Philip Taupin, MSc, DIBT, DABTSenior Director, Drug Safety Research and Development Pfizer Global Research and DevelopmentSandwich, UK药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从中国毒理学会- 非临床安全评估和风险管理研讨班 The 5th National Meeting of the Chinese Society of Toxicology Guiyang, Guizhou Province, China 2009年, 8月10-13日演讲提纲演讲提纲 1.GLP 历史和范畴2.GLP 药政监管的展望3.GLP 培训和执行4.质量保证人员(QA)的角色与检查2024/9/212药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从 GLP GLP 历史历史历史历史直到直到20世纪世纪70年代初年代初, 美国食品药物管理局美国食品药物管理局 (FDA)一直假一直假定非临床实验数据是可靠的。定非临床实验数据是可靠的。1974 -1975年间，年间，Searle实验室提交的实验数据与现场实验室提交的实验数据与现场检查结果的相互矛盾导致检查结果的相互矛盾导致FDA认为当时认为当时Searle实验室的实验室的实验数据不可靠实验数据不可靠. Searle实验室和实验室和FDA一同提出了一个非一同提出了一个非官方官方指导指导文件文件 “药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范” (Good Laboratory Practice) 1975-1978年间，在进一步的实验室检查中年间，在进一步的实验室检查中, 美国美国Industrial Bio-Test (IBT)暴露了一些严重的问题暴露了一些严重的问题. 2024/9/213药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从 GLP GLP 历史历史历史历史IBT被发现经常伪造数据，提供虚假结果。实验动物容易被发现经常伪造数据，提供虚假结果。实验动物容易逃离逃离, 野生鼠可以进入实验设施。慢性实验中死亡动物被野生鼠可以进入实验设施。慢性实验中死亡动物被替换却没有解释替换却没有解释.IBT 完成了美国完成了美国30-40% 的毒性实验。数千个实验被宣布的毒性实验。数千个实验被宣布无效。因为其中包括杀虫剂的试验，美国环保局无效。因为其中包括杀虫剂的试验，美国环保局(EPA)最最终介入终介入, 3个个IBT高级官员因欺诈被捕入狱。高级官员因欺诈被捕入狱。随后于随后于1990年在年在Craven实验室实验室(农药残留研究实验室农药残留研究实验室), 和和于于1997年在年在 Intertek Testing Services Environmental实验室实验室又发现了一些重大欺诈行为又发现了一些重大欺诈行为, 牵涉到牵涉到5900个项目，个项目，价值三千五百万美元价值三千五百万美元.2024/9/214药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从 GLP GLP 历史历史历史历史1978年美国食品药品管理局年美国食品药品管理局(FDA)颁布了第一个颁布了第一个GLP规范规范- Federal Register 21 CFR part 58.1983年，美国环保局年，美国环保局(EPA) 在在和和 Federal Register 40 CFR Part 160 and 40 CFR Part 792 中也做了相中也做了相应的的规定定. EPA和和FDA的相关的相关规定的形式和内容定的形式和内容基本相似基本相似1982年，经济合作与发展组织年，经济合作与发展组织(OECD)颁布颁布GLP ISBN 92-64-12367-9中国：中国食品药品监督管理局（中国：中国食品药品监督管理局（SFDA）在）在1999年发布了年发布了药物非药物非临产研究质量管理规范临产研究质量管理规范（GLP），要求所有的新药安全性评价研究），要求所有的新药安全性评价研究自自2007年年1月月1日起必须在经过日起必须在经过GLP认证的实验室进行，认证的实验室进行，2007年年4月月GLP认证新办法正式施行。认证新办法正式施行。2024/9/215药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从GLP: GLP: 什么是什么是什么是什么是GLPGLP？为规范实验研究所必需的组织和程序：为规范实验研究所必需的组织和程序：计划计划执行执行监控监控记录记录报告报告存档存档2024/9/216药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从GLP GLP 范畴范畴范畴范畴l人用药 l兽用药l杀虫剂l生物杀灭剂 l食物添加剂 l饲料添加剂 l化工品l毒性实验， 包括生殖毒性和遗传毒性实验 l安全药理实验lDMPK (代谢及生物分析实验) l研究水生和陆生生物的环境毒性实验l水，土壤和空气相关的环境研究l残留物的毒性研究2024/9/217药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从GLPGLP范畴范畴范畴范畴- -关键要求关键要求关键要求关键要求实验设施管理实验负责人 (SD) /首席研究员 (PI)实验研究人员质量保证方案实验设施仪器设备测试系统/受试物品标准操作程序 （SOPs）实验计划/方案实验执行存档2024/9/218药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望-GLP-GLP的作用的作用的作用的作用l国际角度：OECD成员国数据互认协议： OECD成员国按照OECD实验准则和GLP规范对化合物进行的试验产生的数据，在用于安全评价和保护人类及环境相关事宜时其他成员国应予接受。l保护环境和公众健康l确保所有数据有源可溯2024/9/219药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望- -关注领域关注领域关注领域关注领域多试验点实验研究非GLP实验设施的应用实验执行质量保证存档2024/9/2110药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从多试验点实验多试验点实验多试验点实验多试验点实验- OECD- OECD实验准则的要点实验准则的要点实验准则的要点实验准则的要点此概念首次应用到一些实例试验研究任何不同阶段试验如果在不止一个试验点进行 (地理位置上或组织机构上) OECD 2002一个实验负责人SD, 一个实验计划,一个最终报告实验负责人SD通常是在试验工作最多的试验点，但也可以负责在其它试验点的工作通常在距离实验负责人SD较远的试验点, 会指定一位首席研究员PI代实验负责人SD来监控指定实验阶段的进行。这样的实验需要有指定质量保证负责人参与需要额外的SOP（例如，首席研究员PI的指定和更换，数据，样品和标本的转移）2024/9/2111药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望 - - 常见的缺陷常见的缺陷常见的缺陷常见的缺陷多试验点实验日常的交流沟通正式的文件流通不畅 - 实验中的错误缺乏对角色和责任的理解 - 实验负责人SD的监控不力和试验操作的不恰当缺乏沟通的证据 - 很难证明交流讨论的发生2024/9/2112药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望- - 常见的缺陷常见的缺陷常见的缺陷常见的缺陷非GLP实验设施的应用评估不充分 是否是关键性试验？使用非GLP实验设施是否是合理的? 监控不足遵从性是否可以妥协？缺乏对GLP要求的理解实验负责人SD实验机构2024/9/2113药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望- - 常见的缺陷常见的缺陷常见的缺陷常见的缺陷实验执行测试物的适宜性和测试物的验证-测试物的描述相冲突, 等方法和器材 是否与用途相符?实验计划和SOPs的遵从无法重建实验活动 试验数据或记录的缺失SD/PI尽职尽责- 影响评估和SD的认可。MHRA要求检查记录SD活动的存档文件2024/9/2114药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望- - 常见的缺陷常见的缺陷常见的缺陷常见的缺陷质量保证质量保证QA项目 以试验程序或实验活动为基础， 以及活动范围的检查设施检查- 检查频率 QA项目的内部审核 由谁来检查，QA？第三方QA的使用 - 正式的合约？培训？2024/9/2115药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望- - 常见的缺陷常见的缺陷常见的缺陷常见的缺陷存档环境控制预存档或储存安全?电子档案 把数据获取系统当成电子存档是否合适？保存的期限其他实验点的首席研究员PI要将实验数据存档的情况通知实验负责人SD2024/9/2116药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望药政监管的展望-GLP-GLP的局限性的局限性的局限性的局限性“为什么公众健康机构不能把GLP作为数据选择的标准：双酚A的例子” Myers et al. Environmental Health Perspectives, Vol 117, Number 3, March 2009, pp309-315.这篇文章讨论了美国FDA和欧洲食品安全局(ESFA) 因对小部分GLP实验结果的信任超过了对许多非GLP NIH（或同等机构）赞助的和同行审查的实验结果的信任，所以没有正确评估出雌激素类化合物对人体的内分泌干扰的风险。对其它GLP实验的指责包括对阳性对照受试物缺乏敏感性, 试验过期，和对前列腺的剖检不当等.2024/9/2117药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从GLP GLP 培训和执行培训和执行培训和执行培训和执行所有GLP工作人员需要备案其GLP培训材料，以证明他们的GLP基本知识和对GLP的理解典型的1或2天的SD培训课， 或可购买商业性的网上课程定期的GLP进修培训是需要的，典型的是一年一次（或略低的频率）GLP工作人员需要知道及了解如何查寻适当的SOPs 要培训员工如何配合GLP检查官的检查工作,尤其是检查之前进行培训要完整贯彻统一的GLP的要求。当在同一试验设施内做non-GLP试验时，也要按同一GLP标准来要求。2024/9/2118药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从QA QA 的角色的角色的角色的角色质量保证QA 或质量监控QC?QC的操作行为是为了发现，消除或防止试验错误。QA是一套独立的质量保证检查项目，它可以验证QC项目的效率。在GLP系统中，QA和QC二者的功能是不同的2024/9/2119药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从QA: QA: 基本角色基本角色基本角色基本角色 监控实验设施或实验点的运作, 评价其对GLP的遵从性向管理层和实验负责人SD/首席研究员PI汇报检查发现的情况所有的QA活动应当事先合理计划，妥善存档一个有效的QA，应该能够发现和解决问题，并保障错误得到彻底纠正。2024/9/2120药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从QAQA角色的要点角色的要点角色的要点角色的要点监控实验总体进度表监控每个实验按方案执行，并保存方案副本监控SOP的读取以及关于SOP发布， 替换和旧版SOP的废除的控制级别检查计划和执行审核最终报告准备在最终报告中附上QA的陈述向实验负责人SD，首席研究员PI和管理层汇报检查发现保存检查记录和所采取的措施的记录所有这些要点要陈述在相关的SOP中2024/9/2121药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从检查检查三种类型检查基于试验活动的检查 - 特定试验的关键阶段基于试验流程的检查 - 常规和重复性的程序的抽样检查基于试验设施的检查 - 更常规地检查质量系统，资源以及基础设施2024/9/2122药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从检查目标检查目标QA 应该检查：工作人员经过充分的培训，并有相关的经验实验计划和SOPs方便读取并被执行 遵从GLP的要求记录数据实验设施足够仪器设备得以校准和维护为保持完整, 测试系统，测试物，标本，试剂得以适当标记，存放或保存.计算机化系统适合于数据的获取，处理和存储（验证，应急计划，变更控制，软/硬件维护和安全，网络机场设施和网络认证）2024/9/2123药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从检查结果检查结果QA应该迅速地和毫无隐瞒地将检查发现客观汇报给SD/PI和管理层。并指出纠正和预防措施和时间表，通过跟踪确保这些措施没有被不恰当地延迟。 QA发现应与实验数据分开存档2024/9/2124药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从总结总结GLP/QA不能代替科学，也不能保障不出差错。 但是它的确可以保证科学数据的质量和可信度。2024/9/2125药物安全评估过程中的GLP和相关规章的遵从