噬血细胞综合征hemophagocytic syndrome，HPS Risdall等等1979年首先报告年首先报告亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症, ,又称噬血又称噬血细胞性网状细胞增生症细胞性网状细胞增生症发热，肝脾肿大，全血细胞减少发热，肝脾肿大，全血细胞减少 概概 述述分分 类类原发性或家族性：常染色体隐性遗传病，发病原发性或家族性：常染色体隐性遗传病，发病和病情加剧常与感染有关和病情加剧常与感染有关继发性：感染相关性，肿瘤相关性继发性：感染相关性，肿瘤相关性家族性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征 70发生于发生于1岁以内，多数在婴幼儿期发病，岁以内，多数在婴幼儿期发病，也有迟至也有迟至8岁发病者岁发病者成年发病亦不能排除家族性成年发病亦不能排除家族性HPS在同一家族中，其发病年龄相似在同一家族中，其发病年龄相似症状体征症状体征症状多样，早期多为发热、肝、脾肿大，皮疹、症状多样，早期多为发热、肝、脾肿大，皮疹、淋巴结肿大和神经症状淋巴结肿大和神经症状肺部症状，多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润肺部症状，多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，难与感染鉴别所致，难与感染鉴别实验室检查实验室检查血象：多为全血细胞减少，以血小板减少为明血象：多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻显，白细胞减少的程度较轻血小板变化，可作为本病活动性的指征血小板变化，可作为本病活动性的指征病情缓解时，可首先见到血小板上升，病情恶病情缓解时，可首先见到血小板上升，病情恶化时，首先见到血小板下降化时，首先见到血小板下降骨骨 髓髓 象象早期：中等度增生性骨髓早期：中等度增生性骨髓象，表现为反应性组织细象，表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润胞增生，无恶性细胞浸润极期：吞噬性组织细胞，极期：吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞噬血小板及有核细胞晚期：骨髓增生度降低，晚期：骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别骨髓抑制鉴别有的病例骨髓可见有的病例骨髓可见大的颗粒状淋巴细大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马胞，胞体延长如马尾或松粒状，尾或松粒状，HPS 一种特殊类型的淋一种特殊类型的淋巴细胞巴细胞 高细胞因子血症高细胞因子血症 活动期常见下列因子增多：活动期常见下列因子增多：IL-l受体拮抗因受体拮抗因子、可溶性子、可溶性IL-2受体（受体（sIL2）、）、-干扰素干扰素（IFN-）、肿瘤坏死因子（）、肿瘤坏死因子（TNF） 血血 脂脂 疾病早期：甘油三酯增多疾病早期：甘油三酯增多脂蛋白电泳：极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂脂蛋白电泳：极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常肝功能肝功能 转氨酶及胆红素可增高转氨酶及胆红素可增高改变程度与肝受累程度一致改变程度与肝受累程度一致全身感染时，可有低钠血症、低白蛋全身感染时，可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多白血症及血清铁蛋白增多凝血象凝血象 疾病活动时凝血异常，低纤维蛋白原血症，疾病活动时凝血异常，低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长部分凝血活酶时间延长肝功受损时，凝血酶原时间可延长肝功受损时，凝血酶原时间可延长 脑脊液脑脊液蛋白增多蛋白增多中等量细胞增多（中等量细胞增多（5-5010*6 /L）, ,主要为淋巴主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，很少有噬血细胞细胞，可能有单核细胞，很少有噬血细胞即使有脑炎的临床表现，脑脊液亦可能正常即使有脑炎的临床表现，脑脊液亦可能正常免疫学检查免疫学检查家族性家族性HPS常有自然杀伤细胞及常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低细胞活性降低影像检查影像检查胸片可见间质性肺浸润胸片可见间质性肺浸润CT检查可发现脑部钙化检查可发现脑部钙化晚期头颅晚期头颅CT或或MRI可有陈旧性或活动性感染、可有陈旧性或活动性感染、脱髓鞘、出血、萎缩或（及）水肿等表现脱髓鞘、出血、萎缩或（及）水肿等表现右上、下肺叶及左下叶看到浸润型的肺炎病灶右上、下肺叶及左下叶看到浸润型的肺炎病灶病病 理理单核单核-巨噬细胞系统良性淋巴组织细胞浸润，组巨噬细胞系统良性淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，吞噬最多的是红细胞，有织细胞呈吞噬现象，吞噬最多的是红细胞，有时也吞噬血小板和白细胞时也吞噬血小板和白细胞受累器官为脾、淋巴结、骨髓和脑、脊髓，亦受累器官为脾、淋巴结、骨髓和脑、脊髓，亦可见于甲状腺、肺、心、肠、肾和胰腺可见于甲状腺、肺、心、肠、肾和胰腺 诊诊 断断 标标 准准 发热超过发热超过1周，热峰周，热峰385 肝脾肿大伴全血细胞减少，累及肝脾肿大伴全血细胞减少，累及2个细胞系个细胞系, 骨髓增生减少或增生异常骨髓增生减少或增生异常 肝功能异常，肝功能异常，LDH1000U/L，凝血功能障，凝血功能障 碍，碍，FIB15g/L，伴，伴SF1000ng/mL 噬血细胞占骨髓有核细胞噬血细胞占骨髓有核细胞2%，或，或/和累及骨和累及骨 髓、肝、脾、淋巴结及髓、肝、脾、淋巴结及CNS改变改变有些不典型病例不符合上述标准，脑膜受累有些不典型病例不符合上述标准，脑膜受累/新新生儿期发病，发热不明显生儿期发病，发热不明显血细胞减少、高脂血症及低纤维蛋白原血症亦取血细胞减少、高脂血症及低纤维蛋白原血症亦取决于内脏受累的严重程度决于内脏受累的严重程度有些病人上述表现可能晚期才出现有些病人上述表现可能晚期才出现起病时，不少病人可无脾大，甚至没有噬血细胞起病时，不少病人可无脾大，甚至没有噬血细胞说明说明鉴别诊断鉴别诊断-1-1 家族性家族性HPS与继发性与继发性HPS，特别是病毒相关性，特别是病毒相关性HPS鉴别鉴别病毒感染不但与病毒相关性病毒感染不但与病毒相关性HPS有有关，家族性关，家族性HPS也常有病毒感染，而且常由病也常有病毒感染，而且常由病毒感染诱发毒感染诱发家族性家族性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加诊断难度家族史，更增加诊断难度 2岁前发病，多提示为家族性岁前发病，多提示为家族性HPS8岁后发病，多考虑为继发性岁后发病，多考虑为继发性HPS28岁之间发病，根据临床表现判断，岁之间发病，根据临床表现判断，若难确定，按家族性若难确定，按家族性HPS处理处理鉴别诊断鉴别诊断-2-2鉴别诊断鉴别诊断-3-3恶性组织细胞病（恶组）：骨髓片很难鉴别，恶性组织细胞病（恶组）：骨髓片很难鉴别，HPS比恶组常见得多比恶组常见得多 临床呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组临床呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，宜先考虑为恶组发现异常组织细胞浸润，宜先考虑为恶组治疗治疗化学疗法化学疗法免疫治疗免疫治疗造血干细胞移植造血干细胞移植化学疗法化学疗法常用化疗药物为细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱常用化疗药物为细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或或VM26与肾上腺皮质激素合用与肾上腺皮质激素合用有应用有应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤（MTX）及头颅照射取得良好效果）及头颅照射取得良好效果有主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗有主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗有用环胞菌素有用环胞菌素A治疗家族性治疗家族性HPS取得满意效果取得满意效果抗胸腺细胞球蛋白（抗胸腺细胞球蛋白（ATG）亦可诱导缓解）亦可诱导缓解 免疫治疗免疫治疗造血干细胞移植造血干细胞移植化疗可使病情缓解，但不能根治家族性化疗可使病情缓解，但不能根治家族性HPSFisher等等1986年首先报告用骨髓移植可治愈家族性年首先报告用骨髓移植可治愈家族性HSP2000年上海国际小儿血液肿瘤学术研讨会，日本学者报告年上海国际小儿血液肿瘤学术研讨会，日本学者报告5例由例由 EBV所致所致 HPS，应用造血干细胞移植，随后用环胞，应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素菌素A加加VP16，预后大大改善，预后大大改善 治疗方案 地塞米松每日地塞米松每日10mg/m2 与与 VP16每周每周 150mg/m2，连用，连用 3周，第周，第4周起减量，第周起减量，第9周起周起VP16每每2周用药周用药1次，并加次，并加用环胞菌素用环胞菌素A每日每日56mg/kg口服，共用口服，共用1年年有神经症状者，前有神经症状者，前8周每周每2周鞘内注射周鞘内注射MTX1次次家族性家族性HPS，争取做异基因造血干细胞移植，争取做异基因造血干细胞移植,非家族性非家族性HPS，8周治疗后根据病情可停止治疗周治疗后根据病情可停止治疗预预 后后 不经治疗的家族性不经治疗的家族性HPS患者存活期约患者存活期约 2个月，应个月，应用化疗预后大大改善，有的患者存活用化疗预后大大改善，有的患者存活9年以上年以上只有异基因造血干细胞移植才能治愈家族性只有异基因造血干细胞移植才能治愈家族性HPS 继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征感染相关性感染相关性 IAHS肿瘤相关性肿瘤相关性 MAHS IAHS常发生于免疫缺陷者常发生于免疫缺陷者严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织细严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象胞增生伴吞噬血细胞现象 除除HPS的共同表现外，还有感染的证据的共同表现外，还有感染的证据骨髓检查淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细骨髓检查淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象胞、血小板和有核细胞现象病毒感染所致者称病毒相关性病毒感染所致者称病毒相关性HPSVAHPS其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等也可引起原虫等也可引起HPS103例（例（52%）死于全血细胞减少、器官衰竭或弥漫性）死于全血细胞减少、器官衰竭或弥漫性血管内凝血（血管内凝血（DIC）3岁以下岁以下6例，例，3例死亡，例死亡，3岁以上岁以上76例例29例死亡例死亡l岁以下患病，预后极差，岁以下患病，预后极差，29例只有例只有9例存活例存活细菌感染引起者预后较好，细菌感染引起者预后较好，EB病毒所致者预后最差，病毒所致者预后最差，99例例EB病毒所致者死亡病毒所致者死亡72例，其它病毒所致者病死率例，其它病毒所致者病死率50左右左右预预 后后 198例小儿感染相关性例小儿感染相关性 HPS 免疫抑制剂，多用肾上腺皮质激素及（或）免疫抑制剂，多用肾上腺皮质激素及（或）VP16，可取得，可取得较好效果较好效果EB病毒所致者，病毒所致者，VP16及环胞菌素及环胞菌素A效果最好，效果最好，VP16可抑可抑制病毒的核抗原合成，环胞菌素制病毒的核抗原合成，环胞菌素A可减轻高细胞因子血症可减轻高细胞因子血症静脉丙种球蛋白的应用，有不同意见静脉丙种球蛋白的应用，有不同意见 治治 疗疗 抑制难于控制的淋巴细胞和巨噬细胞活性抑制难于控制的淋巴细胞和巨噬细胞活性应用免疫抑制剂时发生的应用免疫抑制剂时发生的HPS，停用免疫抑制剂，停用免疫抑制剂如能发现病原微生物，及时应用有效抗微生物治疗如能发现病原微生物，及时应用有效抗微生物治疗难于控制的高热、进行性全血细胞减少、难于控制的高热、进行性全血细胞减少、DIC及多器官及多器官功能衰竭，应用免疫抑制剂，方案同家族性功能衰竭，应用免疫抑制剂，方案同家族性HPS 治疗目的治疗目的MAHS 急性淋巴细胞白血病（急淋）相关急性淋巴细胞白血病（急淋）相关HPS：急淋在治疗前：急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS，纵隔，纵隔精原细胞瘤也常发生继发性精原细胞瘤也常发生继发性HPS淋巴瘤相关淋巴瘤相关HPS：常为亚临床型淋巴瘤，没有淋巴瘤的：常为亚临床型淋巴瘤，没有淋巴瘤的表现，易误诊为感染相关性表现，易误诊为感染相关性HPS，特别容易误诊为，特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤病毒相关性淋巴瘤治治 疗疗 取决于疾病类型取决于疾病类型HPS发生于治疗前的免疫缺陷患者，主要为抗感染及抗发生于治疗前的免疫缺陷患者，主要为抗感染及抗肿瘤治疗肿瘤治疗HPS发生于化疗后，肿瘤已缓解应停止抗肿瘤治疗，同发生于化疗后，肿瘤已缓解应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染、加用肾上腺皮质激素及时抗感染、加用肾上腺皮质激素及VP16进展迅速的进展迅速的MAHS应针对细胞因子所致损害进行治疗，应针对细胞因子所致损害进行治疗，可用可用HLH94方案方案Thank you！