新新 药药 评评 价价 基基 础础学习要求：学习要求： 认真听课认真听课 必要记录必要记录 掌握重点掌握重点 强调应用强调应用袁 伯 俊第二军医大学新药评价中心第一章第一章 概概 述述第一节第一节 新药评价目的和意义新药评价目的和意义第二节第二节 新药评价简史新药评价简史第三节第三节 新药的寻找新药的寻找第四节第四节 新药评价内容新药评价内容第五节第五节 新药评价程序新药评价程序第六节第六节 新药注册新药注册第七节第七节 新药研发建议新药研发建议第一节第一节 新药评价目的和意义新药评价目的和意义一、新药和新药评价的定义一、新药和新药评价的定义 新新 药药指我国未上市销售的药物指我国未上市销售的药物 新药评价新药评价从发现从发现 评选评选 申报到上市申报到上市 全过程的研制审批和监督全过程的研制审批和监督二、为什么要进行新药评价二、为什么要进行新药评价 药品是特殊的商品药品是特殊的商品“人命关天人命关天” 药品的特殊性专属性药品的特殊性专属性 双重性限时性质控严格性双重性限时性质控严格性三、历史教训 切莫忘记磺胺酏剂事件(美.1937-38)氯化亚汞(甘汞)(欧美. 1939-49)非那西汀肾(欧美.1953)黄体酮保胎(美.1937-59)二碘二乙基锡胶囊(法1954-56)反应停惨案(17个国家.1959-62)三苯乙醇降血脂(美.1959-62)异丙肾上腺素治哮喘(澳.1960-66)氯碘喹啉(日本.1964-70)已烯雌酚“定时炸弹” (美.1966-72)我国的情况我国的情况我国每年有近20万人死于“ 药害”每年抗生素耳聋3万儿童乙双吗啉引发肿瘤左旋咪唑间质性脑炎感冒通发生肾损口服酮康唑急性肝坏死中药毒副反应绝不能忽视中草药注射剂过敏性休克四、现实需要四、现实需要 迫在眉睫迫在眉睫世界医药市场假药泛滥世界医药市场假药泛滥发展中国家尤其突出发展中国家尤其突出发达国家也不例外发达国家也不例外我国现状我国现状更是迫切主要表现更是迫切主要表现百业经药百业经药 全民办厂全民办厂 村村点火村村点火 户户冒烟户户冒烟当县长办药厂当县长办药厂 要发财倒药材要发财倒药材要致富开药铺要致富开药铺 药商奸商一路货药商奸商一路货三乱现象依然严重生产乱销售乱使用乱假劣药泛滥屡禁不止打假任务异常艰巨完善法规 加大执法力度常规和突击检查并举上市后的监管更要重视依法严办重办快办追究直接责任人和主管领导五、学科发展 意义深远新药评价促进学科发展多学科各部门高人才参与学科发展全面提高新药评价水平合成工艺革新 加固药学基础分析技术创新 药物质量研究提高新剂型研制 充分利用资源药理高通量筛选 克服新药研发瓶颈毒性研究 提高上市安全性临床研究最终决定新药命运第二节第二节 新药评价简史新药评价简史一、古代的新药评价(萌芽期) 19世纪以前我国古代新药评价成就辉煌神农尝百草日遇七十毒周代“山海经”120种(动物为多)“周礼”记载周武王设医师管医药诸事东汉专置药丞后汉“神农本草经”365种药梁代陶弘景“神农本草经集注”730种唐代设置尚药局采药师唐代孙思邈“千金要方”5300种唐高宗令李绩编著“新修本草”884种宋代专设“掌药局” “御药院”宋代“太平惠民和剂局方”载方788个宋代法医专著“洗冤案”毒药及解毒药明代一代名医药师李时珍“本草纲目” 药物1892种药方11000余东方药典 日本药学研究生必读二、近代的新药评价(发展期) 19世纪20世纪50年代基础医药学的发展德国药师1803年提取吗啡法国药师1820年提取纯奎宁19世纪后期德国染料工业合成新药实验药理学开始应用20世纪上半叶尤其是二次大战前后3050年各类新药大量发现新药研究的黄金期原因科学技术发展战争造成需要药政管理不严临床使用方便研究周期短成功率大积极性高成绩喜人药害事件隐患形成三、现代新药评价(成熟期)20世纪60年代以来1.新药管理不断加强一系药政法规出台1906年美国第一个食品药品法1938年美国修订食品药品法1962年美国再次修订食品药品法1980年美国第三次修订食品药品法2. 新药评价技术不断提高学科发展不断完善化学合成计算机辅助组合化学植化提取开辟天然药物新来源药物分析技术先进灵敏新剂型研制生物利用度大大提高药理高通量筛选瓶颈消除各种实验动物模型成功应用毒性评价可靠性因GLP更有保证药代动力学的兴起并广泛应用临床药理学兴起并逐步成熟GCP制剂生产GMP保证药剂质量3.新药评价技术和要求国际统一ICH会议召开统一测试标准 药品质量评价 有效性评价 安全性评价生物技术药物的安全性评价 临床评价四、我国的新药评价古代辉煌近代落后现代紧赶1963年卫生部“关于药政管理的若干规定”1965年卫生部“药品新产品管理暂行办法”1978年卫生部“药政管理条例(试行)”1979年卫生部“新药管理办法(试行)”1980年卫生部修改“新药管理办法” 1984年人大常委会“药品管理法”1985年卫生部“新药审批办法”1998年SDA修订“新药审批办法”2001年人大常委会批准新修的“药品管理法”2002年国务院令“药品管理法实施条例”2002年SDA“药品注册管理办法”考虑国际接轨结合国内实际还要不断完善2003.3 将成立食品药品化妆品监督管理局第三节第三节 新药的寻找新药的寻找一、经验积累 原始有限有用“神农尝百草”尝试经验中药 单方 验方 “百万锦方”二、偶然发现认真细心惊人青霉素(1928年)弗莱明Vit B1(1936年)埃杰克曼双香豆素 牛吃黄零陵草大出血Vit c 航海中发现乙 醚炉边聊天氯 乙 烷拿破仑莫斯科冬战异 丙 嗪作为抗组胺药弃去 后在动物上有延长麻醉作用利多卡因骆驼不吃芦苇利 眠 宁拾遗而得氯 丙 嗪作为冬眠用三、化学合成重要手段组合化学定向合成 先导或目标化合物增强活性 增加选择性降低毒性 转变体内转化改变理化性质 降低成本光学异构体拆分四、天然药物提取潜力新型昨天已发现不少今天又成为焦点明天更风光无限陆海空全方位寻找五、药理筛选 关键瓶颈突破定向筛选HTPS综合筛选一药多筛普筛六、代谢启迪合成有效代谢物模拟有效代谢物修饰有效代谢物七、剂型改进长效缓释制剂透皮吸收制剂脉冲式给药靶向给药粘膜吸收制剂八、利用毒性磺胺药：降血糖-氯磺丙脲 D860利尿-醋唑磺胺 氯噻嗪抗甲状腺作用-甲硫咪唑丙基硫氧嘧啶九、机理研究降血压药镇静剂扩血管药(血管平滑肌)-受体拮抗剂利尿降压氟哌嗪-受体拮抗剂神经节阻断美加明中枢部位钙拮抗剂 尼莫地平 硝苯地平血管紧张素I转化酶抑制剂 卡托普利冠心病治疗药扩张冠脉减轻心肌负担(前后负荷)减低心肌耗氧量心得安等十、临床发现十、临床发现大夫发现氯丙嗪治好了狂燥型精神病人大夫发现氯丙嗪治好了狂燥型精神病人孕妇用茶苯海明治疗寻麻疹结果终身晕孕妇用茶苯海明治疗寻麻疹结果终身晕车症也治好了车症也治好了歪打正着发现新用途把乙酰苯胺误认为歪打正着发现新用途把乙酰苯胺误认为是萘抗伤寒结果病人体温下降了后来乙是萘抗伤寒结果病人体温下降了后来乙酰苯胺就用作退烧药。酰苯胺就用作退烧药。病人发现新药金则胺治感冒结果治好病人发现新药金则胺治感冒结果治好了老太太的帕金森氏病了老太太的帕金森氏病SDASDA发现酚酞在临床作为泻药应用发现酚酞在临床作为泻药应用十一、发现新药新途径 内源性物质(细胞因子蛋白质酶基因等) 生物技术药物的大部分是内源性物质十二、老药新用 不断涌现专著有：陈冠容老药新用 35种府军常用药物新用途手册168种 李世文 老药新用途 225种阿托品阿斯匹林利多卡因甲硝唑黄连素利特灵第四节第四节 新药评价内容新药评价内容一、按评价学科分(一) 药学评价 名称 结构或组份 理化性质 原料药生产工艺 制剂处方及工艺 定性鉴别 含量测定杂质检查 原料药和制剂的稳定性 质量标准草案和起草说明包装材料和容器的选择依据及质量标准中药提供药材来源及检定依据生态特征 栽培及加工技术药材性状 组织 理化鉴别 标本生物制品提供生产用原材料研究资料 (组织 细胞 菌株等)收集构建传代保存种子库的建立检定其它原材料的来源及质量标准临床用药物制造检定规程记录(二)临床前药理主要药效学二种模型 量效关系 指标客观阳性对照 空白对照 时效关系 临床给药途径 二种动物 体外试验至少重复3次作用机理 (全新药)一般药理三个剂量 临床途径 时效变化神经系统 心血管系统 呼吸系统药代动力学三个剂量 二种动物 临床途径 812个采样点药动学基本参数 方法学考证分布排泄(三) 临床前毒理学急性毒性 毒性症状 LD50二种动物 二种途径长期毒性 三个剂量 临床途径 空白对照动态观察 中毒症状 中毒剂量 动物选择指标测定二种动物 靶 器 官 安全剂量毒性性质 病理描述 病理照片 统计处理毒代动力学 三个剂量 6-8点 主要毒代参数 Auc Cmax Tmax特殊毒性 遗传 生殖 致癌性局部毒性 过敏 刺激 光毒 溶血免疫毒性 (生物制品)依 赖 性 作用于CNS药物(四)临床药理学I期临床 耐受性 药代II期临床 双盲随机对照 判断疗效III期临床 开放试验疗效安全性IV期临床 上市后监督 扩大病种 安全性二、按药品注册管理办法分 化学药 中药生物制品 (27/32项) (28/33项) (28/38项)综述资料16项 (6项) 6项 6项药学研究715项(9项) 12项 9项药理毒理1627项(12项) 10项 13项临床研究2832项(5项) 5项 5项其 他 5项第五节第五节 新药评价程序新药评价程序一、基本程序发现新药十二种可能途径评选新药分临床前和临床IND NDA药理 药学 毒理 制剂药代分析临床新新 药药 评评 价价 程程 序序新新 药药 评评 价价 程序程序二、临床前评价与临床评价的关系临床前是保证临床是关键临床前完善 临床安全有效可控临床前未做 临床成功也有临床前未做或未完善 药害事件临床前否定 临床免药害临床出事 进而发现新药临床前要求太严 影响新药研发临床出事 立即停止 免更大药害第六节第六节 新药注册新药注册 详见第八章详见第八章 药品注册药品注册第七节第七节 新药研发建议新药研发建议一、基本条件 高级人才足量资金精于管理二、基本思路 坚持特色 发挥优势 注重创新 抓住重点三、基本做法瞄准市场明确方向 选题立项科学论证正反兼听 慎重决断熟韵办法 类别准确 对号入座 基础研究注重创新 精心设计 科学规范 全面周到 突出重点严格实施 遵循 4 P 抓紧抓好 科学总结 实事求是 合作伙伴行家牵头 素质重要 可信可靠 申报资料 规范整理 详细可靠原始资料 真实完整 规范清楚申报答辩 反复演练 学术沟通不卑不亢沉着自信 定会成功四、总体结果化学药物 艰难路宽中药研究 搞现代化生物技术 潜力很大朝阳工业 虽有坎坷持之以恒 前途光明无限风光在险峰