HLA-B*1502与卡马西平诱导(yudo)的毒性作用（台湾）HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征第1页/共41页第一页，共42页。HLA与药物(yow)超敏反应HLA-B*1502与卡马西平诱导(yudo)的毒性作用（台湾）2011The New England Journal of Medicine第2页/共41页第二页，共42页。HLA与药物(yow)超敏反应HLA-A*3101与卡马西平诱导(yudo)的超敏反应（欧洲）2011The New England Journal of Medicine第3页/共41页第三页，共42页。HLA与药物(yow)超敏反应HLA-B*57:01与阿巴卡韦超敏反应2012nature第4页/共41页第四页，共42页。HLA与药物(yow)超敏反应HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征2013The New England Journal of Medicine第5页/共41页第五页，共42页。全基因关联(gunlin)分析（GWAS）在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的SNPs。患者全基因组范围内检测出的SNP位点与对照组进行比较(bjio)，找出所有的变异等位基因频率，从而避免了像候选基因策略一样需要预先假设致病基因。第6页/共41页第六页，共42页。实验(shyn)技术流程第7页/共41页第七页，共42页。单核苷酸多态性（SNPs）由单个核苷酸A,T,C或G的改变而引起的DNA序列的改变，从而造成的不同(btn)物种间或人体内染色体基因组的多样性。例如，来自两个不同(btn)个体的DNA片段，其一个单核苷酸中的序列AAGCCTA到AAGCTTA存在差异性。这种情况下，我们称之为等位基因。单核苷酸多态性位点的分布是不均匀的；单核苷酸多态性位点在非编码区比在编码区更常见；或者一般来说，是自然选择发挥着作用，倾向于保留最利于遗传适应性的单核苷酸多态性位点。第8页/共41页第八页，共42页。人类(rnli)白细胞抗原（HLA）组织相容性抗原按其免疫性能可分为三类：第一类是移植抗原，负责排斥外来的组织，存在于杀伤性T淋巴细胞中，为细胞介导的免疫反应所必需，人的I类基因编码移植抗原HLA-A，B，C；第二类是参与免疫反应过程中细胞之间的信息传递，人的类区称为HLA-D，又可分为4个亚区，排列顺序为DR，DQ，DZDO，DP；补体蛋白(dnbi)质提供了第三类MHC，基因座位于S区，其编码的蛋白(dnbi)质是血清的组成成分，负责同抗原抗体复合物作用以引起细胞的裂解。第9页/共41页第九页，共42页。第10页/共41页第十页，共42页。HLA-B*1502与卡马西平诱导(yudo)的毒性作用（台湾）第11页/共41页第十一页，共42页。2024/9/21第6号染色体第12页/共41页第十二页，共42页。2024/9/21东南亚地区.HLA-B15等位基因在中国(zhnu)南部最普遍第13页/共41页第十三页，共42页。卡马西平适应症：1癫痫发作2.三叉神经痛和舌咽神经痛发作3.预防或治疗躁狂-抑郁症4.中枢性部分(bfen)性尿崩症5.酒精癖的戒断综合征第14页/共41页第十四页，共42页。SJS-TENStevensJohnson综合征（SJS）：先出现类似流行性感冒的前驱症状，包括发烧、喉咙痛、头痛，接着在皮肤出现钱币大小的环状纹（标靶病征），面积逐渐扩大，随后出现水疱。毒性表皮坏死综合征（TEN）：典型发病开始为疼痛(tngtng)性局部红斑，很快蔓延，在红斑上发生松弛性大泡或表皮剥离。若遇轻度触碰或牵拉可导致大面积剥离。发生大面积裸露时可伴有疲乏、寒战、肌痛和发热。病人在2472小时内发生广泛的糜烂,包括所有粘膜。此时病情极为严重，受累皮肤类似度烫伤。可因液体和电解质失衡和多脏器合并症而导致死亡。第15页/共41页第十五页，共42页。SJSTEN第16页/共41页第十六页，共42页。研究(ynji)背景卡马西平，抗癫痫和促进情绪稳定的药物，在东南亚国家中是导致SJS-TEN及相关(xinggun)疾病主要原因。卡马西平导致的SJS-TEN与HLA-B*1502显著相关(xinggun)。通过对HLA-B*1502病人的筛选，可以降低卡马西平导致的SJS-TEN的发生。第17页/共41页第十七页，共42页。研究(ynji)方法从23家医院(yyun)招募的4877名未服用卡马西平的患者，对其外周血进行DNA测序看是否携带HLA-B*1502等位基因。对携带HLA-B*1502等位基因（7.7%）的病人，建议其不要服用卡马西平，改用其他药物替代。对不携带HLA-B*1502等位基因（92.3%）的病人建议其服用卡马西平。电话回访每周一次共两个月看是否有反应。对照组是SJS-TEN历史上估计的发生率。第18页/共41页第十八页，共42页。第19页/共41页第十九页，共42页。第20页/共41页第二十页，共42页。研究(ynji)结果4.3%的患者发生轻微皮疹；0.1%的患者发生弥漫性皮疹。服用卡马西平的HLA-B*1502阴性患者没有一例发生SJS-TEN。相反，卡马西平诱导的SJS-TEN历史发生率（）转化过来应该(ynggi)有十例病人发生（）。第21页/共41页第二十一页，共42页。2024/9/21HLA-B*1502第22页/共41页第二十二页，共42页。第23页/共41页第二十三页，共42页。第24页/共41页第二十四页，共42页。研究(ynji)结论携带有HLA-B*1502等位基因的病人的确定及对该类病人避免(bmin)使用卡马西平可以有效降低卡马西平诱导产生的SJS-TEN的发生。第25页/共41页第二十五页，共42页。HLA-B*13:01与氨苯砜超敏综合征第26页/共41页第二十六页，共42页。2024/9/21第27页/共41页第二十七页，共42页。氨苯砜为砜类抑菌剂，对麻风杆菌有较强的抑菌作用，大剂量时显示杀菌作用。可以单独使用，也可与其他药物联合使用，用于治疗感染性疾病如麻风、疟疾、HIV感染后卡氏肺囊虫病等，也可用于治疗以嗜酸性粒细胞或中性(zhngxng)粒细胞增多为主要特征的慢性炎症性疾病如胞疹样皮炎、脓疱性皮肤病等。Emil Fromm (18651928）第28页/共41页第二十八页，共42页。第29页/共41页第二十九页，共42页。氨苯砜超敏综合征氨苯砜(DDS)超敏综合征是在服用DDS后出现的一组以发热、皮疹、肝损害、黄疸、淋巴结肿大及溶血性贫血(pnxu)为主要表现的综合征，是DDS所致的相对少见的严重药物不良反应。如果处理不及时、不正确会因肝功能衰竭很快死亡。第30页/共41页第三十页，共42页。研究(ynji)背景氨苯砜用于感染与炎性疾病的治疗，0.5%3.6%接受该药治疗的患者可发生氨苯砜超敏综合征，报告的与之相关的死亡率为9.9%。迄今尚无用于预测(yc)氨苯砜超敏危险的检测方法。第31页/共41页第三十一页，共42页。研究(ynji)方法采用单核苷酸多态性（SNPs）和差补计算得出HLA分子的对数加法检验(jinyn)方法，进行了一项纳入将氨苯砜作为麻风多药治疗之一的872例（39例DHS，833例对照）研究对象的全基因组关联分析（GWAS）。在重复分析中，我们在另外31例氨苯砜超敏综合征患者和1089例对照样本中对24个SNPs进行了基因分型，并对一组独立的37例氨苯砜超敏综合征患者和201例对照样本中的HLA-B和HLA-C区域进行了分辨率达到4位数的二代测序。第32页/共41页第三十二页，共42页。第33页/共41页第三十三页，共42页。研究(ynji)结果GWAS结果显示，位于HLA-B与MICA位点间的SNPrs2844573与麻风患者中的氨苯砜超敏综合征显著相关（比值比为，P=3.8410-13）。HLA-B*13:01被证实为氨苯砜超敏综合征的危险因素（比值比为，P=6.8410-25）。携带HLA-B*13:01位点预测(yc)氨苯砜超敏综合征的敏感性为85.5%，特异性为85.7%，如不携带该位点，则氨苯砜超敏综合征危险降低7倍（从1.4%到0.2%）。约2%20%的中国人群、1.5%的日本人群、1%12%的印度人群及2%4%的东南亚亚洲人群携带HLA-B*13:01位点，欧洲和非洲人群大都不携带该位点。第34页/共41页第三十四页，共42页。第35页/共41页第三十五页，共42页。显示HLA-B*13:01在MHC区域(qy)作为等位基因与氨苯砜超敏综合征有很强的相关性。第36页/共41页第三十六页，共42页。显示(xinsh)第37页/共41页第三十七页，共42页。研究(ynji)结论HLA-B*13:01与麻风(mfng)患者发生氨苯砜超敏综合征有关。第38页/共41页第三十八页，共42页。相关(xinggun)机制研究1.人类白细胞抗原是一类(yli)呈递病原衍生多肽给T细胞进而启动免疫反应的高度多态性蛋白质。HLA多态性主要体现在“抗原结合缝”上，因而使不同的同种异型HLA筛选的自我衍生的和病原体衍生的抗原多肽形成多样性。2.越来越多的基于免疫的药物反应，包括“阿巴卡韦超敏反应综合症”（AHS）和“卡马西平”诱导的“StevensJohnson”综合症（SJS）等与特异的HLA等位基因有关。第39页/共41页第三十九页，共42页。2024/9/21相关(xinggun)机制研究3.研究表明未经修饰的阿巴卡韦与HLA-B*57:01非共价结合，横跨“抗原结合缝”的底部，伸入F口袋，F口袋是羧基端色氨酸锚定蛋白结合HLA-B*57:01的部位。阿巴卡韦与HLA-B*57:01精美特异性的结合，改变了“抗原结合缝”的形状和化学特性，因此改变了内生肽结合HLA-B*57：01的能力。通过这种方式，阿巴卡韦引导选择新的内生肽，导致自身免疫反应的显著变化。形成的多肽-中心的“改变的自身反应”激活阿巴卡韦特异性T细胞，因而驱动多克隆CD8T细胞活化和表现为AHS的系统性反应。4.研究还表明卡马西平一种与HLA-B*15:02个体超敏反应相关(xinggun)的、广泛用于抗癫痫的药物与这种类型等位基因结合，导致呈递自身抗原多肽的变化。第40页/共41页第四十页，共42页。感谢您的观看(gunkn)！第41页/共41页第四十一页，共42页。内容(nirng)总结HLA-B*1502与卡马西平诱导的毒性作用（台湾）。单核苷酸多态性位点在非编码区比在编码区更常见。发生(fshng)大面积裸露时可伴有疲乏、寒战、肌痛和发热。可因液体和电解质失衡和多脏器合并症而导致死亡。卡马西平导致的SJS-TEN与HLA-B*1502显著相关。服用卡马西平的HLA-B*1502阴性患者没有一例发生(fshng)SJS-TEN。如果处理不及时、不正确会因肝功能衰竭很快死亡。感谢您的观看第四十二页，共42页。