HIV/TB合并感染 AIDS的流行现状中国的女性艾滋病感染者比例正在逐年上升，在每年新报告的艾滋病感染者中，男女比例达到21。至2008年，全国累计报告艾滋病病毒感染者276335例，其中艾滋病病人82322例，死亡38150例。虽然从整体上看，全国艾滋病疫情仍呈低流行态势，但在特定人群和局部地区中感染率已很高，疫情处于上升阶段。 据了解，自1985年中国发现首例艾滋病病例以来，女性艾滋病感染者人数迅速增加，艾滋病对妇女的危害日益严重。在全国累计报告的艾滋病病毒感染者中，女性感染者2000年为194，2006年上升到278。而在每年新报告的艾滋病病毒感染者中，男性和女性的比例已从20世纪90年代的51上升到目前的21.性传播正成为艾滋病病毒危害女性的主要途径。在经性途径传播的艾滋病病毒感染者中，女性所占比例从2001年的441上升到2004年的550。目 的 学习学习HIV和和TB的合并感染的合并感染 流行病学流行病学 TB的类型的类型 自然史自然史/发病机制发病机制 临床表现临床表现 各种诊断性各种诊断性/影像学检查和其相应表现影像学检查和其相应表现 管理，包括治疗方案和监测管理，包括治疗方案和监测 治疗，包括直接督导下短程化疗治疗，包括直接督导下短程化疗 讨论讨论HIV/TB合并感染病人的抗病毒治疗合并感染病人的抗病毒治疗结核加上艾滋病，每年导致5百万人死亡 “2种疾病，一个病人种疾病，一个病人” “艾滋病用种种在艾滋病用种种在20年前看不可想象的方式年前看不可想象的方式加速了结核病大流行加速了结核病大流行” 目前，全球60亿人口中，有20亿人感染结核菌。每1秒钟就有1人受感染，现有结核病人2000万，每年新发病人800万，每年因结核病死亡者300万。正常的免疫系统通常能够抑结核菌感染的发展，在大量感染结核菌的人群中，一旦再感染艾滋病病毒(HIV)，破坏了机体免疫系统后，更容易发展成活动性结核病。意大利、卢旺达、西班牙、美国和扎伊尔的研究证明，感染HIV的结核菌携带者，发展成活动性结核病的可能性比未感染艾滋病病毒者高3050倍。HIV/AIDS与结核的流行情况(1)HIV/AIDS与结核的流行情况(2)我国结核病的疫情十分严峻，在全球仅次于印度而居世界第二位。根据2000年全国结核病流行病学抽样调查报告分析：全国有5.5亿人感染结核菌， 450万人患活动性肺结核，其中传染性肺结核病人达200万，75%的病人年龄在1550岁之间，正是劳动力产出年龄段。每年因结核病死亡者达13万，是各种传染病死亡最多的疾病。同时耐药病人多，农村病人多，传染性肺结核疫情居高不下，加上艾滋病的流行，双重感染的发展，必将对结核病和艾滋病的控制带来困难。TB是HIV/AIDS患者最常见的机会性感染，而HIV在结核患者中的感染率亦非常高；全球HIV阳性患者中约有30%合并结核感染，非洲某些地区达到60%；HIV阳性的结核感染者年发病率达10%；结核是艾滋病患者的主要致死因素，有50%-80%的艾滋病病人最终因结核而死亡HIV/AIDS与结核的流行情况(3)艾滋病和结核病混合感染已经引起了各国的重视。据估计，目前世界上感染HIV的人大约三分之一混合感染有结核。泰国从1989年开始对所有新登记结核病人均做HIV筛查，1994年双重感染达10%，而泰国北部地区达40%。越南1998年6月报告艾滋病1206例，并发结核者占31.6%。我国香港19842000年，共发现HIV阳性者1542例，并发结核者109例，占21.8%。我国台湾省19941999年发现HIV感染者309例，并发结核病者77例，占24.9%。是世界范围内是世界范围内HIV 感染人群的主要死因感染人群的主要死因 HIV 感染增加了病人感染结核分支杆菌的机率感染增加了病人感染结核分支杆菌的机率 （由于免疫抑制引起），同时加快了结核病的（由于免疫抑制引起），同时加快了结核病的病程病程 HIV 是使结核分支杆菌感染到致病的最重要因是使结核分支杆菌感染到致病的最重要因素素 结核：HIV与TB合并感染及相互作用HIV/AIDS与结核杆菌感染的相互影响、二者在流行上有相互促进的作用TB感染者容易感染HIV。因为感染TB后肉芽中活化的巨噬细胞产生肿瘤坏死因子，可以激活并促进HIV在T细胞内繁殖，故结核患者的HIV感染率比一般社会人群的HIV感染率高；而HIV感染者也容易感染TB，主要机制是HIV感染引起T淋巴细胞功能下降、数量减少导致机体免疫功能下降或丧失，所以HIV/AIDS患者结核感染率也比一般人群的感染率高。全球HIV感染者的高速增长使得结核菌感染者的增长趋势增加，其结果必然导致二者混合感染率增加。概况（二） 50% 的的 HIV感染者在病程中会出现活动性结核病感染者在病程中会出现活动性结核病 潜伏感染潜伏感染TB的的HIV+病人病人每年每年有有810%的可的可能性发展成活动性能性发展成活动性TB 潜伏感染潜伏感染TB的的HIV-病人病人一生一生中有中有510%的的可能性发展成活动性可能性发展成活动性TB 新近感染的新近感染的TB发展成活动性结核的风险发展成活动性结核的风险 HIV-:5%(头六个月）头六个月） HIV+:30%(头六个月）头六个月）TB会加速HIV的疾病进程在TB/HIV合并感染时有高水平的病毒学HIV相关TB的临床和/或影像学表现可以是典型的也可以是不典型的后者常见于严重的HIV（较低的CD4水平） 概况（三）概况结核杆菌属于分支杆菌属，除结核杆菌外，分支杆菌属有50种（总称为非结核分枝杆菌）人类是唯一的自然宿主 危险因素 HIV社会经济状况差 肿瘤-尤其是血液系统 吸烟 药物：如强的松 发病机制/自然史吸入肺部的结核杆菌可出现四种结果 1;被直接清除 2;慢性或潜伏感染 3;疾病（或原发感染）快速进展 疾病播散 很多年后感染被激活或出现继发感染 4;大多数感染不会发展成活动性的 免疫系统能局部控制结核 原发疾病：发病机制疾病进展的感染者，1/2的人会在2到3年内出现原发感染 微滴体积很小，可以到达肺泡，它携带着结核杆菌感染肺部 感染巨噬细胞，刺激宿主的炎症反应 结核杆菌不断增殖扩散，直到出现细胞免疫反应 宿主反应失败淋巴结肿大和肺部感染进展干酪样坏死更多的肺组织遭到破坏 结核杆菌可通过血液播散 播散性结核 继发感染：发病机制(1)病原体突然增殖引起 不清楚：什么因素让感染保持潜伏状态，什么因素可以激活感染 免疫抑制与继发感染明确相关 HIV/AIDS晚期肾病 糖尿病 使用激素 年老（细胞免疫低）与病程局限，很少出现局部淋巴结肿大或干酪样坏死原发疾病不同典型的发生在肺尖，播散性疾病不常见（除非免疫力非常低下） 继发感染：发病机制(2)临床表现-肺部在在HIV感染的任何阶段都可以出现结核症状感染的任何阶段都可以出现结核症状 在在HIV感染的任何阶段都可以发展成活动性结感染的任何阶段都可以发展成活动性结核核 TB可以是肺部的或肺外的可以是肺部的或肺外的 肺部结核是最常见的形式肺部结核是最常见的形式-它的表现和免疫抑它的表现和免疫抑制的程度有关制的程度有关临床表现 肺部 症状和体征 重要的症状重要的症状 持续咳嗽大于持续咳嗽大于3周，对一般的抗菌治疗无效周，对一般的抗菌治疗无效脓痰，有时痰中带血脓痰，有时痰中带血 午后或夜间发热午后或夜间发热 盗汗盗汗 体重减轻体重减轻 肺外 比较轻的:淋巴结 胸膜渗出，关节腔，骨（除外骨髓），肾上腺,腹膜渗出 比较严重的 粟粒状 脑膜炎泌尿生殖系统 心包炎 胃肠道 双侧胸膜渗出 脊柱 结核性胸膜炎（）HIV+病人比阴性病人更常见 临床特征 比HIV-病人年龄偏小 急性起病：发热，咳嗽，胸痛和呼吸困难 在HIV+病人中体重下降更常见 胸片 单侧渗出 如果同时发生肺的渗出，部位在偏下的肺叶 I胸腔积液分析：与HIV-病人的相似（淋巴细胞为主，低糖，高蛋白，LDH升高） 结核性胸膜炎 （）诊断 PPD (HIV-患者阳性结果不常见）痰涂片 胸腔积液培养 胸腔积液抗酸染色涂片 胸膜活检治疗 同结核 疗程：9个月 预后：好，约50%的患者遗留胸膜肥厚 粟粒型结核 原因原发感染进展或潜伏感染被激活 同时累及多个器官系统 原发感染的进展引起粟粒型结核 肺部淋巴血行播散 播散到血液丰富的器官，如肝，脾，骨髓，脑2种结果 1) 远处病灶通过形成包裹性肉芽肿而愈合 2) 疾病会播散，当远处病灶不能愈合时（典型的在原发感染后的6个月内出现）潜伏病灶被激活引起 淋巴或血管被激活的粟粒型肺结核 粟粒型结核 粟粒型肺结核：临床表现 表现各异 急性和亚急性/慢性的表现 急性感染：可表现为暴发性的，包括脓毒血症， 多器官衰竭亚急性/慢性- 无特异性表现可出现体重下降，无发热，不明原因的发热，或一个器官系统功能失调 盗汗常见 粟粒型肺结核 (2)肺部症状（更常见）- 呼吸困难，咳嗽，胸膜痛消化系统- 腹部弥漫性的疼痛，右上腹痛，恶心/呕吐/腹泻，肝功能异常 累及皮肤（罕见）- 510mm的丘疹和斑疹 中枢神经系统- 脑膜炎，结核瘤（可无局部症状）心血管系统（罕见）- 心包炎 其他系统- 眼，肾上腺，甲状腺 在严重的在严重的HIV感染者中，肺外结核很常见，感染者中，肺外结核很常见，因为免疫系统不能阻止结核杆菌的生长和扩因为免疫系统不能阻止结核杆菌的生长和扩散散 CD4计数较低的患者中计数较低的患者中1/32/3会出现肺会出现肺外结核外结核 单侧或双侧肺下叶的渗出比肺上叶的受损或单侧或双侧肺下叶的渗出比肺上叶的受损或空洞更常见空洞更常见肺外结核最常见的形式是血液和肺外淋巴结，肺外结核最常见的形式是血液和肺外淋巴结，其次是骨髓，泌尿生殖道和中枢神经系统其次是骨髓，泌尿生殖道和中枢神经系统 诊断试验 诊断试验(1)Ziehl-Neelsen(ZN)染色后的痰标本显微镜检查3次痰标本阳性可怀疑肺结核。标本标本 1:病人第一次看病，应即留现场痰标本标本标本 2:给病人一个留痰容器带回家，取第二天清晨的痰标本标本 3:病人送第二次痰标本时，应即留第三次现病人送第二次痰标本时，应即留第三次现场标本场标本病人也可提供病人也可提供3次晨痰标本（晨痰较敏感）次晨痰标本（晨痰较敏感）假阴性结果报告假阴性结果报告: 一个肺结核者如果一个肺结核者如果3次次ZN痰涂片都为阴性，痰涂片都为阴性，即使痰涂阴性仍有结核的可能，可能归结于即使痰涂阴性仍有结核的可能，可能归结于较差的样本采集（没有深咳）或不完善的涂较差的样本采集（没有深咳）或不完善的涂片准备和读取。片准备和读取。 在在HIV病人中，常会出现阴性结果，或许是病人中，常会出现阴性结果，或许是由于肺中免疫反映不充分。由于肺中免疫反映不充分。 诊断试验诊断试验(2) 诊断试验 (3)轻度免疫抑制（轻度免疫抑制（CD4较高）较高）痰涂片的敏感性与痰涂片的敏感性与HIV-患者相似患者相似 50%的活动性结核患者痰涂片阳性的活动性结核患者痰涂片阳性 CD4400时，时，80%的患者的患者PPD+ 典型的胸片表现包括典型的胸片表现包括:肺上叶和肺上叶和/或双肺渗出或双肺渗出空洞空洞肺纤维化肺纤维化萎缩萎缩 诊断试验 (4) 严重免疫抑制（低严重免疫抑制（低CD4计数）的表现多为非典型性，计数）的表现多为非典型性， 和原发性肺结核和原发性肺结核相似相似:痰涂片多为阴性（痰涂片多为阴性（5080）PPD通常为阴性（通常为阴性（75%) 胸片表现为非典型：胸片表现为非典型： :肺门和纵隔淋巴结肿大肺门和纵隔淋巴结肿大 中下肺间质性渗出中下肺间质性渗出 网粒样渗出网粒样渗出 无空洞和纤维化表现无空洞和纤维化表现胸片表现多和细菌性肺炎相符胸片表现多和细菌性肺炎相符在在HIV感染者中，一般不可能单从胸片表现来感染者中，一般不可能单从胸片表现来判断是否是结核病判断是否是结核病诊断试验 (5)怀疑肺外结核和播散性疾病PPD血常规，肝功 尿分析，尿培养-阴性血培养 便抗酸染色/培养有创操作腰穿 胸腔穿刺 诊断试验 (6) 影像学 痰检阴性后，如果仍高度怀疑结核病，应该做胸片。典型表现为上肺渗出和空洞表现 然而，肺结核感染的HIV病人，肺结核胸片表现并不典型。 如前所述，严重免疫抑制的胸片表现多为非典型箭头处为病人右上箭头处为病人右上肺空洞表现肺空洞表现结结核病人的典型表现核病人的典型表现. 这个结核病人的胸片表现和一位确诊这个结核病人的胸片表现和一位确诊PCP的病人胸片表现相似的病人胸片表现相似合并与一般病人比较. 结核病多先发病:的患者先发现，而后诊断。2. 播散型TB及肺外TB多。3. X-RAY表现不典型，以中下肺病变为多。4. 痰结核菌检查阳性率低。5. PPD阳性率较低 : 一般人群PPD的阳性率在90%以上，HIV/AIDS患者由于细胞免疫及变态反应均受到抑制，PPD阳性率仅有15%-40%。 治疗(1)HIV 阳性病人应该依据国家法规治疗，同时和当地专家，比如地区（县）CDC TB部门或当地HIV临床专家组联系 治疗目标 治愈结核病人 防止出现活动性肺结核死亡，及其继发效应 减少结核病扩散 治疗(2)用药方案 开始阶段开始23个月 在开始阶段用药，快速杀死结核杆菌 四种药物联合使用病人的传染性可在治疗2个星期内转为非传染性，同时出现症状改善巩固疗程，在原有基础上额外的巩固疗程，在原有基础上额外的46个月个月需要的药物种类减少（通常需要的药物种类减少（通常2种），但疗种），但疗程延长程延长这些药物可以消除余下的杆菌这些药物可以消除余下的杆菌治疗(3)治疗的监测 细菌学检测仅用于肺结核痰检阳性病人 痰涂片检查时间点 诊断时 强化期结束时 巩固治疗期间- 第五个月底 治疗结束时- 第六个或第八个月 治疗（4） 治疗方法和策略 直接督导短程化疗 (DOT)坚持结核治疗68个月或更长时间常常是非常难的。 很难预测哪些病人能坚持自我给药 DOT是一个理想的解决办法 (受训督导员直接监督病人吞服药物） 治疗（5） DOT的基本原则（1） DOT应该在病人开始用药时就实行，如在医院可由护理人员监督用药 非医院患者，DOT可由临近卫生机构，受训社区工作者或家庭成员执行 治疗(2)直接督导用药 DOTS 是控制结核的一项策略，目标是发现70的活动性结核病例并且能成功治疗其中的85%DOTS的特点包括: 政府长期控制结核的许诺和决心病人常常是出现系统症状后自己到医疗机构检测痰涂片，然后被发现感染。 DOTS的特点:直接监督下给予标准治疗方案68 个月 建立有效信息系统来监控报告治疗效果 持续，无间断的提供所有必需的抗结核药物 DOTS 表表.世界卫生组织对结核治疗的推荐方案和分类世界卫生组织对结核治疗的推荐方案和分类* 下标下标3表示表示3次次/周周选择性的结核治疗方案选择性的结核治疗方案分类分类开始阶段开始阶段 (每天或每天或3次每星期）次每星期）巩固阶段巩固阶段I新痰涂片阳性肺结核病人；新痰涂片新痰涂片阳性肺结核病人；新痰涂片阴性病人但有大片肺实变表现病人，阴性病人但有大片肺实变表现病人，新严重肺外结核病人新严重肺外结核病人2个月个月EHRZ(SHRZ)2个月个月EHRZ(SHRZ)2个月个月EHRZ(SHRZ)6月月HE4月月HR4月月H3R3II先前因为痰涂片阳性接受结核治疗的病人先前因为痰涂片阳性接受结核治疗的病人:复发复发;治疗失败治疗失败;治疗中断后重新开始的病人治疗中断后重新开始的病人2 月月 SHRZE/1 月月HRZE2 月月SHRZE/1 月月HRZE5H3R3E35HREIII新痰涂片阴性的肺结核（除第一类外）新痰涂片阴性的肺结核（除第一类外）；新肺外结核症状较轻者；新肺外结核症状较轻者2月月HRZ2月月HRZ2月月HRZ6月月HE4月月HR4月月H3R3IV慢性病例（重新治疗后痰涂片仍然阳慢性病例（重新治疗后痰涂片仍然阳性者性者不适用于：世界卫生组织对有些不适用于：世界卫生组织对有些国家用二线药物的指导国家用二线药物的指导病人病人注： 一些机构推荐对类病人用7个月的异烟肼和利福平巩固疗程(7HR) ，比如结核性脑膜炎，粟粒性结核，出现神经系统症状的脊髓结核病人 .例如 : a. 2 HRZE / 6 HE: 这是一个常用的方案；开始疗程是HRZE. 持续2个月 QD, 异烟肼 (H), 利福平 (R),吡嗪酰胺 (Z), 乙胺丁醇 (E). 也可选择链霉素 (S), 异烟肼 (H), 利福平 (R),吡嗪酰胺 (Z).巩固疗程为6个月的HE， QD。 异烟肼 (H) 和 乙胺丁醇 (E). 世界卫生组织对结核治疗的推荐方案（1）例如（下标中的3指一周三次）:bb.2H3R3Z3E3/4H3R3:在一些国家，有充足利福平资源的国家可同时把此药用于开始和巩固阶段开始阶段为2H3R3Z3E3.巩固阶段为4H3R3T.WHO1997 世界卫生组织对结核治疗的推荐方案（2）HIV/TB合并感染的抗病毒治疗WHO 推荐的抗病毒治疗WHO 建议TB/HIV合并感染的病人先结束他们的结核治疗后再开始抗病毒治疗，除非在结核治疗中出现HIV疾病进展或死亡危险 (如, CD4 计数200/mm3 或出现结核播散). HIV/TB合并感染的抗病毒治疗WHO 2007HIV/TB合并感染的抗病毒治疗国家免费艾滋病抗病毒治疗手册HIV/TB合并感染的抗病毒治疗美国 US 合适的药物方案 病人可以耐受 药物相互作用较少 无耐药 密切随访 治疗两种疾病，使用多种药物：依从性的挑战 药物毒性 免疫重建反应 观察耐药 复杂的因素：TB治疗中的ARTTB-HIV 治疗方案的建议随访：药物相互作用多数利福霉素会增加PIs及部分NNRTI的代谢 利福平/利福喷丁 一些ARVs会降低结核药的疗效 我们不能监测ARVs的血药浓度 随访临床状况，得不到VL时监测CD4 利福布丁为基础的药物组合HIV病人，利福布丁为基础的治疗方案优于利福平 利福布丁可以和更多的PIs合用与NVP和NRTIs间无相互作用 HIV药物会影响利福布丁的血药浓度 EFV会降低利福布丁的血药浓度增加利福布丁的剂量：450mg/d 或 600mg 一周三次PIs 增加利福布丁的血药浓度 利福布丁剂量改为：150mg qod 或一周三次利福平为基础的方案利福平与部分PIs及NNRTIs间有相互作用，导致血药浓度不足中度降低NVP血药浓度，药物毒性有明显的叠加EFV血药浓度下降25%，但无必要改变药物剂量 晚餐时服用EFV，提高吸收，补偿降低的血药浓如果提高EFV血药浓度，观察毒性反应（中枢神经毒性）会降低PIs血药浓度的90% LPV血药浓度降低75% 如果使用克立芝，利托那韦300mg bidIDV降低89% 不推荐使用ATV 临床上与NRTIs无明显相互作用 避免间断治疗开始TB治疗时如果CD4低，是疾病复发和发生耐药的危险因素 CD4低（尤其100)时，不要一周一次或一周两次的给药，因为这样会有高的复发率 即使采用合适的剂量和给药次数，也要监测耐药的发生 随访：依从性 年龄，性别，教育，种族和社会经济状况与依从性无关 目前的心理疾病，毒瘾，酒精依赖均与依从性差相关DOT是最有效的提高HIV/TB患者依从性的办法 能降低复发率 INH, rifampin, PZA, and ethambutol (4 drugs, 10 pills once a day) INH, rifampin, PZA, ethambutol, cotrimoxazole, AZT, 3TC, efavirenz(8 drugs, 14-16 pills, 2-3 doses per day)“Are you sure that I wont blow up if I take all of these pills?”随访：细菌学效果至少一个月做一次痰培养 23个月痰培养未转阴，如果条件允许则行耐药试验观察有无吸收不良的临床表现：如慢性腹泻 随访：随访：ARVs与与TB药物的副作用药物的副作用Side effectPossible causesAntituberculosis drugsAntiretroviral drugsSkin rash 皮疹Nausea, vomiting恶心，呕吐Hepatitis 肝损伤Leukopenia, anemia 淋巴细胞下降，贫血PZA, RIF, INHPZA, RIF, INHPZA, RIF, INHRIF，INHNVP, EFV, ABCAZT, DDI, IDVNVP, PIs, 免疫重建AZT随访：免疫重建综合征的观察 IRISTB病人，报告有1035%的病人发生了免疫重建综合征 IRIS的危险因素：开始治疗的CD430%)健康工作者 家中有结核病人 囚犯 矿工 其他高危人群 最初的保护作用可能在短期到中期内有所下降最初的保护作用可能在短期到中期内有所下降包含利福平的方案可能有更持久的效果包含利福平的方案可能有更持久的效果持久性可能根据异烟肼预防性治疗的周期而有所持久性可能根据异烟肼预防性治疗的周期而有所不同不同保护周期保护周期The New England Journal of Medicine新英格兰医学杂志Priorities for the Treatment of Latent Tuberculosis Infection in the United States优先治疗潜在性结核感染在美国C. Robert Horsburgh, Jr., M.D.N ENGL J MED 350;20 May 13, 2004 然而，接受抗病毒治疗的病人中发生结核的风险仍旧是没有感染HIV人群的两倍；同时，抗病毒治疗的失败会使风险变得更高。所以，有理由给所有结核皮试阳性的HIV感染者治疗潜在性的结核感染。预防预防HAART能够降低80%以上的结核发病风险 进行HAART的病人仍有发生结核的危险（CD4200的病人每年发生结核的风险为3%） HAART入选标准要求CD4200，因此很多有可能感染结核的病人得不到HAART治疗 预防TB治疗能够延长生存期 预后 HIV病人如果感染的结核菌对药物敏感，则治疗效果好 治疗失败发生在依从性差的情况下 ART对降低死亡率有重要影响 注意：SMZ预防可以降低HIV病人的发病率和死亡率R在CD4200的病人中看到死亡率下降 HIV的一般问题 对结核感染人群培训HIV/AIDS防控的基础知识对HIV/AIDS人群培训结核防控的基础知识 对任何一个疾病，培训以下内容：基本流行病学，诊断，关怀，治疗，预防，支持，监测谢谢大家