1中中药药理毒理理毒理研研讨与与评价思价思绪药药品品品品审评审评中心中心中心中心朱家谷朱家谷朱家谷朱家谷2药理毒理药学根底医学临床医学医学3中中药、天然、天然药物注册分物注册分类及相关要求及相关要求中中药非非临床有效性研床有效性研讨与与评价思价思绪中中药、天然、天然药物非物非临床研床研讨与与评价思价思绪结语主要内容4中中药、天然、天然药物注册分物注册分类及相关要求及相关要求注册分注册分注册分注册分类类1. 1.未在国内上市未在国内上市未在国内上市未在国内上市销销售的从植物、售的从植物、售的从植物、售的从植物、动动物、物、物、物、矿矿物等物物等物物等物物等物质质中提取中提取中提取中提取的有效成份及其制的有效成份及其制的有效成份及其制的有效成份及其制剂剂。2. 2.新新新新发现发现的的的的药药材及其制材及其制材及其制材及其制剂剂。3. 3.新的中新的中新的中新的中药药材代用品。材代用品。材代用品。材代用品。4. 4.药药材新的材新的材新的材新的药药用部位及其制用部位及其制用部位及其制用部位及其制剂剂。5. 5.未在国内上市未在国内上市未在国内上市未在国内上市销销售的从植物、售的从植物、售的从植物、售的从植物、动动物、物、物、物、矿矿物等物物等物物等物物等物质质中提取中提取中提取中提取的有效部位及其制的有效部位及其制的有效部位及其制的有效部位及其制剂剂。6. 6.未在国内上市未在国内上市未在国内上市未在国内上市销销售的中售的中售的中售的中药药、天然、天然、天然、天然药药物复方制物复方制物复方制物复方制剂剂。7. 7.改改改改动动国内已上市国内已上市国内已上市国内已上市销销售中售中售中售中药药、天然、天然、天然、天然药药物物物物给药给药途径的制途径的制途径的制途径的制剂剂。8. 8.改改改改动动国内已上市国内已上市国内已上市国内已上市销销售中售中售中售中药药、天然、天然、天然、天然药药物物物物剂剂型的制型的制型的制型的制剂剂。9. 9.仿制仿制仿制仿制药药。5研研研研讨讨内容：内容：内容：内容：19.19.药药理毒理研理毒理研理毒理研理毒理研讨资讨资料料料料综综述。述。述。述。20.20.主要主要主要主要药药效学效学效学效学实验资实验资料及文献料及文献料及文献料及文献资资料。料。料。料。21.21.普通普通普通普通药药理研理研理研理研讨讨的的的的实验资实验资料及文献料及文献料及文献料及文献资资料。料。料。料。22.22.急性毒性急性毒性急性毒性急性毒性实验资实验资料及文献料及文献料及文献料及文献资资料。料。料。料。23.23.长长期毒性期毒性期毒性期毒性实验资实验资料及文献料及文献料及文献料及文献资资料。料。料。料。24.24.过过敏性部分、全身和光敏毒性、溶血性和部分血敏性部分、全身和光敏毒性、溶血性和部分血敏性部分、全身和光敏毒性、溶血性和部分血敏性部分、全身和光敏毒性、溶血性和部分血管、皮肤、粘膜、肌肉等刺激性、依管、皮肤、粘膜、肌肉等刺激性、依管、皮肤、粘膜、肌肉等刺激性、依管、皮肤、粘膜、肌肉等刺激性、依赖赖性等主要与部性等主要与部性等主要与部性等主要与部分、全身分、全身分、全身分、全身给药给药相关的特殊平安性相关的特殊平安性相关的特殊平安性相关的特殊平安性实验资实验资料和文献料和文献料和文献料和文献资资料。料。料。料。25.25.遗传遗传毒性毒性毒性毒性实验资实验资料及文献料及文献料及文献料及文献资资料。料。料。料。26.26.生殖毒性生殖毒性生殖毒性生殖毒性实验资实验资料及文献料及文献料及文献料及文献资资料。料。料。料。27.27.致癌致癌致癌致癌实验资实验资料及文献料及文献料及文献料及文献资资料。料。料。料。28.28.动动物物物物药药代代代代动动力学力学力学力学实验资实验资料及文献料及文献料及文献料及文献资资料。料。料。料。中中药、天然、天然药物注册分物注册分类及相关要求及相关要求6中中药、天然、天然药物注册分物注册分类及相关要求及相关要求资料资料分类分类资料资料工程工程注册分类及资料工程要求注册分类及资料工程要求123456 67896.16.16.26.26.36.3药药理理毒毒理理资资料料1919*2020*2121*2222*23232424*2525*2626*2727*2828*7补补充充充充恳恳求：求：求：求：变变根据根据根据根据变变化情况而定化情况而定化情况而定化情况而定变变卦工卦工卦工卦工艺艺？ 变变卦卦卦卦药药用用用用辅辅料？料？料？料？变变卦功能主治？卦功能主治？卦功能主治？卦功能主治？变变卦用法用量？卦用法用量？卦用法用量？卦用法用量？变变卦用卦用卦用卦用药药人群？人群？人群？人群？变变卦卦卦卦给药疗给药疗程？程？程？程？ 中中药、天然、天然药物注册分物注册分类及相关要求及相关要求8目的：对新药的有效性评价提供科学根据。目的：对新药的有效性评价提供科学根据。平安、有效、质量可控稳定是药品上市的平安、有效、质量可控稳定是药品上市的必要前提。有效性新药立题的初始根据必要前提。有效性新药立题的初始根据和动力，也是药品研发的最终目的。和动力，也是药品研发的最终目的。中中药非非临床有效性研床有效性研讨与与评价思价思绪9非非临临床床有有效效性性研研讨讨是是临临床床有有效效性性的的根根据据之一。之一。 中中药药新新药药研研讨讨的的特特点点是是针针对对性性强强，胜利率高。胜利率高。 中中药药新新药药非非临临床床有有效效性性研研讨讨的的必必要要性性 中中药药新新药药非非临临床床有有效效性性研研讨讨的的可可靠靠性性中中药非非临床有效性研床有效性研讨与与评价思价思绪10非非临床有效性研床有效性研讨是是临床床实验研研讨方方案确定案确定剂量、量、疗程的根据之一。程的根据之一。临床床实验研研讨目的之一是目的之一是为了了寻觅引引荐的荐的临床用床用药剂量，量，动物物药效学效学实验的的有效有效剂量可作量可作为临床研床研讨的根据。的根据。中中药非非临床有效性研床有效性研讨与与评价思价思绪11中中药非非临床有效性研床有效性研讨与与评价思价思绪动物药效学实验：动物药效学实验：对照组的设置对照组的设置动物的分组随机动物的分组随机剂量的设置剂量的设置盲法盲法受试物受试物受试物的配制受试物的配制动物模型的选择动物模型的选择检查目的的选择检查目的的选择12动物药效学实验：动物药效学实验：实验条件实验条件实验结果的统计实验结果的统计实验结果的比较分析实验结果的比较分析实验的可反复性实验的可反复性中中药非非临床有效性研床有效性研讨与与评价思价思绪13审评的理念审评的理念 整体观整体观 临床运用根底临床运用根底 中医药实际或现代医学实际为指点中医药实际或现代医学实际为指点 药药理理效效应应的的强强度度与与特特点点，作作用用靶靶点点与与作作用机理用机理中中药非非临床有效性研床有效性研讨与与评价思价思绪14n n不同不同不同不同类别类别中中中中药药新新新新药药药药效学效学效学效学实验实验研研研研讨讨与与与与评评价思价思价思价思绪绪n n 有效成分有效成分有效成分有效成分n n 新新新新药药材材材材n n 有效部位有效部位有效部位有效部位n n 中中中中药药复方制复方制复方制复方制剂剂n n 改改改改剂剂型种型种型种型种类类中中药非非临床有效性研床有效性研讨与与评价思价思绪15n n补补充充充充恳恳求的求的求的求的药药效学效学效学效学实验实验n n 变变卦工卦工卦工卦工艺艺？n n 变变卦卦卦卦药药用用用用辅辅料？料？料？料？n n变变卦功能主治？卦功能主治？卦功能主治？卦功能主治？n n变变卦用法用量？卦用法用量？卦用法用量？卦用法用量？n n变变卦用卦用卦用卦用药药人群？人群？人群？人群？n n变变卦卦卦卦给药疗给药疗程？程？程？程？中中药非非临床有效性研床有效性研讨与与评价思价思绪16n中中中中药药、天然、天然、天然、天然药药物非物非物非物非临临床平安性研床平安性研床平安性研床平安性研讨讨是借助是借助是借助是借助一定的一定的一定的一定的实验实验系系系系统统如如如如实验动实验动物，或离体物，或离体物，或离体物，或离体组组织织、器官、器官、器官、器官、细细胞，或相关的文献信息胞，或相关的文献信息胞，或相关的文献信息胞，或相关的文献信息如中医如中医如中医如中医药实际药实际、临临床运用史、床运用史、床运用史、床运用史、处处方中各方中各方中各方中各药药味的根底研味的根底研味的根底研味的根底研讨讨情况，情况，情况，情况，评评价受价受价受价受试试物物物物拟拟用于用于用于用于临临床的平安性，从而指点床的平安性，从而指点床的平安性，从而指点床的平安性，从而指点临临床平安用床平安用床平安用床平安用药药。 中中药非非临床平安性研床平安性研讨与与评价思价思绪17目的目的: 中中药、天然、天然药物非物非临床平安床平安性研性研讨的的总体目的是，最大限体目的是，最大限制地制地获取受取受试物的平安性信息。物的平安性信息。 中中药非非临床平安性研床平安性研讨与与评价思价思绪18意意意意义义：经过经过察看受察看受察看受察看受试试物物物物对实验动对实验动物能物能物能物能够够呵斥的影响程度和能否呵斥的影响程度和能否呵斥的影响程度和能否呵斥的影响程度和能否具有具有具有具有缓缓慢性、可逆性，确定潜在毒性靶器官，可以慢性、可逆性，确定潜在毒性靶器官，可以慢性、可逆性，确定潜在毒性靶器官，可以慢性、可逆性，确定潜在毒性靶器官，可以初步确定人体运用的平安起始初步确定人体运用的平安起始初步确定人体运用的平安起始初步确定人体运用的平安起始剂剂量以及随后的量以及随后的量以及随后的量以及随后的剂剂量量量量递递增方案。增方案。增方案。增方案。经过经过借助特定的离体借助特定的离体借助特定的离体借助特定的离体实验实验系系系系统统，研，研，研，研讨讨其异常反响的性其异常反响的性其异常反响的性其异常反响的性质质和毒性大小，和毒性大小，和毒性大小，和毒性大小，拟拟定定定定临临床需特床需特床需特床需特别监测别监测的平安性参数，的平安性参数，的平安性参数，的平安性参数，并并并并为为防治防治防治防治这这些危害提供科学根据。些危害提供科学根据。些危害提供科学根据。些危害提供科学根据。经过对经过对文献文献文献文献资资料的研料的研料的研料的研讨讨，可以丰富，可以丰富，可以丰富，可以丰富对对受受受受试试物的了解，弥物的了解，弥物的了解，弥物的了解，弥补实验补实验研研研研讨讨的缺乏，甚至可直接地部分的缺乏，甚至可直接地部分的缺乏，甚至可直接地部分的缺乏，甚至可直接地部分获获取受取受取受取受试试物物物物对对人体能人体能人体能人体能够够呵斥的影响，更好地呵斥的影响，更好地呵斥的影响，更好地呵斥的影响，更好地为临为临床平安用床平安用床平安用床平安用药药效效效效力。力。力。力。 中中药非非临床平安性研床平安性研讨与与评价思价思绪19局限性：局限性：局限性：局限性：种属差种属差种属差种属差别别不同研不同研不同研不同研讨阶讨阶段，非平安性研段，非平安性研段，非平安性研段，非平安性研讨结讨结果受果受果受果受药药品的暴露程度的品的暴露程度的品的暴露程度的品的暴露程度的限制限制限制限制实验动实验动物数量物数量物数量物数量样样本数有限本数有限本数有限本数有限多数中多数中多数中多数中药药、天然、天然、天然、天然药药物成分复物成分复物成分复物成分复杂杂，靶器官多，靶器官多，靶器官多，靶器官多，对对同一靶器同一靶器同一靶器同一靶器官也能官也能官也能官也能够够有多方面的作用，有多方面的作用，有多方面的作用，有多方面的作用，实验实验中容易表中容易表中容易表中容易表现现出毒性出毒性出毒性出毒性反响的多靶性和不确定性反响的多靶性和不确定性反响的多靶性和不确定性反响的多靶性和不确定性我国当前的整体研我国当前的整体研我国当前的整体研我国当前的整体研讨讨条件及研条件及研条件及研条件及研讨讨人人人人员员程度、程度、程度、程度、评评价程度的价程度的价程度的价程度的限制限制限制限制中中中中药药、天然、天然、天然、天然药药物的物物的物物的物物的物质质根底遭到根底遭到根底遭到根底遭到药药材、工材、工材、工材、工艺艺等多种要素等多种要素等多种要素等多种要素的影响，不同批次的影响，不同批次的影响，不同批次的影响，不同批次产产品的品的品的品的质质量常存在一定差量常存在一定差量常存在一定差量常存在一定差别别。中中药非非临床平安性研床平安性研讨与与评价思价思绪20必要性：必要性：伦理上的需求理上的需求临床床实验方案中方案中剂量和量和疗程程选择的主要根据的主要根据有有针对性地指点性地指点临床平安察看床平安察看有效有效预防或减少防或减少临床不良反响的床不良反响的发生生 中中药非非临床平安性研床平安性研讨与与评价思价思绪21特殊性：特殊性：有中医有中医药实际指点相指点相须、相使、相使、相畏、相相畏、相杀、相、相恶、相反的配、相反的配伍关系，伍关系，对于于评价中价中药新新药平平安性有一定的指点意安性有一定的指点意义 有有较多的多的临床运用床运用阅历，这方面方面的的资料有助于受料有助于受试物的平安性物的平安性评价。价。 中中药非非临床平安性研床平安性研讨与与评价思价思绪22特殊性：特殊性：影响要素多：多数中影响要素多：多数中药物物质根底复根底复杂，所，所以其作用以其作用较为广泛，且广泛，且许多成分是未多成分是未知的。影响中成知的。影响中成药稳定性要素定性要素较多，多，特特别是是药材的材的质量受不同基源、不同量受不同基源、不同采收采收时间、不同年份等多方面要素的、不同年份等多方面要素的影响，影响，这些影响也必然会影响些影响也必然会影响对其平其平安性的安性的认识。同。同时，新，新药研研发不同不同阶段的段的样品，由于工品，由于工艺研研讨中所采用的中所采用的设备、规模不同，也会影响模不同，也会影响样品的品的质量。同一申量。同一申报单位申位申报的不同批次之的不同批次之间的的样品，由于影响要素品，由于影响要素较多，也能多，也能够导致致实验样质量量上的差量量上的差别。这些些复复杂性无疑会性无疑会给中中药平安性研平安性研讨与与评价价带来来较大的大的难度，所以在度，所以在进展平安展平安性研性研讨与与评价价时更更应特特别强调详细问题详细分析。分析。 中中药非非临床平安性研床平安性研讨与与评价思价思绪23特殊性：特殊性：许多多现代中成代中成药在提取、分在提取、分别、纯化化手段上引手段上引进了新工了新工艺、新技、新技术，有些采用了新有些采用了新剂型，有些甚至改型，有些甚至改动了了传统的的给药途径，途径，这些新工些新工艺、新技、新技术能能够会会导致致传统中中药与与现代中成代中成药在物在物质根底上的差根底上的差别，新，新剂型、新型、新给药途径能途径能够会会导致生物利用度或生物学特性上致生物利用度或生物学特性上的差的差别。这些差些差别往往又是未知往往又是未知或不确切的，无疑也会添加或不确切的，无疑也会添加对其其平安性的担平安性的担忧。 中中药非非临床平安性研床平安性研讨与与评价思价思绪24实验研研讨工程：工程：21.普通普通药理研理研讨的的实验资料及文献料及文献资料。料。22.急性毒性急性毒性实验资料及文献料及文献资料。料。23.长期毒性期毒性实验资料及文献料及文献资料。料。24.过敏性部分、全身和光敏毒性、溶敏性部分、全身和光敏毒性、溶血性和部分血管、皮肤、粘膜、肌血性和部分血管、皮肤、粘膜、肌肉等刺激性、依肉等刺激性、依赖性等主要与部分、性等主要与部分、全身全身给药相关的特殊平安性相关的特殊平安性实验资料料和文献和文献资料。料。25.遗传毒性毒性实验资料及文献料及文献资料。料。26.生殖毒性生殖毒性实验资料及文献料及文献资料。料。27.致癌致癌实验资料及文献料及文献资料。料。中中药非非临床平安性研床平安性研讨与与评价思价思绪25 不同注册分不同注册分类中中药的非的非临床平安性床平安性工程要求工程要求注册分注册分类15注册分注册分类6注册分注册分类7注册分注册分类8补充充恳求求中中药非非临床平安性研床平安性研讨与与评价思价思绪26 常常常常见问题见问题 GLPGLP对对照照照照剂剂量量量量组组动动物物物物选择选择样样本数本数本数本数检测检测目的目的目的目的实验实验人人人人员员特特特特别别是病理是病理是病理是病理检查检查人人人人员员专业专业程度程度程度程度受受受受试试物物物物 结结果分析果分析果分析果分析资资料撰写料撰写料撰写料撰写 中中药非非临床平安性研床平安性研讨与与评价思价思绪27与与与与化化化化学学学学药药物物物物相相相相比比比比，中中中中药药、天天天天然然然然药药物物物物成成成成分分分分复复复复杂杂，作作作作用用用用广广广广泛泛泛泛，由由由由此此此此，有有有有许许多多多多学学学学者者者者以以以以为为中中中中药药的的的的生生生生物物物物学学学学实实验验不不不不具具具具反反反反复复复复性性性性，假假假假设设结结果果果果有有有有明明明明显显的的的的量量量量效效效效关关关关系系系系，那那那那么么么么其其其其可可可可信信信信度度度度值值得得得得疑疑疑疑心心心心。其其其其实实这这种种种种结结论论是是是是不不不不科科科科学学学学的的的的，中中中中药药、天天天天然然然然药药物物物物虽虽然然然然成成成成分分分分复复复复杂杂、作作作作用用用用广广广广泛泛泛泛，但但但但假假假假设设质质量量量量稳稳定定定定、动动物物物物合合合合格格格格且且且且品品品品系系系系较较纯纯、实实验验条条条条件件件件固固固固定定定定，其其其其结结果果果果应应具具具具有有有有可可可可反反反反复复复复性性性性，且且且且普普普普通通通通会会会会有有有有量量量量效效效效关关关关系系系系。假假假假设设实实验验结结果果果果不不不不具具具具可可可可反反反反复复复复性性性性、无无无无明明明明显显的的的的量量量量效效效效关关关关系系系系，这这样样的的的的实实验验结结果果果果对对指指指指点点点点临临床床床床用用用用药药是是是是没没没没有有有有意意意意义义的的的的。如如如如何何何何保保保保证证实实验验结结果果果果的的的的可可可可反反反反复复复复性性性性、保保保保证证实实验验结结果果果果能能能能充充充充分分分分反反反反映映映映药药物物物物对对机机机机体体体体的的的的有有有有效效效效性性性性和和和和毒毒毒毒性性性性大大大大小小小小？关关关关键键在在在在于于于于以以以以下下下下几几几几方方方方面面面面：1 1受受受受试试物物物物的的的的稳稳定定定定，2 2受受受受试试动动物物物物的的的的质质量量量量，3 3实实验验人人人人员员的的的的程程程程度度度度，4 4严严厉厉的的的的实实验验操操操操作作作作规规程程程程，5 5盲法。盲法。盲法。盲法。 结语28进展展非非临床床有有效效性性和和平平安安性性研研讨是是为了了最最大大限限制制地地躲避避药品品研研讨的的风险。在在进展展实验设计时，首首先先应思思索索对受受试物物的的了了解解程程度度，然然后后安安排排小小试中中试大大试。对受受试物物的的了了解解程程度度及及结合合受受试物物的的开开发目目的的，是是决决议能能否否进展展小小试的的前前提提，小小试的的结果果可可作作为设计更更大大规模模实验的根据。的根据。 结语29 非非临临床床有有效效性性、平平安安性性实实验验并并非非完完全全是是临临床床前前的的，临临床床研研讨讨过过程程中中及及上上市市后后也也能能够够需需求求再再进进展展非非临临床床的的有有效效性性、平安性研讨。平安性研讨。结语30 非非临临床床有有效效性性、平平安安性性实实验验并并非非完完全全是是临临床床前前的的，临临床床研研讨讨过过程程中中及及上上市市后后也也能能够够需需求求再再进进展展非非临临床床的的有有效效性性、平安性研讨。平安性研讨。结语31 此此次次讲讲课课仅仅代代表表本本人人个个人人观观念念，因因本本人人程程度度所所限限，且且预预备备仓仓促促，在在引引见见过过程程中中难难免免挂挂一一漏漏万万，更更不不可可防防止止会会出出现现一一些些错错误误。欢欢迎迎大大家家多多提提珍珍贵贵意意见见，批判指正。批判指正。 结语32