiderangeofdosesandclinicalsettingshasshownthemtobeverysafe.广泛使用的安全性十分良好However,thefindingsoftheTIOSPIRtrialshowedthattherewasnodifferenceinmortalityorratedofexacerbationwhencomparingtiotropiuminadry-powderinhalertotheRespimatinhaler.TIOSPIR研究显示，噻托溴铵能倍乐组与吸乐组相比,死亡率或急性加重率没有差异33医疗事业目录慢阻肺发病率高，带来沉重负担支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心吸入性糖皮质激素的合理使用支扩剂是将来慢阻肺治疗的趋势34医疗事业WISDOM研究的背景和目的TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.Epubaheadofprint在重度或极重度慢阻肺且有急性加重史的患者中，包含两类长效支气管扩张剂的治疗方案中ICS的益处尚未被足够强力的研究确定。为此进行了一项支气管扩张剂优化管理期间进行ICS撤除的研究（WISDOM），该研究被设计用来验证接受LABA、LAMA与ICS联合治疗的患者无论ICS撤除与否，均拥有相似的预后。LAMA是唯一一个B、C、D组慢阻肺患者的共同首选用药。LAMA也是A组慢阻肺患者的备选药物。ICS仅推荐用于使用支气管扩张剂控制不佳的重度、极重度及急性加重频繁发作的慢阻肺患者。不推荐长期ICS单药治疗，需与LABA联合应用。35医疗事业WISDOM的研究设计TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.Epubaheadofprint随访123456-13时间（周）-7-6061218-52噻托溴铵18gQD沙美特罗50gBID氟替卡松500gBID50%的患者继续ICS维持治疗噻托溴铵18gQD沙美特罗50gBID氟替卡松500gBID噻托溴铵18gQD沙美特罗50gBID氟替卡松500gBID噻托溴铵18gQD沙美特罗50gBID氟替卡松500gBID50%的患者逐步撤除ICS导入期，所有患者接受：噻托溴铵18gQD沙美特罗50gBID氟替卡松500gBID筛查随机1:1分组噻托溴铵18gQD沙美特罗50gBID氟替卡松250gBIDICS减量噻托溴铵18gQD沙美特罗50gBID氟替卡松100gBIDICS减量噻托溴铵18gQD沙美特罗50gBID安慰剂ICS减量噻托溴铵18gQD沙美特罗50gBID安慰剂稳定治疗为期12个月的、双盲、平行研究中，共有2485名慢阻肺急性加重史的患者，61.2%为GOLD3，38.1%为GOLD4。代表的是GOLD指南中推荐使用ICS治疗的患者。导入期结束后患者被随机分为两组，一组维持三联治疗，另一组在12周内分三个阶段逐步撤除氟替卡松。研究的主要终点是首次中或重度慢阻肺急性加重的时间。36医疗事业主要终点：使用ICS不会减少急性加重风险TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.EpubaheadofprintICS撤除组相比维持组，首次中或重度慢阻肺急性加重的危险比（HR）为1.06（95%CI，0.94-1.19），显示非劣效性，因为可信区间的上限低于预设的非劣效界限1.20。包括终止随机治疗后急性加重的敏感性分析，和排除模型中FEV1的事后分析，结果在两组均相似。调整后中或重度急性加重事件的发生率也相似，在ICS撤除组为0.95/人-年（95%CI，0.87-1.04），在ICS维持组为0.91/人-年（95%CI，0.83-0.99）。37医疗事业次要终点：肺功能变化可能与抗炎治疗有关TheWISDOMInvestigators.NEnglJMed.2014Sep8.Epubaheadofprint在完全撤除ICS后，FEV1存在一个微小的但是显著的、持续的组间差异，ICS撤除组相比基线时FEV1下降更多。这个变化与以前有关ICS撤除试验所观察到的相似，并且在一项关于罗氟司特（口服非激素抗炎药物）、研究人群与我们相似的研究中也观察到类似结果。这种FEV1的变化可能代表着抗炎治疗相关的肺功能指标，而不是与慢阻肺急性加重相关。FEV1谷值自基线的变化ICS撤除组的每日氟替卡松剂量ICS撤除维持ICS38医疗事业WISDOM研究的意义WISDOM试验是一次重大的尝试，研究设计结合了两种关键元素：1.非劣效性研究，预先设定了评估撤除ICS对主要终点影响的统计标准；2.研究纳入的人群有增高的慢阻肺急性加重风险。WISDOM研究提示了慢阻肺的降阶梯治疗：在稳定期的慢阻肺患者，如要撤药，应先撤下ICS。WISDOM研究表明：已使用长效支气管扩张剂的患者继续ICS治疗的根据应建立在归因于ICS造成的症状改善，而不是预防慢阻肺急性加重的基础上。39医疗事业未来支扩剂是治疗趋势：噻托溴铵加奥达特罗可使慢阻肺患者获得额外受益TONADO研究的主要终点：FEV1AUC0-3TONADO研究的主要终点：SGRQ评分在第24周时，噻托溴铵+奥达特罗能倍乐圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分较基线升高6.8分，而单用噻托溴铵为5.6分，单用奥达特罗为5.1分。噻托溴铵+奥达特罗能倍乐的SGRQ评分较单用噻托溴铵改善1.2分（P0.05），较单用奥达特罗改善1.7（P0.01）。在第24周时，噻托溴铵+奥达特罗能倍乐的0-3小时曲线下第一秒用力呼气容积面积(FEV1AUC0-3)较单用噻托溴铵升高110ml，较单用奥达特罗升高128ml（P均0.001）。TONADO的结果提示：噻托溴铵+奥达特罗能倍乐可提供超越两种药物单药治疗的肺功能和生活质量的显著改善。对于已经通过使用思力华获益的患者，这意味着通过进一步使用噻托溴铵+奥达特罗能倍乐获得这种显著的改善，可以使一大批患者能够过上更加独立自主的生活。TONADOFACT40医疗事业小结u噻托溴铵（思力华）是GOLD指南认可的一线支扩剂，不含激素，安全可靠。与奥达特罗协同治疗可使慢阻肺患者获得额外受益，长效支扩剂是未来慢阻肺治疗的趋势。u支气管扩张剂是慢阻肺治疗的核心，在慢阻肺治疗中,支气管扩张剂的地位越来越高，慢阻肺和哮喘的炎症机制不同,ICS对慢阻肺炎症相对不起作用，因此指南推荐LAMA为稳定期慢阻肺一线药物。u现有指南提供了关于逐步强化治疗的推荐，一般是首选LAMA,随后加用LABA,如患者频繁急性加重才加用ICS，WISDOM研究提示了慢阻肺的降阶梯治疗：在稳定期的慢阻肺患者，如要撤药，应先撤下ICS。41医疗事业42医疗事业