新型新型受体阻滞剂卡维地洛在心受体阻滞剂卡维地洛在心血管治疗方面的应用血管治疗方面的应用 60年代年代 非选择性的非选择性的 受体阻滞剂普萘洛尔问世受体阻滞剂普萘洛尔问世70年代年代 选择性的选择性的 1受体阻滞剂美托洛尔应用于临床受体阻滞剂美托洛尔应用于临床90年代年代 兼有兼有 1、 受体阻滞剂卡维地洛问世，使该受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药类药 物的应用，进入了崭新阶段物的应用，进入了崭新阶段 受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗重大进展，广泛地用于心血管疾病的治疗三重保护作用三重保护作用 三大适应症三大适应症 非选择性阻滞非选择性阻滞 受体受体 受体阻滞作用受体阻滞作用抗自由基抗氧化损伤作用抗自由基抗氧化损伤作用美国美国FDAFDA批准批准高血压、冠心病、心力衰竭高血压、冠心病、心力衰竭三项适应症的唯一三项适应症的唯一 受体受体阻滞剂阻滞剂 卡维地洛正式品名正式品名 卡维地洛片卡维地洛片商商 品品 名名 金络金络英英 文文 名名 Carvedilol Tablets Carvedilol Tablets化化 学学 名名 ( ( ) -() -(咔唑咔唑-4-4-氧基氧基)-3-2-()-3-2-(邻邻- -甲氧基苯氧基甲氧基苯氧基) ) 乙基胺乙基胺-2-2-丙醇丙醇性性 状状 本品为白色或类白色片本品为白色或类白色片药品资料药品资料非选择性阻滞受体 受体阻滞作用 抗自由基抗氧化损伤作用 抑制平滑肌细胞增殖作用 钙离子拮抗作用 药理特点卡维地洛卡维地洛O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用 受体阻滞作用OH受体阻滞作用药效关系药效关系卡维地洛卡维地洛* *抗氧化作用、抗氧化作用、抗氧化作用、抗氧化作用、抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用抑制平滑肌增殖作用 1 1 2 2 1 1 附加附加附加附加受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用 受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用 受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用受体阻滞作用 ISA ISA 作用作用作用作用* *卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛+ + + - + - +美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔+ - - - - - - - -比索洛尔比索洛尔比索洛尔比索洛尔+ - - - - - - - -布新洛尔布新洛尔布新洛尔布新洛尔+ -+ - + + - -常用受体阻滞剂药理作用比较常用受体阻滞剂药理作用比较药理作用药理作用1、 受体阻滞作用受体阻滞作用 实验说明卡维地洛可竞实验说明卡维地洛可竞争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌争性地抑制肾上腺素诱发的心率加快和心肌收缩力的加强收缩力的加强,作用持续作用持续15-16小时小时,在缺氧在缺氧和心肌堵塞动物模型中静注卡维地洛可减少和心肌堵塞动物模型中静注卡维地洛可减少堵塞面积堵塞面积47%-89%，提高生存率。健康人，提高生存率。健康人服卡维地洛在降低静息血压时，不伴随反射服卡维地洛在降低静息血压时，不伴随反射性心率加快。性心率加快。卡维地洛卡维地洛药理作用药理作用 2 2、 1 1受体阻滞作用受体阻滞作用 本品阻滞突后膜本品阻滞突后膜 1 1受体，受体，扩张血管，降低外周血管阻力。扩张血管，降低外周血管阻力。 3 3、钙拮抗作用、钙拮抗作用 卡维地洛可抑制钙向细胞内卡维地洛可抑制钙向细胞内流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌流，减慢房室传导，延长有效不应期，降低心肌收缩力，减少心脏作功收缩力，减少心脏作功 卡维地洛卡维地洛药理作用药理作用4、抗自由基和抗氧化损伤作用、抗自由基和抗氧化损伤作用 卡维地洛可卡维地洛可消除体内产生过量氧自由基，抑制氧自由基消除体内产生过量氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对诱发的脂质过氧化，保护细胞免受损伤，对心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。心、脑、神经元、内皮细胞有保护作用。5、抑制平滑肌细胞增殖作用、抑制平滑肌细胞增殖作用 卡维地洛卡维地洛0.1-10 mol/L可抑制平滑肌细胞增殖因子可抑制平滑肌细胞增殖因子血管紧张素血管紧张素II、凝血酶、内皮生长因子血、凝血酶、内皮生长因子血小板源生长因子等引起的血管平滑肌细胞小板源生长因子等引起的血管平滑肌细胞增殖。增殖。卡维地洛卡维地洛药代动力学药代动力学1 1、本品口服后迅速吸收，血药浓度在、本品口服后迅速吸收，血药浓度在1-21-2小时达峰值，剂小时达峰值，剂量和血药浓度呈线形关系。量和血药浓度呈线形关系。2 2、进入血液后、进入血液后95%95%和血浆蛋白结合。和血浆蛋白结合。3 3、血浆半衰期、血浆半衰期7-97-9小时小时4 4、主要在肝代谢，、主要在肝代谢，69%69%代谢产物经胆道从大便排除。低于代谢产物经胆道从大便排除。低于2%2%由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。由肾排除。有肾功能不全者一般不须调整剂量。卡维地洛卡维地洛卡维地洛与高血压卡维地洛与高血压联和使用联和使用 、受体阻滞剂治疗高血压受体阻滞剂治疗高血压 外周血管阻力：降低外周血管阻力：降低心输出量：不变或增加心输出量：不变或增加脂质脂质 ：无作用：无作用/阳性阳性胰岛素敏感性：无作用胰岛素敏感性：无作用/阳性阳性肾血流和肾小球滤过率：不变或升高肾血流和肾小球滤过率：不变或升高卡维地洛卡维地洛: 治疗高血压治疗高血压 36个抚慰剂对照试验个抚慰剂对照试验Meta分析分析 10105 50 0-10-10-5-5-20-20-15-15治疗治疗治疗治疗2 24 4周后血压的平均改变周后血压的平均改变周后血压的平均改变周后血压的平均改变 (mmHg) (mmHg) 收缩期收缩期收缩期收缩期舒张期舒张期舒张期舒张期25 mg qd25 mg qd50 mg qd50 mg qd25 mg bid25 mg bidStienen and Meyer-Sabellek (1992)Stienen and Meyer-Sabellek (1992)(n=3412) (n=3412) 0 010102020303040405050606070708080卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vs vs阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vsvs 卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vs vs 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 vs vsHCTZHCTZ降压反响率降压反响率:卡维地洛和其他药剂比较卡维地洛和其他药剂比较* *反响反响反响反响 = = 舒张压舒张压舒张压舒张压90 mmHg90 mmHg% % 反响反响反响反响* *Moser (1998)Moser (1998)卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部卡维地洛和美托洛尔对高血压患者局部血液动力学的慢性作用比较血液动力学的慢性作用比较 16 13514 36014 42121 381p pp p卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛l (n=12)l (n=12)35 00035 00030 00030 00025 00025 00020 00020 00015 00015 00010 00010 0005 0005 0000 0基值基值基值基值4 4 周周周周股动脉阻力股动脉阻力股动脉阻力股动脉阻力(dyn(dyn-5-5) () (均数均数均数均数 标准差标准差标准差标准差) ) Weber (1996)Weber (1996)美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔 (n=12) (n=12)卡维地洛和美托洛尔对高血压患者卡维地洛和美托洛尔对高血压患者心输出量急性和慢性作用比较心输出量急性和慢性作用比较用药前用药前用药前用药前用药用药用药用药2 2 小时小时小时小时后用药用药用药用药2424小时后小时后小时后小时后用药用药用药用药 4 4周周周周, ,最后一次剂量最后一次剂量最后一次剂量最后一次剂量2 2 h h后后后后心输出量心输出量心输出量心输出量 ( ( 升升升升/ /分钟分钟分钟分钟) )* *p p0.05 vs placebo; *0.05 vs placebo; *p p0.01; * 0.01; * p p卡卡卡卡 维地洛维地洛维地洛维地洛 (2550 mg/ (2550 mg/天天天天) () (n=12)n=12)美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔 (100200 mg/ (100200 mg/天天天天) () (n=12)n=12)8 87 76 65 54 4* *Weber (1996)Weber (1996)抗肾上腺素能药物治疗高血压抗肾上腺素能药物治疗高血压: : 在特殊人群的应用在特殊人群的应用缺血性心脏病缺血性心脏病糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症肾功能衰竭肾功能衰竭肾上腺素阻滞和左心室重构肾上腺素阻滞和左心室重构:卡卡 维维地地洛的作用洛的作用 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛左室舒张末期左室舒张末期左室舒张末期左室舒张末期 大小改变大小改变大小改变大小改变 (cm) (cm)左室收缩末期左室收缩末期左室收缩末期左室收缩末期 大小改变大小改变大小改变大小改变 (cm) (cm)0 06 6 月月月月12 12 月月月月0 00 06 6 月月月月12 12 月月月月p pp p抚慰剂抚慰剂抚慰剂抚慰剂 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛l l抚慰剂抚慰剂抚慰剂抚慰剂 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group (1997)Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group (1997) 抚慰剂抚慰剂抚慰剂抚慰剂7 7 天天天天3 3 月月月月7 7 天天天天3 3 月月月月110110120120130130140140150150707080809090100100EDV (ml)EDV (ml)ESV (ml)ESV (ml)Basu et al (1997)Basu et al (1997)* 抚慰剂抚慰剂抚慰剂抚慰剂 (n=25) (n=25) 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛l (n=24)l (n=24)CHAPS: 卡维地洛对射血分数卡维地洛对射血分数45%的患者心脏重构作用的患者心脏重构作用* *p p0.02; 0.02; *p p0.01; 0.01; 抗肾上腺素能药物治疗高血压抗肾上腺素能药物治疗高血压: : 在特殊人群的应用在特殊人群的应用 缺血性心脏病缺血性心脏病糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症肾功能衰竭肾功能衰竭胰岛素敏感性的相对变化胰岛素敏感性的相对变化: 卡地维洛与美托洛尔作用比较卡地维洛与美托洛尔作用比较2525 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔 GIRGIR MCR MCR ISI ISI 相对变化相对变化相对变化相对变化 (%) (%)GIR = GIR = 葡萄糖摄入率葡萄糖摄入率葡萄糖摄入率葡萄糖摄入率; MCR = ; MCR = 代谢去除率代谢去除率代谢去除率代谢去除率; ;ISI = ISI = 胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数 * * * * * *2020151510105 50 0-5-5-10-10-15-15-20-20-25-25* *p p0.05 vs 0.05 vs 基值基值基值基值Jacob (1996)Jacob (1996)糖尿病性高血压患者的糖尿病性高血压患者的 血糖和血红蛋白血糖和血红蛋白A1C: 阿替洛尔与卡维地洛作用比较阿替洛尔与卡维地洛作用比较0 0 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛(n=23)(n=23) 阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔(n=22)(n=22)治疗治疗治疗治疗 24 24 周的患者周的患者周的患者周的患者* *p p vs BL; vs BL; p p vs BL; vs BL; p p vs BL; vs BL; p p0.001 0.001 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 与与与与 阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔 * * 葡萄糖水平葡萄糖水平葡萄糖水平葡萄糖水平 血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白A A1C1C ) )(mmol/l)(mmol/l)Giugliano (1997)Giugliano (1997)缺血性心脏病缺血性心脏病 糖尿病糖尿病高脂血症高脂血症肾功能衰竭肾功能衰竭抗肾上腺素能药物治疗高血压抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用在特殊人群的应用卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响卡维地洛对血脂异常患者的脂质代谢影响Hauf-Zachariou (1993)Hauf-Zachariou (1993)10108 86 64 42 20 0( (mmol/l)mmol/l) 基值基值基值基值6 6 个月个月个月个月低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白- -胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇l l 总胆固醇总胆固醇总胆固醇总胆固醇低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白- -胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇l l 甘油三脂甘油三脂甘油三脂甘油三脂n=110n=110中位数中位数中位数中位数 四分位数四分位数四分位数四分位数 卡维地洛卡维地洛: 对高血压患者血脂的作用对高血压患者血脂的作用 6 6个月后均值改变个月后均值改变个月后均值改变个月后均值改变 (mmol/l) (mmol/l) 总胆固醇总胆固醇总胆固醇总胆固醇 高密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白低密度脂蛋白 甘油三脂甘油三脂甘油三脂甘油三脂 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 2550 mg qd (n=110) 2550 mg qd (n=110) 卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利 2550 mg qd (n=110) 2550 mg qd (n=110)Hauf-Zachariou et al (1993)Hauf-Zachariou et al (1993) 缺血性心脏病缺血性心脏病 糖尿病糖尿病 高脂血症高脂血症 肾功能衰竭肾功能衰竭抗肾上腺素能药物治疗高血压抗肾上腺素能药物治疗高血压: 在特殊人群的应用在特殊人群的应用 卡维地洛可改善心衰患者的肾血流卡维地洛可改善心衰患者的肾血流 0 0100100200200300300400400500500600600700700800800900900 抚慰剂抚慰剂抚慰剂抚慰剂 美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔l l 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 基值基值基值基值6 6 个月后个月后个月后个月后 肾血流肾血流肾血流肾血流 ( (毫升毫升毫升毫升/ /分钟分钟分钟分钟) )(n=4)(n=4)(n=4)(n=4)(n=6)(n=6)*p vs *p vs 抚慰剂和美托洛尔抚慰剂和美托洛尔抚慰剂和美托洛尔抚慰剂和美托洛尔 (6 (6个月个月个月个月 ) )p=0.03 vs p=0.03 vs 基值基值基值基值* * Abraham et al (1998)Abraham et al (1998)卡维卡维地洛或阿替洛尔对尿白蛋白水平的影响地洛或阿替洛尔对尿白蛋白水平的影响 0 05 510101515202025253030 降低降低降低降低 升高升高升高升高 卡地维洛卡地维洛卡地维洛卡地维洛 (n=65) (n=65) 阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔 (n=69) (n=69) 患者患者患者患者 (%) (%) 持续时间持续时间持续时间持续时间: 2 : 2 个月个月个月个月 两药对照，统计学上有显著意义，两药对照，统计学上有显著意义，两药对照，统计学上有显著意义，两药对照，统计学上有显著意义， ( (p p=0.017)=0.017)Marchi and Ciriello (1998)Marchi and Ciriello (1998)血压mmhg)金络治疗轻、中度血压临床试验效果卡维地洛与拉贝洛尔治疗卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病轻中度高血压病399例的比较例的比较结果：结果：1两组服药前后血压均明显下降，但组间无两组服药前后血压均明显下降，但组间无明显差异明显差异2卡维地洛组有卡维地洛组有47例例47%在最初在最初2周服周服20mg/天已达有天已达有效标准，效标准，4周后周后30例显效。其余例显效。其余53例加量到例加量到40mg/天，有天，有30例。例。4周后总有效率周后总有效率76%。 拉贝洛尔最初拉贝洛尔最初2周，周，43例有效，其余例有效，其余57例加量例加量到到200mg/天，天，有有26例有效，例有效，4周后总有效率周后总有效率66%。 两组间比两组间比P (3)卡维地洛卡维地洛n=299 总有效率总有效率86%显效显效64.6 % 有效有效21.48%，开放组，开放组199例中例中49例治疗例治疗4周周有效者继续服有效者继续服6月，最大疗效月，最大疗效3-4周周卡维地洛与拉贝洛尔治疗卡维地洛与拉贝洛尔治疗轻中度高血压病轻中度高血压病399例的比较例的比较卡维地洛降压作用显著、平稳，使用平安卡维地洛降压作用显著、平稳，使用平安有效地降低血压，减轻病症，控制病情进展，降低心、脑、有效地降低血压，减轻病症，控制病情进展，降低心、脑、肾并发症的发生肾并发症的发生降血压的同时，不减少脑肾血流量，不影响肾功能，肾功能降血压的同时，不减少脑肾血流量，不影响肾功能，肾功能受损患者勿须调整剂量受损患者勿须调整剂量对脂类、糖类代谢无不良影响，伴糖尿病患者使用平安对脂类、糖类代谢无不良影响，伴糖尿病患者使用平安对心率无影响或使其轻微减慢。对心率无影响或使其轻微减慢。卡维地洛治疗高血压的特点卡维地洛治疗高血压的特点卡维地洛与心力衰竭卡维地洛与心力衰竭有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展第一阶段解剖学阶段： 20世纪70年代以前 认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能缺乏所致 治疗：强心药洋地黄和利尿第二阶段血流动力学阶段： 20世纪70年代至90年代 认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展第三阶段神经体液阶段： 20世纪90年代以后 认识交感、副交感系统在心衰中的作用 认识RAS系统在心衰中的作用 认识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素 治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，-阻滞剂的临床应用第四阶段分子生物学阶段？： 基因在心衰中的改变 基因治疗？有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展有关心衰的研究向两个方面开展：有关心衰的研究向两个方面开展： 微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗治疗 宏观方面：大规模临床试验宏观方面：大规模临床试验 新药的临床评价新药的临床评价 老药的重新评价老药的重新评价 观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等量等-阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 心衰时，交感张力增高，心衰时，交感张力增高，-受体密度下调，受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成减少。心肌内源儿茶酚胺合成减少。-阻滞剂阻滞剂可逆转这一过程可逆转这一过程心衰患者与健康人心衰患者与健康人 1 、 2密度比较密度比较 1 80806060404020200 0健康人心衰患者* * * P0.05 * * P=NS 2受体密度f mol/mg)Bristow et al 1990-阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 -阻滞剂可减慢心率，保证充盈阻滞剂可减慢心率，保证充盈 -阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善 -阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰心衰 -阻滞剂有一定抗心律失常作用阻滞剂有一定抗心律失常作用-阻滞剂治疗心衰的机制阻滞剂治疗心衰的机制 心衰时，交感张力增高，可激活心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，系统，产生不利作用。产生不利作用。 -阻滞剂可逆转这一过程阻滞剂可逆转这一过程 - 阻滞剂可改善舒张功能阻滞剂可改善舒张功能 地高辛地高辛地高辛地高辛 利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂 改善疾病的预后改善疾病的预后改善疾病的预后改善疾病的预后治疗其他病症治疗其他病症治疗其他病症治疗其他病症ACEACE 抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂控制血容量控制血容量控制血容量控制血容量 心衰时不同药物的治疗作用心衰时不同药物的治疗作用 受体阻滞剂的作用时间0临床有益临床恶化123456789101112 月 中枢交感神经系统活性中枢交感神经系统活性中枢交感神经系统活性中枢交感神经系统活性 心交感神经活性心交感神经活性心交感神经活性心交感神经活性 肾肾肾肾 血管交感活性血管交感活性血管交感活性血管交感活性 1 1 受体受体受体受体 2 2 受体受体受体受体 1 1 受体受体受体受体 心肌肥大心肌肥大心肌肥大心肌肥大 + + 死亡死亡死亡死亡, ,扩张扩张扩张扩张, ,缺血缺血缺血缺血+ + 心律失常心律失常心律失常心律失常血管收缩血管收缩血管收缩血管收缩 钠水潴留钠水潴留钠水潴留钠水潴留心衰时的某些病理生理改变心衰时的某些病理生理改变 交感神经兴奋交感神经兴奋交感神经兴奋交感神经兴奋 1 1 受体受体受体受体 2 2 受体受体受体受体 1 1 受体受体受体受体 心脏毒性心脏毒性心脏毒性心脏毒性 美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔 普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 不同不同-阻滞剂的作用机制阻滞剂的作用机制 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 心输出量心输出量心输出量心输出量 肾血流肾血流肾血流肾血流 钠水潴留钠水潴留钠水潴留钠水潴留 心衰加重心衰加重心衰加重心衰加重单纯单纯-阻滞的不利之处阻滞的不利之处 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞 心输出量心输出量心输出量心输出量 肾血流量肾血流量肾血流量肾血流量 钠水潴留钠水潴留钠水潴留钠水潴留 心衰加重心衰加重心衰加重心衰加重 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞 具有具有-阻滞作用的阻滞作用的-阻滞剂的优点阻滞剂的优点比第二代比第二代 受体阻滞的保护作用更全面、更完善受体阻滞的保护作用更全面、更完善卡维地洛能全面阻滞卡维地洛能全面阻滞 1、 1 、 2三种受体，降低心脏肾三种受体，降低心脏肾上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞 1受体受体卡维地洛具有血管扩张活性，不会产生心肌过度抑制，卡维地洛具有血管扩张活性，不会产生心肌过度抑制，还可代偿心肌功能还可代偿心肌功能卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构卡维地洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构作用作用 卡维地洛金络卡维地洛金络- -受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的病症Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的经验 80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率- - 受体阻滞剂在心衰中的应受体阻滞剂在心衰中的应用情况用情况BHATBHAT试验一试验一目的：急性心肌堵塞后常规服用普奈洛尔目的：急性心肌堵塞后常规服用普奈洛尔 是否可明显降低死亡率是否可明显降低死亡率方法：方法：3837例心肌堵塞后例心肌堵塞后5-21天随机分为天随机分为 普萘洛尔组和抚慰剂组普萘洛尔组和抚慰剂组 随访随访27个月个月 普萘洛尔剂量：普萘洛尔剂量：180-240mg/日日 - -受体阻滞剂在心衰中的应受体阻滞剂在心衰中的应用情况用情况 BHAT BHAT试验二试验二- -受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagstein于1993年第一次报告随机双盲抚慰剂对照多中心试验美托洛尔扩张性心肌病试验MDC。证实美托洛尔可被很好耐受，用药组生活质量改善，左室射血分数增加但未能减少死亡率- -受体阻滞剂在心衰中的应用情况受体阻滞剂在心衰中的应用情况先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等进行过临床试验洛、布新洛尔等进行过临床试验 对死亡率的影响不一对死亡率的影响不一 大多数试验证实大多数试验证实-阻滞剂可减少心衰阻滞剂可减少心衰病人猝死病人猝死心衰病人应用心衰病人应用-受体阻滞剂受体阻滞剂多中心临床试验中死亡率结果多中心临床试验中死亡率结果-受体阻滞剂受体阻滞剂多中心临床试验中多中心临床试验中猝死的发生率猝死的发生率在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学、运动能力的作用息和运动时血流动力学、运动能力的作用Metra M，et al Am Coll Cardiol 1994 Dec;24(7):1678-87Am Coll Cardiol 1994 Dec;24(7):1678-87观察疾病：扩张性心肌病目的：观察卡维地洛短期和长期的作用设计：随机，双盲，抚慰剂对照病人：40例扩张性心肌病，已用洋地黄、利尿剂ACEI随访：4个月mg bid开始，逐渐加量至25mg bid或抚慰剂在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学、运动能力的作用息和运动时血流动力学、运动能力的作用结果：结果： 卡组用药卡组用药8小时后心率、肺动脉压、肺楔压下降小时后心率、肺动脉压、肺楔压下降 卡组用药卡组用药4个月后，休息和运动个月后，休息和运动CI、SI、SWI增加，增加，右房压、肺动脉压、肺楔压进一步下降右房压、肺动脉压、肺楔压进一步下降 长期用药后左室长期用药后左室EF由由207%至至3012% 长期用药后次极量运动试验、生活质量和长期用药后次极量运动试验、生活质量和NYHA分级分级均有所改善均有所改善 结论：卡维地洛在扩张性心肌病中短期可降低心率、肺结论：卡维地洛在扩张性心肌病中短期可降低心率、肺动脉压和肺楔压，长期可增加休息和运动收缩功能，动脉压和肺楔压，长期可增加休息和运动收缩功能，改善生活质量，增加运动耐受性改善生活质量，增加运动耐受性 1995年以来，已有年以来，已有5个大系列随机、抚慰剂对照研个大系列随机、抚慰剂对照研究，究， 有有4个在美国，个在美国，1个在澳大利亚个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维新西兰，评价了卡维地洛地洛 对对1500名心衰患者治疗名心衰患者治疗618个月的疗效。大多数患者个月的疗效。大多数患者在在 接受了利尿剂、接受了利尿剂、ACEI和地高辛的根底上使用卡维地洛，和地高辛的根底上使用卡维地洛， 均取得显著疗效均取得显著疗效卡维地洛治疗心衰的临床试验卡维地洛治疗心衰的临床试验卡维地洛心衰试验卡维地洛心衰试验Packer,M, et al N Eng J Med 1996;334:1349-1355观察疾病：充血性心力衰竭目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存和住院的影响设计：随机，双盲，抚慰剂对照，多中心试验病人：1094例，应用利尿剂、ACEI2月，心衰病症持续3月，随访：6个月mg bid开始，12.550mg bid或抚慰剂卡维地洛心衰试验卡维地洛心衰试验结果： 开放期5.6%因副作用退出 总死亡率抚慰剂组7.8%，卡组3.2%，降低65%p0.001 心衰死亡抚慰剂组3.3%，卡组0.7% 猝死抚慰剂组3.8%，卡组1.7% 住院抚慰剂组19.6%，卡组14.1%，减少27%p=0.036 死亡+住院抚慰剂组24.6%，卡组15.8%，降低38%p0.001结论：在接受地高辛、利尿剂和ACEI的心衰病人中，卡维地洛减少死亡的危险和因心血管原因的住院卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验美国卡维地洛心衰试验美国卡维地洛心衰试验Colucci WS, et alCirculation 1996;94:2800-2806观察疾病：充血性心力衰竭目的：评价卡维地洛在轻症心衰中的作用设计：随机，双盲，抚慰剂对照，多中心试验病人：366例用利尿剂、ACEI仍为慢性稳定心衰的病人，LVEF0.35，mg bid2周随访：12个月mg50mg bid232例或抚慰剂134例卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验卡维地洛抑制轻症心衰临床进展的试验美国卡维地洛心衰试验美国卡维地洛心衰试验结果： 心衰进展指心衰致死、住院、增加药物抚慰剂组21%，卡组11%，RR=0.52p=0.008 死亡抚慰剂组4.0%，卡组0.9%，RR=0.231p=0.048 心功能改善抚慰剂组9%，卡组12%，恶化抚慰剂组15%，卡组4%p=0.003 病人主诉改善和医生评分卡组均好于抚慰剂组 LVEF卡组上升0.10，抚慰剂组0.03p0.001 生活质量，运动能力二组无差异结论：在轻症稳定心衰和能耐受卡维地洛的病人中，卡维地洛减缓心衰的进展，降低死亡 新近的受体阻滞剂评价生存试验BEST并未观察到受体阻滞剂 布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能与布新洛尔和美托洛尔及卡维地洛不同有内在拟交感活性作用有关 在MERITHF研究中，NYHA IV级心衰患者的病死率虽然在美托洛尔组显著低于抚慰剂组15.9对21.1，但死亡和住院率的综合终点在美托洛尔组却 比抚慰剂组更高47.8对43.4 受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定- - 阻滞剂治疗严重心衰阻滞剂治疗严重心衰COPERNICUS观察疾病：严重心力衰竭目的：观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用设计：随机，双盲，抚慰剂对照，多中心试验病人：缺血和非缺血性严重心力衰竭NYHA IV级，LVEF 0.25患者2289例，随机分成卡维地洛组n=1156和抚慰剂组n=1133随访：29个月治疗：mg Bid，mg Bid,12.5mg Bid,或假设能耐受直至目的剂量25mg BidCOPERNICUS结果： 死亡率：抚慰剂组病死率为18.5，卡维地洛组为11.4，降低35P 0.0002 1000例严重心衰患者接受卡维地洛治疗3年，可挽救200例患者的生命 亚组分析结果一致，特别是对一极高危亚组LVEF 0.15，屡次住院患者，卡维地洛也同样有效 独立的资料平安监测委员会建议该研究于2000年3月提前结束结论：卡维地洛可明显降低严重心衰病人的死亡率。建议所有心衰病人都应试用-阻滞剂，且剂量应到达本试验的目标 受体阻滞剂治疗心衰的疗效和平安性是否有差异？受体阻滞剂治疗心衰的疗效和平安性是否有差异？ 受体阻滞剂对心力衰竭患者的不同影响受体阻滞剂对心力衰竭患者的不同影响将150例心力衰竭患者左心室射血分数0.35， 在心力衰竭常规治疗的根底上，随机、双盲地分为美托 洛尔组与卡维地洛组，观察1315个月卡维地洛组4918mg能更明显地增加静息左心室 射血分数10.9 1.0与7.2 7.7，P=0.038、运动时的左心室每搏输出量和每搏作功P均0.05卡维地洛对休息及运动时平均肺动脉压和PCWP的 降低优于美托洛尔P均0.05。相反，美托洛尔较卡维地洛能够更明显地增加最大运动耐量PBOPBO METMET 美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔(n=785)(n=785) 卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛(n=1506)(n=1506)PBOPBO CRVCRV美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响比较美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响比较美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响比较美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响比较( ( 抚慰剂对照试验抚慰剂对照试验抚慰剂对照试验抚慰剂对照试验) )美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响美托洛尔和卡维地洛对心脏射血分数的影响( ( 直接对照试验直接对照试验直接对照试验直接对照试验) )METMET3-63-6个月后个月后个月后个月后 (n=133)(n=133)CRVCRV12-1412-14个月个月个月个月 (n=137)(n=137)METMET CRVCRVMETMET 所有患者所有患者所有患者所有患者(n=270)(n=270)CRVCRV - -受体阻滞剂治疗心衰的适应症受体阻滞剂治疗心衰的适应症 所有因左心室收缩功能障碍造成的所有因左心室收缩功能障碍造成的所有因左心室收缩功能障碍造成的所有因左心室收缩功能障碍造成的 心衰患者，如果没有心衰患者，如果没有心衰患者，如果没有心衰患者，如果没有用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受 受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 ( (另加另加另加另加ACEACE抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂) )的治疗的治疗的治疗的治疗8085% 心衰患者应该接受心衰患者应该接受 受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗 - -受体阻滞剂在实践中的应用受体阻滞剂在实践中的应用 使用使用 受体阻滞剂治疗心衰前的检查项受体阻滞剂治疗心衰前的检查项NYHA分级分级 IIIII级病症级病症 正服用利尿剂正服用利尿剂 + ACE抑制剂抑制剂 无用药禁忌无用药禁忌 无急性内科疾病无急性内科疾病无严重钠水潴留的体征无严重钠水潴留的体征 卡维地洛给药阶梯方案卡维地洛给药阶梯方案 每每每每 24 24周或更长时间加药周或更长时间加药周或更长时间加药周或更长时间加药25 25 mg bidmg bid12.5 12.5 mg bidmg bid6.25 6.25 mg bidmg bid3.125 3.125 mg bidmg bid 受体阻滞剂治疗起始受体阻滞剂治疗起始 26 26 周内周内建议监测指标建议监测指标 血压血压 心率心率 、心律、心律 体重体重 卡维地洛的卡维地洛的副作用副作用血管舒张效应血管舒张效应钠水潴留，加重心衰钠水潴留，加重心衰心动过缓和心脏传导阻滞心动过缓和心脏传导阻滞不良反响不良反响 偶有轻度头晕、头痛、和疲乏，易偶有轻度头晕、头痛、和疲乏，易出现在治疗开始时。个别病例可出现情绪出现在治疗开始时。个别病例可出现情绪抑郁和失眠。抑郁和失眠。 首次用药后，偶有体位性低血压，首次用药后，偶有体位性低血压，表现为头晕、眼前发黑、一过性眩晕。表现为头晕、眼前发黑、一过性眩晕。 有支气管痉挛倾向的病人可能发生有支气管痉挛倾向的病人可能发生呼吸困难或哮喘发作。呼吸困难或哮喘发作。 其他不良反响少见其他不良反响少见 推荐开始剂量为2.55mg，每天两次两天后可增加到10mg ，每天两次假设两周后，疗效仍不理想，可增加到20mg，每天两次,每日最大剂量不超过40mg 卡维地洛的用法与用量卡维地洛的用法与用量1 1、本品可加强其他降压药物利血平、甲基多巴、本品可加强其他降压药物利血平、甲基多巴、可乐定、钙拮抗剂及有降压副作用的药物如巴可乐定、钙拮抗剂及有降压副作用的药物如巴比妥酸盐、酚噻嗪、三环抗抑郁药的作用比妥酸盐、酚噻嗪、三环抗抑郁药的作用2 2、可加强胰岛素或其他口服降糖药的作用、可加强胰岛素或其他口服降糖药的作用3 3、可使地高辛浓度增加、可使地高辛浓度增加15%15%4 4、甲氰咪胍可使本品体内分解作用减弱、甲氰咪胍可使本品体内分解作用减弱5 5、利福平可减少血浆中本品浓度、利福平可减少血浆中本品浓度70%70%卡维地洛的药物相互作用卡维地洛的药物相互作用规格规格 10mg/片贮藏贮藏 遮光、密闭保存有效期有效期 三年批准文号批准文号 国药准字X20000100