2022年中国靶向年中国靶向药药破局之路破局之路-肺癌篇肺癌篇前言前言“如何拓展更多用如何拓展更多用药药人群，成人群，成为为制制药药企企业发业发展的核心困境展的核心困境” 自2015年起，中国医药行业发生翻天覆地的变化，大量创新药加速在华上市，肿瘤领域中肺癌靶向药数量增长迅猛。随着创新药快速上市，市场竞争愈发激烈，本报告以肺癌靶向药为例，深入分析创新药面临的各种困境，寻找破局之路。 第一部分，本报告将从行业角度论证中国肺癌靶向药市场潜力及政策导向。第二部分讨论肺癌靶向药行业现况及当下面临的重重困境。第三部分讨论在多重困难下，企业破局之路有哪些？第四部分亿欧将对行业趋势预判。基于以上内容，最终形成了 2022年中国靶向药破局之路肺癌篇。2范范围围界定：本界定：本报报告中涉及的肺癌告中涉及的肺癌领领域主要是非小域主要是非小细细胞肺癌，靶向胞肺癌，靶向药药治治疗领疗领域主要是小分子靶向域主要是小分子靶向药药和大分子靶向和大分子靶向药药 本报告中所提到的肺癌靶向药，主要针对非小细胞肺癌用药，靶向药以基因分型为主，区分小分子和大分子靶向药。组织病理学主要分类鳞状细胞癌小分子大分子EGFRVEGFR腺癌大细胞癌神经内分泌癌腺鳞癌ALKROS1BRAFHER2METPD-(L)1EGFR非小细胞肺癌主要生物标志物小细胞癌31 中国医药行业的期望与变革2 中国肺癌靶向药行业现况3 中国肺癌制药企业的破局之路4 中国肺癌靶向药领域趋势预测目目录录C O N T E N T S中国医中国医药药行行业业的期望与的期望与变变革革国家国家顶层设计顶层设计，明确医，明确医疗疗市市场场容量及容量及发发展方向展方向 “健康中国2030”规划纲要是目前整个医药卫生行业、健康领域的纲领性文件，也是未来15年推动整个全民健康水平持续提升的重要指引。全民健康是建设健康中国的根本目的，内容包括健康生活、健康服务、健康保障、健康环境、健康就医，全方位、全周期保障人民健康。其遵循四点重要原则，分别是健康优先、改革创新、科学发展、公平公正。亿欧智库：健康中国战略将分三步实现国人主要健康指标将建设达到与社会主义现代化国家相适应的水平国人健康水平将居于高水平国家的行列根据国家相关规划，到2030年，“健康中国”带来的大健康产业市场规模有望达到16万亿元。实现国人主要健康指标处于中高等收入国家的前列2020年年2030年2050年6数据来源：政府官网、中机院2015年以来，中国医年以来，中国医疗疗行行业发业发生翻天覆地生翻天覆地变变化化 2015年7月22日，国家食品药品监督管理总局颁布关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告，由此拉开医药行业深入改革序幕。自此之后，中国医改以医药审评审批改革为切入口，提高审评审批效率，加快新药上市速度，提高药品质量，解决医疗体系中用药的基本问题。药品审评审批制度改革，奠定深入变革基础。 2018年国家医保局成立，其集采年国家医保局成立，其集采购购、定价和支付于一身，、定价和支付于一身，结结束此前改革中九束此前改革中九龙龙治水的治水的尴尴尬局面，开启由尬局面，开启由药药品、支付来撬品、支付来撬动动医医疗疗改革的局面。改革的局面。亿欧智库：2015-2021年中国医疗主要政策方向汇总201520162017 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见(国发201544号) 多次临床数据核查优先审评审批 药品注册管理办法关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见原CFDA加入ICH仿制药一致性评价 药品谈判拉开序幕上市许可人制度 DRGs付费进行试点2021202020192018DRG/DIP支付方式改革三年行 动计划以临床价值为导向的药品研发 医疗保障基金使用监督管理条 加强国家集中带量采购政策落地执行 新药品管理法颁布 DRGs试点推行 医保局成立 仿制药一致性评价持续推进 4+7国家带量采购试点 例（草案）7数据来源：政府官网以医保以医保为为核心、核心、药监为药监为基基础础，医改已，医改已经进经进入深水区：入深水区：综综合降低社会、民众合降低社会、民众经经济负济负担担 在2018年后，医改重心由单纯的药品审评审批改革，逐步走向以医保局为核心，药监局为基础，前者利用绝对购买优势，后者保障药品质量基础，通过两者结合规范医院医疗行为，降低社会和患者经济负担。 可以预见，本轮医改短中期目短中期目标标将是将是规规范医院范医院诊疗诊疗行行为为，降低患者用，降低患者用药负药负担，提高社会担，提高社会满满意度；最意度；最终终目目标标是全面推是全面推进进健康中国建健康中国建设设，满满足人民足人民群众日益增群众日益增长长的健康需求。的健康需求。亿欧智库：医疗行业主要政府机构及职能购买力强劲质量保障用药药品NMPA诊疗卫健委支付医保局供应保证价值导向检查/检验治未病-预防标准提升规范治疗费用诊疗方案8政策激励、市政策激励、市场场潜力巨大引潜力巨大引发创发创新新药药快速上市和医快速上市和医药药投融投融资热资热潮潮 2015年始，医药行业迎来剧变，药品研发方向由原来改良型新药和仿制药转变为创新药，此后，大量创新药如雨后春笋般快速上市。资本对生物医药投融资热度持续高涨，引发热潮。2021年中国上市创新药数量和生物医药融资事件达到历史新高。亿欧智库：2015-2021中国上市的创新药亿欧智库：2015-2021生物医药融资事件数50783318308545323645209213411587320152016201720182019202020212015201620172018201920202021创新药：包括境内外均未上市的创新药和生物制品，和境外已上市、境内未上市的原研药品和生物制品亿欧智库： 2015-2021年CDE化药及1类化药IND申请亿欧智库：2021年生物医药融资事件占比中药原料药仿制药 CDMO14982%3%1%CRO3%11319076955526945544492018455255481399360198201520162017201920202021化学药IND申请1类化学药IND申请创新药90%9数据来源：CDE，NMPA、亿欧数据库、亿欧整理政策利好是把双刃政策利好是把双刃剑剑，一方面，一方面带带来来资资源快速涌入，一方面源快速涌入，一方面带带来社会来社会资资源浪源浪费费 根据CDE 2020年临床试验申报数据显示，我国1类新药（化药和生物药）注册临床试验数量占所有临床试验数量的65%以上；同时，我国新我国新药药注册注册临临床床试验试验仍然集中在仍然集中在肿肿瘤瘤领领域，且靶点同域，且靶点同质质化明化明显显，热门热门靶点靶点PD-(L)1、VEGFR等等竞竞争非常激烈。争非常激烈。亿欧智库：2020临床试验登记数量化药亿欧智库：化化药药生物生物药药药品注册分类占比抗肿瘤药物抗感染药物33728671%814429%年临床试验其他383191预防性疫苗841类其他亿欧智库：2020年药物品种前十位靶点及适应症领域分布治疗用生物制品1亿欧智库：药5品注册分类占比265%745384835%41343632611年临床试验261812PD1VEGFRCYP51A1PDL1DNAEGFRmicrotubuleHER2GLP-1RJAK1抗肿瘤药物风湿性疾病及免疫药物皮肤及五官科药物内分泌系统用药其他1类其他10数据来源：CDE，NMPA，亿欧智库整理为为避免社会避免社会资资源浪源浪费费，药药物研物研发发从从审审批源批源头缩紧头缩紧，跟随性，跟随性创创新将快速萎新将快速萎缩缩 2021年11月19日，CDE正式发布以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（简称“指导原则”），自发布之日起施行。指导原则进一步明确了临床试验设计方案中需要注意的细节，提高患者生存获益，而非临床试验成功率。 在未来，在未来，临临床床疗疗效同效同质质化化产产品的品的竞竞争将从市争将从市场阶场阶段前置到段前置到临临床床阶阶段。真正有段。真正有创创新价新价值值的新的新药药，才会被政策和市，才会被政策和市场认场认可。可。亿欧智库：以指导原则为准绳的药物研发路径图2020年药物品种适应症为肿瘤的靶点TOP7目标产品研发立题PD-1EGFRVEGFRPD-L1744841HER226双臂临床试验首选-BSCDNAMICROTUBLUE363432次选-安慰剂一一致致性性以临床价值为导向的抗肿瘤药物 2.单臂试验只适合在无标准治疗可选择的末线患无标准治疗末线患者疗效突出临床研发指导原则（节选）者中开展，同时，只有疗效突出的药物才适合采用单臂临床试验。单臂临床试验1.当计划选择安慰剂或BSC（最佳支持治疗）作为对照药时，则应确保该适应症在临床中确无标准治疗；当有BSC时，应优选BSC作为对照，而非安慰剂。3.在临床试验中，应关注研究结果是否与研发立题预期一致；当以患者需求为导向确定了产品的研发立题与方向后，试验终点也应与研发立题呼应，由此才能说明试验药物确实可满足患者的需求。试验终点11数据来源：CDE，NMPA，亿欧智库整理医保医保谈谈判改判改变创变创新新药药市市场场准入方式：同准入方式：同质质化化产产品无法品无法获获得价格得价格优势优势，且，且进进入入医保目医保目录录后仍后仍处处于同一起跑于同一起跑线线 2016年至2021年共累计进行六次医保创新药谈判，创新药逐渐成为医保谈判的主要参与者：在2021年国家医保目录谈判中，目录外 67 个药品中有66个是五年内上市的，占比 99%，其中 27 个创新药实现上市当年进入医保。这意味着创创新新药动态进药动态进入医保目入医保目录录的目的目标标正在逐步正在逐步实现实现。 据亿欧统计，2016-2020年肿瘤药领域药品医保谈判降幅呈逐年上升趋势，2021年降幅有所缓和；在2016-2021年六次谈判中，治疗肺癌、乳腺癌和淋巴瘤的药品种类最多，分别为19个，11个和10个。 亿欧认为，国家医保谈判为创新药提供快速进入医保目录途径，但对对于同于同质质化化创创新新药药来来说说，面，面临临一上市价格即一上市价格即“腰腰斩斩”的困境，并且当同的困境，并且当同类竞类竞品同品同时进时进入医保目入医保目录录后，大家回到同一起跑后，大家回到同一起跑线线。即剔除价格。即剔除价格战战后，将面后，将面临临更加激烈的市更加激烈的市场竞场竞争。争。201920212017第四次医保谈判，97个品种谈判成功，包括70个首次谈判品种和27个成功续约品种。平均降幅分别为60%和26%第六次医保谈判，94种药品谈判成功，目录外67种药品平均降价61.71%。2009第二次医保谈判，36个药品谈判成功，其中18种肿瘤药。平均降幅约 44%医保目录调整201620182020首次医保谈判，3个药品谈判成功。平均降幅59%第三次医保谈判， 17 个抗肿瘤药谈判成功。平均降幅59%第五次医保谈判，119种谈判成功。平均降幅50.64%亿欧智库：2016-2021年肿瘤药医保谈判纳入品种适应症情况亿欧智库：2016-2021年肿瘤药医保谈判纳入品种价格平均降幅1神经内分泌瘤胃肠道间质瘤胰腺癌222输卵管癌食管癌23胃癌4黑色素瘤前列腺癌骨髓瘤555卵巢癌564.70%67.90%64.88%结直肠癌肾细胞癌白血病肝癌淋巴瘤551.30%49.70%54.80%671011乳腺癌肺癌192016谈判纳入2017谈判纳入2018谈判纳入2019谈判纳入2020谈判纳入2021谈判纳入12数据来源：医保局，公开数据，亿欧整理（以谈判品种在谈判前的全国中标价中位数为基准，进行价格降幅测算，无相关价格信息则剔除无效数据。）国家国家带带量采量采购让购让仿制仿制药药走向真正薄利多走向真正薄利多销销，挤压挤压市市场场流通中灰色地流通中灰色地带带，肿肿瘤仿制瘤仿制药药已不是已不是红红海中的海中的“避避风风港港” 截止到2021年，已进行六轮带量采购，平均降幅在50%以上，患者用药负担显著降低（因第六轮为胰岛素专项采购，本节不予分析）。对于患者负担最重的肿瘤用药领域，五轮集采共涉及23个肿瘤相关药品，且随轮次递增，降幅稳定在50%以上，有一半中标肿瘤药品降幅在70%以上。 企业仿制药品种中标后，纷纷对中标产品线进行重组，大量资源重新再利用；落标企业品种则面临与此前完全不同的市场竞争。带量采购政策颠覆了原有医药市场格局。常常见见且用量且用量较较大的大的肿肿瘤瘤药药已不是市已不是市场场的的“避避风风港港”，寻寻找新出路成找新出路成为为企企业业必必须须要考要考虑虑的的问题问题。2021-022018-112020-014+7试点平均降幅52%第二轮带量采购-32个品种平均降幅53%第四轮带量采购-45个品种平均降幅52%2019-092020-092021-64+7 扩围平均降幅25%第三轮带量采购-55个品种平均降幅53%第五轮带量采购-61个品种平均降幅56%亿欧智库：五轮国家带量采购肿瘤相关用药品种数量趋势（通用名+剂型+规格）亿欧智库：五轮国家带量采购肿瘤相关药品中标价格降幅与批次68544444222251111144332018.12第一轮2019.9第一轮扩围2020.1第二轮2020.8第三轮2021.2第四轮2021.6第五轮2018.12第一轮 2019.9第一轮扩围2020.1第二轮2020.8第三轮2021.2第四轮2021.6第五轮13数据来源：医保局，公开数据，亿欧整理（以谈判品种在谈判前的全国中标价中位数为基准，进行价格降幅测算，无相关价格信息则剔除无效数据。）中国肺癌靶向中国肺癌靶向药药行行业现业现况况中国中国恶恶性性肿肿瘤瘤发发病率与死亡率居高不下，整体市病率与死亡率居高不下，整体市场场空空间间巨大巨大 目前，癌症已成为我国城市居民第一健康杀手，发病率持续攀升且成年轻化，其中，肺癌超过“癌中之王”肝癌位居首位。肺癌肺癌发发病率病率稳稳定于定于高位，新增患者数量位高位，新增患者数量位恶恶性性肿肿瘤首位，是中国市瘤首位，是中国市场场容量最大的容量最大的肿肿瘤瘤领领域。域。 国家癌症中心发布的2019全国癌症报告统计数据显示，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，占恶性肿瘤发病数的20%，发病率为57.26/10万；2015年中国肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，肺癌的发病率与死亡率均位于恶性肿瘤的第1位。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020全球癌症负担数据显示，2020年中国新发肺癌病例82万例，死亡病例71万例。 随着肺癌随着肺癌发发病人数持病人数持续续上升，患者上升，患者对对于生存于生存质质量要求不断提高，更量要求不断提高，更优优治治疗疗方案需求度快速提升，中国方案需求度快速提升，中国肿肿瘤治瘤治疗疗市市场场潜力巨大。潜力巨大。亿欧智库：中国前五位恶性肿瘤流行现状（发病率与死亡率）1亿欧智库：我国前10位癌症发病情况-男性1 单位：万例57.2645.8728.2013.61肺癌结直肠癌45.299.926.9223.72肺癌胃癌肝癌 结直肠癌 食管癌 前列腺癌 膀胱癌 胰腺癌 淋巴瘤发病例数 死亡例数脑癌白血病乳腺癌胃癌肝癌亿欧智库：我国前10位癌症发病情况-女性1 单位：万例21.1713.6829.3121.16食管癌粗发病率死亡率单位：1/10万乳腺癌肺癌 结直肠癌 甲状腺癌 胃癌宫颈癌肝癌子宫癌 食管癌脑癌卵巢癌 胰腺癌发病例数死亡例数15数据来源：1、2019年1月 国家癌症中心发最新的全国癌症统计数据，由于全国肿瘤登记中心的数据一般滞后3年本次公布的是2015年的全国恶性肿瘤的发病、死亡情况发发病率与死亡率高低之差，提示疾病特征及治病率与死亡率高低之差，提示疾病特征及治疗疗方案成熟度不同，方案成熟度不同，细细分市分市场场空空间间潜力不同潜力不同 整体来看，中国肿瘤细分市场潜力巨大。但是，不同疾病发病率、死亡率及恶性程度各不相同，不同疾病临床治疗方案进展及效果不同，未被满足的临床需求度不同，导致市场空间潜力不同。对比不同肿瘤发病率与死亡率，亿欧认为： 发发病率高，死亡率低，提示疾病病率高，死亡率低，提示疾病恶恶性程度低且治性程度低且治疗疗方案相方案相对对成熟，患者生存期成熟，患者生存期较长较长； 发发病率低，死亡率高，提示疾病病率低，死亡率高，提示疾病恶恶性程度高且治性程度高且治疗疗方案未被方案未被满满足，患者生存期短，市足，患者生存期短，市场场空空间间巨大；巨大； 发发病率高，死亡率高，提示治病率高，死亡率高，提示治疗疗方案未被方案未被满满足，患者生存期面足，患者生存期面临临挑挑战战，市，市场场空空间间潜力潜力较较大。大。亿欧智库：肿瘤发病率及死亡率差异提示治疗方案及市场空间不同发发病情况病情况发病率高死亡率低治治疗疗方案情况方案情况市市场场空空间间及典型疾病及典型疾病领领域域疾病恶性程度较低，治疗方案相对成熟，新方案更新频率较低，患者生存期较长。发发病率高，但疾病病率高，但疾病恶恶性程度低，同性程度低，同时时治治疗疗方案成方案成熟，市熟，市场场空空间间和格局和格局稳稳定。定。例如：甲状腺癌。发病率低死亡率高疾病恶性程度高，现有治疗方案未满足临床需求，疾病致死率高，急需临床新治疗方案。存在巨大未被存在巨大未被满满足的足的临临床需求缺口，市床需求缺口，市场场潜力亟潜力亟待挖掘。待挖掘。例如：胰腺癌。发病率高死亡率高市市场场空空间间大，但大，但竞竞争激烈，患者生存期持争激烈，患者生存期持续续面面临临挑挑战战，产产品快速更新品快速更新换换代，格局代，格局3-5年年变换变换一一轮轮，竞竞争争压压力巨大。力巨大。例如：肺癌。疾病恶性程度高，治疗方案持续、快速更新，以解决死亡率居高不下的问题。16随着技随着技术进术进步，肺癌治步，肺癌治疗疗方案逐方案逐渐渐由由传统传统化化疗转变为疗转变为以化以化疗为疗为基基础础的免疫、的免疫、精准、基因治精准、基因治疗疗等个体化治等个体化治疗疗方案方案 在过去的20年中，肺癌尤其是非小细胞肺癌的治疗取得了重大的进展，治疗方案逐步由毒副作用很强的化疗药转变为副作用更小的化疗药、靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗甚至基因治疗等，其中靶向治疗和免疫治疗为合理设计治疗方案提供了新的基础。 虽然治疗晚期非小细胞肺癌一直被认为是姑息治疗，但随着科技进步，创新药物的持续开发为更多的患者，尤其是晚期患者提供了延长生存的希望。但非小细胞肺癌患者的总治愈率和生存率仍然很低，尤其是晚期肺癌患者。 巨大的挑战仍然存在，包括识别新的驱动基因的改变以扩大受益于靶向治疗的人群，更好的理解靶向治疗的耐药机理使其能够被预防或克服，以及需要更好地预测免疫治疗的反应、新药及合理设计药物的联合治疗。未来，以化未来，以化疗为疗为基基础础的免疫的免疫疗疗法法联联用（低副作用），以及用（低副作用），以及CAR-T与基与基因技因技术术融合等精准治融合等精准治疗疗将成将成为为未来未来发发展方向。展方向。亿欧智库：肺癌治疗方案发展历程克唑替尼在一线ALK阳性的NCSLC治疗中的临床疗效优于化疗奥希替尼显示对EGFR（T790M）突变有效在之前接受过靶向治疗后出现的EGFR（T790M）突变中奥希替尼的临床疗效优于化疗卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗NSCLC的临床数据显示有效化疗ALK或ROS1基因组分析免疫治疗基因编辑细胞疗法克唑替尼（一代ALK抑制剂）对ALK阳性的NCSLC有效EGFR血管生成CRISPR基因编辑临床试验证实使用CRISPR-Cas9编辑的T细胞在临床上治疗晚期肺癌等疾病是安全可行的培美曲塞在一线肺腺癌治疗中显示抗癌活性多西他赛显示在二线NSCLC治疗中获益突变负荷与免疫检查点阻断剂的疗效相关在NSCLC中发现ALK基因重拍在肺腺癌中发现RE和ROS基因融合肺腺癌中发现TCGA基因组19972000200420062007200820092010 2011 20122013 20142015201620172018201920202021肺鳞癌中发现派姆单抗在PD-L1高表达NSCLC的一线治疗中临床疗效优于化疗EGFR突变的肺腺癌患者对吉非替尼及厄洛替尼敏感纳武单抗治疗使晚期NSCLC的五年生存率最高达到43%吉非替尼在肺腺癌中比化疗抗癌活性更好TCGA基因组克唑替尼在ROS1阳性的NCSLC中有效新一代T细胞疗法ADP-A2M4CD8 I期临床数据显示在晚期肺癌患者中有效免疫检查点阻断剂在二线NSCLC治疗中的临床疗效优于多西他赛贝伐单抗在一线EGFR抑制剂进入临床研究阶段纳武单抗对NSCLC有效NSCLC治疗中与化疗联用显示抗癌活性艾乐替尼在ALK阳性NVSLC的一线治疗中临床疗效优于克唑替尼在III期FLAURA试验中，对于CNS转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药17数据来源：The biology and management of non-small cell lung cancer，公开报道、文献、亿欧整理肺癌靶向肺癌靶向药药市市场场空空间间潜力巨大潜力巨大 肺癌作为高发病率及高死亡率的癌种，临床需求极大且未被满足，即患者用药需求巨大。通过亿欧测算，2025年非小细胞肺癌靶向药市场将达到433.7亿元，2030年964.9亿元，复合增长率17.3%，市场潜力巨大。亿欧智库：2021-2030年非小细胞肺癌靶向药市场容量预测亿元1,200.00964.901,000.00822.28CAGR:17.3%800.00700.73597.16600.00508.89433.67369.61400.00200.00-315.052023E268.562022E228.942021E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E18数据来源：亿欧智库测算肺癌靶向肺癌靶向药药已成已成为竞为竞争争红红海，靶点集中在海，靶点集中在EGFR、PD-(L)1和和 ALK 肺癌市场潜力巨大，众多制药企业已在肺癌治疗领域中布局，其中治疗非小细胞肺癌的靶向药相当集中，截止截止2021年已有年已有23款可治款可治疗疗非小非小细细胞胞肺癌靶向肺癌靶向药药上市，其中上市，其中80%集中在集中在EGFR、PD-(L)1和和ALK靶点。靶点。产品困境 整体来看，肺癌靶向药市场竞争异常激烈，在不同细分市场中，靶向药竞争面临不同的困境。亿欧智库：已在中国上市可治疗非小细胞肺癌的靶向药明细（部分）亿欧智库：已在中国上市可治疗非小细胞肺癌的靶向药靶点明细（通用名计）国内适国内适应应症症获获批批时间时间2004年通用名通用名商品名商品名 靶点靶点企企业业国内国内获获批适批适应应症症11吉非替尼易瑞沙特罗凯EGFR 阿斯利康 一线EGFR突变；化疗方案失败后的局部晚期或转移的NSCLC1研发困境EGFR突变，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二厄洛替尼EGFR 罗氏2006年1线及以上治疗8埃克替尼克唑替尼凯美纳赛可瑞EGFR 贝达ALK 辉瑞一线EGFR突变；化疗方案失败后的局部晚期或转移的NSCLCALK 阳性局部晚期或转移性 NSCLC； ROS1 阳性的晚期NSCLC联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC 患者的一线治疗2011年2013年贝伐珠单抗阿法替尼奥希替尼塞瑞替尼阿来替尼安罗替尼安维汀吉泰瑞泰瑞沙赞可达安圣莎福可维VEGFR 罗氏勃林格殷格翰EGFR 阿斯利康2015年2017年2017年2018年4EGFR1、一线EGFR 突变； 2、化疗方案失败后的局部晚期或转移的鳞状NSCLC1、用于存在EGFR突变（19del及L858R）的转移性NSCLC一线治疗； 2、既往经EGF-TKI治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLCALK 阳性局部晚期或转移性 NSCLC（包括未经治疗的 ALK 阳性转移性NSCLC、接受过克唑替尼治疗 ALK 阳性转移性 NSCLCALK诺华罗氏价格困境7ALK 阳性局部晚期或转移性 NSCLC（包括未经治疗的ALK 阳性转移性 NSCLC、ALK2018年接受过克唑替尼治疗 ALK阳性转移性 NSCLC）多靶点抑制剂EGFRPD-(L)1ALKVEGFRMET多靶点抑制剂RET正大天晴 既往至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性 NSCLC 2018年治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴百时美施贵纳武利尤单抗欧狄沃PD-1性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小 2018年宝细胞肺癌（NSCLC）成人患者达可替尼多泽润可瑞达EGFR 辉瑞用于存在EGFR突变（19del及L858R）的转移性NSCLC一线治疗帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗EGFR和ALK阴性的转移非鳞状非小细胞肺癌用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌患者的治疗2019年2019年亿欧智库：2004-2021年中国上市治疗非小细胞肺癌适应症的靶向药帕博利珠单抗PD-1默沙东销售困境度伐利尤单抗英飞凡PD-L1 阿斯利康2019年上市年份及数量（适应症计）江苏豪森药业贝达阿美替尼恩沙替尼伏美替尼阿美乐贝美纳艾弗沙EGFR既往经EGF-TKI治疗进展，且T790M突变 阳性的局部晚期或转移性NSCLC克唑替尼治疗后耐药的 ALK 阳性NSCLC2020年2020年2021年11ALK上海艾力斯 既往EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展、且EGFR T790M突变阳性的局部EGFR医药晚期或转移性NSCLC5基石药业&蓝图药物公司用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者44普拉替尼GAVRETO RET2021年21111赛沃替尼间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌沃瑞沙百泽安达伯舒METPD-1PD-1和记黄埔2021年2021年2021年曾用名：沃利替尼替雷利珠单抗注射液百济神州 其联合化疗用于治疗晚期一线鳞状非小细胞肺癌200620112013201520172018201920202021联合培美曲塞+铂类一线治疗非鳞状 NSCLC；联合吉西他滨+铂类一线治疗晚期或转移性鳞状 NSCLC信迪利单抗信达生物更多PD-1产品列表请见下文19数据来源：NMPA，公开数据，亿欧智库整理EGFR靶向靶向药竞药竞争激烈，新入局者市争激烈，新入局者市场场切入角度决定未来切入角度决定未来发发展空展空间间 从研发管线来看，大部分企业在EGFR靶向药方面持续深耕，第一代产品形成稳定的竞争局面【吉非替尼（原研及仿制药）与埃克替尼占主要份额，厄洛替尼原市场推广权已授予】，与第一代可逆的EGFR-TKI不同，第二代产品不可逆地与EGFR结合，一二代针对EGFR基因位点没有区别，但仍未解决 T790M 耐药突变的问题。产品困境 第一二代产品耐药后，第三代产品（T790M耐药突变）市场空间被释放出来；随着三代产品逐渐使用，三代产品耐药后尚未有疗效更佳的解决方案。目前来看，各家企业在研产品更倾向于三四代产品。 EGFR靶点用靶点用药药已形成相已形成相对对完整的完整的惯续惯续用用药药方案，新入局者或解决尚无方案，新入局者或解决尚无药药品可使用的局面，或解决患者用品可使用的局面，或解决患者用药负药负担担问题问题，否，否则则只能最只能最终终被被边缘边缘化在化在EGFR靶向靶向药药激烈的激烈的竞竞争中。争中。研发困境亿亿欧智欧智库库：EGFR靶向靶向药药企企业业布局（布局（专专利利药药）阿斯利康罗氏辉瑞勃林格殷格翰贝达吉非替尼奥希替尼厄洛替尼达可替尼（第二代）阿法替尼（第二代）价格困境埃克替尼贝福替尼（第一代）（第三代）（第一代）（第一代）（第三代）注：罗氏已将“特罗凯”（厄洛替尼）市场推广权授予百洋医药AZD3759BPI-361175（第四代）（第三代/脑转移）销售困境上海艾力斯江苏豪森正大天晴伏美替尼（第三代）艾氟替尼（第三代）阿美替尼（第三代）TQB3804TQB3456（第四代）已上市HS-10296（第三代）HS-10376申请上市临床试验中20数据来源：NMPA，公开数据，亿欧智库整理肺癌小分子靶向肺癌小分子靶向药临药临床床试验试验数据持数据持续续刷新，奥希替尼成刷新，奥希替尼成为为未来未来产产品必将面品必将面临临的挑的挑战战 以EGFR靶向药为例，二代产品临床有效数据优于一代产品，但无法解决一代耐药问题，且部分二代产品不良反应大于一代，二代与一代处于同一个竞争阶段。三代奥希替尼于2017年3月24日获批一二代耐药后有T790M突变的晚期NSCLC的适应症，于2019年获批一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC的适应症。基于奥希替尼以上两个重要的里程碑事件，基于奥希替尼以上两个重要的里程碑事件，2020年年CSCO原原发发性肺癌性肺癌诊疗诊疗指南正式将奥希替尼的推荐等指南正式将奥希替尼的推荐等级级上上调为调为I级级推荐。推荐。2021年4月获批具有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。产品困境 在当前临床试验中，以临床价值为导向的研发正在进行：随着靶向药陆续上市，后上市产品的临床试验选择同类靶向药作为对照药，并寻找新的突破口。以以临临床价床价值为导值为导向的向的临临床研床研发发政策已政策已经经落地落地执执行，企行，企业业仍想仍想继续继续深耕在深耕在EGFR靶向靶向创创新新药药，奥希替尼将成，奥希替尼将成为为一个一个艰难艰难的挑的挑战战。研发困境亿亿欧智欧智库库：一：一线线治治疗疗晚期非小晚期非小细细胞肺癌胞肺癌（III期期临临床床试验试验数据）数据）未接受化未接受化疗疗吉非替尼吉非替尼VS化化疗疗厄洛替尼厄洛替尼VS化化疗疗阿法替尼阿法替尼VS吉非替尼（吉非替尼（IIb期）期）达可替尼达可替尼VS吉非替尼吉非替尼PFS中位数（月）：6.8 VS 6.8ORR：44.6% VS 29.8%PFS中位数（月）：13.1 VS 4.6ORR：82.9% VS 36.1%OS中位数（月）：27.9 VS 24.5PFS中位数（月）：11 VS 10.9ORR：70% VS 56%OS中位数（月）：34.1 VS 26.8PFS中位数（月）：14.7 VS 9.2ORR：75% VS 52%价格困境阿法替尼阿法替尼VS化化疗疗奥希替尼奥希替尼VS吉非替尼或厄洛替尼吉非替尼或厄洛替尼OS中位数（月）：38.6 VS 31.8PFS中位数（月）：18.9 VS 10.2ORR：80% VS 76%I级级推荐（推荐（ I级级推荐：指推荐：指证证据据级级别别高、可及性好的治高、可及性好的治疗疗方案）方案）OS中位数（月）：23.1 VS 23.5PFS中位数（月）：11 VS 5.6ORR：67.8% VS 23%DOR中位数（月）：17.2 vs 8.5化化疗疗 VS 靶向靶向靶向靶向 VS 靶向靶向吉非替尼吉非替尼VS化化疗疗埃克替尼埃克替尼VS吉非替尼吉非替尼销售困境OS中位数（月）：11 VS 14PFS中位数（月）：3.4 VS 3.8ORR：21.9% VS 9.1%OS中位数（月）：13.3 VS 13.9PFS中位数（月）：4.6 VS 3.4ORR：27.6% VS 27.2%DCR：75.4% VS 74.9%阿法替尼阿法替尼VS厄洛替尼厄洛替尼OS中位数（月）：7.92 VS 6.77PFS中位数（月）：2.62 VS 1.94ORR：5.5% VS 2.8%一代EGFR靶向药二代EGFR靶向药DOR中位数（月）：7.29 VS 3.71备注：亿欧智库梳理已上市靶向药一线治疗非小细胞肺癌III期临床试验数据，因每一项临床试验的入组人数、方案设计不尽相同，仅根据披露临床数据进行分析。三代EGFR靶向药接受化接受化疗疗21数据来源：NMPA，文献、公开数据，亿欧智库整理肺癌大分子肺癌大分子单单抗抗类竞类竞争争趋趋于白于白热热化，化，7款款PD-(L)1药药物上市，拓展适物上市，拓展适应应症和症和联联合用合用药药成成为为主流主流 截止2021年，共有7款可治疗肺癌的PD-(L)1产品上市，与此同时，各家产品全力拓展临床适应症；另一方面，PD-(L)1联合用药方案数量占比持续上升。拓展适应症和挖掘联合用药方案成为主流。产品困境亿欧智库：PD-(L)1 可治疗肺癌药品明细亿欧智库：2018-2021年 PD-(L)1 不同适应症上市时间及其他药药品名称品名称企企业业适适应应症症批准批准时间时间状态情况用于治疗 EGFR-/ALK-的既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC纳武利尤单抗BMS2018/6/15221816联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状 NSCLC联合卡铂、紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状 NSCLC单药一线治疗PD-L1表达阳性(TPS1%)的EGFR-、AK-局部晚期或转移性 NSCLC联合培美曲塞+铂类一线治疗非鳞状 NSCLC研发困境2019/4/22019/11/262019/9/302021/2/22021/6/3撤回1198帕博利珠单抗默沙东8733201820192020适应症数量 药品累计数量2021信迪利单抗信达生物恒瑞医药联合吉西他滨+铂类一线治疗晚期或转移性鳞状 NSCLC二线治疗鳞状 NSCLC在审评审批/已受理与培美曲塞和卡铂联合一线治疗 EGFR/ALK野生型的晚期或者转移性非鳞状 NSCLC联合化疗用于晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗联合化疗（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂)一线治疗晚期鳞状 NSCLC联合化疗治疗一线晚期非鳞状 NSCLC2020/6/192021/12/82021/1/182021/6/22卡瑞利珠单抗价格困境备注：在审评审批/已受理的药品累计数量含已上市品种替雷利珠单抗度伐利尤单抗百济神州阿斯利康治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌( NSCLC)患亿欧智库：2018-2021年CDE临床试验PD-(L)1联合用药方案在审评审批者治疗同步放化疗后末进展的不可切除III期非小细胞肺癌广泛期小细胞肺癌的一线治疗2019/12/92021/7/142020/2/122021/6/222021/4/29在审评审批数量情况1816151312销售困境10联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌66联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状 NSCLC单药一线治疗PD-L1阳性、EGFR基因突变阴性和AK阴性的转移性NSCLC早期非小细胞肺癌铺助治疗阿替利珠单抗派安普利单抗罗氏2018201920202021康方生物/中国生物制药联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌在审评审批PD-(L)1临床试验数量PD-(L)1联合治疗临床试验数量联合化疗一线治疗非小细胞肺癌在审批舒格利单抗斯鲁利单抗基石药业复宏汉霖备注：上图为进展中临床试验中的数据统计，年份为临床试验登记时间，均与肺癌相关。用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌联合卡铂和白蛋白紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺在审评审批在审评审批22数据来源：CDE、公开数据，亿欧智库整理肺癌大分子肺癌大分子类药类药物物“花花样样”联联合治合治疗疗方案，部分方案，部分临临床床结结果堪果堪忧忧，无法避免受，无法避免受益人群狭窄的困境益人群狭窄的困境 目前，主要联合策略有联合化疗、联合抗VEGF、联合抗CTLA-4、联合小分子靶向药等方案，未来会从联合新靶点和新型的免疫疗法方向探索。从已披露的临床试验结果来看，患者治疗状态对临床试验结果有很大影响。亿欧智库认为，在真实世界用药中，当前治当前治疗疗方案尚无法覆盖的患方案尚无法覆盖的患者群体是未来未被者群体是未来未被满满足的足的临临床需求，如何提升床需求，如何提升这这部分患者的部分患者的疗疗效，降低不良反效，降低不良反应级别应级别和和发发生率，是生率，是创创新新药药未来的未来的发发展机遇，也是展机遇，也是现现有有竞竞争者提争者提升已有升已有药药品覆盖人群的核心品覆盖人群的核心竞竞争力争力。另一方面，联联合用合用药药可以延可以延长产长产品生命周期，但是品生命周期，但是联联合方案使用需要更加合理，即未来合理用合方案使用需要更加合理，即未来合理用药监药监管将更管将更产品困境加加严严格。格。亿欧智库：肺癌相关III期临床试验披露数据纳纳武利尤武利尤单单抗抗帕博利珠帕博利珠单单抗抗西米普利西米普利单单抗抗OS中位数（月）：12.0 VS 9.6PFS中位数（月）：2.8 VS 2.8ORR：16.6% VS 4.2%（已治疗）PFS中位数（月）：10.3 VS 6.0ORR：41.0% VS 27.0%PFS中位数（月）：8.0 VS 6.0ORR：39.0% VS 20.0%（PD-L1表达50%）研发困境单抗VS化疗（未治疗，PD-L1表达50%）贝贝伐珠伐珠单单抗抗帕博利珠帕博利珠单单抗抗雷莫芦雷莫芦单单抗抗耐昔妥珠耐昔妥珠单单抗抗OS中位数（月）：15.9 VS 11.3PFS中位数（月）：6.4 VS 4.8ORR：58.0% VS 38.0%OS中位数（月）：10.5 VS 9.1PFS中位数（月）：4.5 VS 3.0ORR：23.0% VS 14.0%（已化疗）单抗+化疗VSOS中位数（月）：24.3 VS 17.7PFS中位数（月）：9.2 VS 6.5ORR：54.4% VS 26.3%（未化疗）OS中位数（月）：11.5 VS 9.9PFS中位数（月）：5.7 VS 5.5（EGFR一线治疗 II期）化疗价格困境（未治疗，PD-L1表达50%）雷莫芦雷莫芦单单抗抗耐昔妥珠耐昔妥珠单单抗抗单抗+替尼VS替尼PFS中位数（月）：4.1ORR：29%（二代EGFR耐药 I期）PFS中位数（月）：19.4 VS 12.4（未治疗）销售困境纳纳武利尤武利尤单单抗抗单抗+单抗*VS 单抗*OS中位数（月）：17.1 VS 14.9ORR：35.9% VS 30.0%（PD-L1表达1%）01 披露的大部分临床数据集中于化疗与单抗联合02 单抗、单抗联合临床试验疗效潜力需要进一步挖掘阿替利珠阿替利珠单单抗抗OS中位数（月）：19.2 VS 14.7PFS中位数（月）：8.3 VS 6.8ORR：63.5% VS 48.0%（未治疗）单抗+单抗*+化疗VS 单抗*+化疗03 单抗、单抗、化疗联合是否具有临床价值及意义，需要同时考虑疗效、不良反应及患者支付成本23数据来源：公开数据，亿欧智库整理肺癌肺癌临临床床试验试验中靶点集中度高，小众靶点开始中靶点集中度高，小众靶点开始“内卷内卷” 整体来看，治疗NSCLC靶向药物临床试验主要集中在EGFR靶点上，其次是PD-(L)1。进一步挖掘，这些集中度较高的靶点临床试验，在差异化的同时，也开始逐渐“内卷”， 此前鲜有涉及的小众靶点的临床试验数量也逐渐开始增加，例如：EGFR第20号外显子插入突变（简称EGFR20 ins ），在此前临床研究较少，因为患者数量相比其他常见靶点较少，在竞争不激烈的环境下，关注度较低；而在当前竞争极度激烈的状态下，EGFR 20 ins 的的临临床研究已达到床研究已达到11个，小众靶点也开始走向个，小众靶点也开始走向“内卷内卷”。产品困境亿欧智库：2018-2021年CDE临床试验进行中的可治疗非小细胞肺癌通用名药物主要靶点趋势变化及累计占比研发困境3868价格困境2018201920202021EGFRPD-1ALK674313816920521523PD-L1MET34433312多靶点215销售困境5VEGF21112415105RET32568ALK;ROS1HER2其他靶点2132126EGFR PD-1ALKPD-L1 MET多靶点 RETVEGF HER2 其他24数据来源：CDE、公开数据，亿欧智库整理价格已价格已“被迫被迫”宣宣战战，患者用，患者用药费药费用快速下降，企用快速下降，企业业利利润润窗口窗口缩缩窄窄 从已上市的肺癌靶向药价格变化来看，基本上形成谈判/上市首年价格腰斩，此后每两年价格轻微下降的趋势。产品困境 整体来看，肺癌靶向药在政策的影响下，价格已经被压缩到极致，各产品最小制剂单位单价基本已降至同一水平，市场中一半以上药物（4款PD-1，10款EGFR）已经进入医保目录，对于患者来说价格已经不像竞争初期那么敏感。众多众多竞竞争者重新站在同一起跑争者重新站在同一起跑线线，在价格因素不敏感，在价格因素不敏感的情况下，各家的情况下，各家产产品的有效性和安全性成品的有效性和安全性成为竞为竞争的核心点，争的核心点，尤其是在脑转移、罕见基因位点突变有效以及长期服用时不良反应较少或患者耐受程度较高等方面发力，将会让更多的患者人群获益，延长产品生命周期。研发困境亿欧智库：2015-2021年肺癌靶向药各产品单价变化趋势亿欧智库：2019-2021年PD-(L)1各产品单价变化趋势21.81.61.41.213530252015105价格困境0.80.60.40.20销售困境02015201620172018201920202021201920202021纳武利尤单抗/100mg特瑞普利单抗/240g帕博利珠单抗（100g/4ml）信迪利单抗（10ml；100mg/瓶）替雷利珠单抗/100mg吉非替尼/250mg奥希替尼/80mg阿来替尼/150mg厄洛替尼/100mg克唑替尼/250mg阿美替尼/55mg埃克替尼/125mg塞瑞替尼/150mg阿法替尼/40mg安罗替尼/10mg卡瑞利珠单抗/200mg派安普利单抗/100mg度伐利尤单抗（500mg）赛帕利单抗（120mg：4ml）阿替利珠单抗/1200mg25数据来源：医保局、公开数据，亿欧智库整理三代三代产产品品销销售迅猛增售迅猛增长长，其他，其他单单一适一适应应症原研症原研药产药产品生命周期品生命周期趋趋于于结结束束 2017年以前，EGFR-TKIs抑制剂是一代的天下，市场主要竞争者有吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼，在2016年国家创新药价格谈判及2018年医保局带量采购的影响下，占据市场大部分份额；在二代产品上市后，并未带来明显的市场格局变化；在第三代产品奥希替尼上市后，市场格局仅用两年时间就被颠覆，成为EGFR-TKIs抑制剂中市场份额最高的品种。产品困境 在三代在三代产产品的品的绝对绝对碾碾压压下，叠加一代下，叠加一代产产品吉非替尼和厄洛替尼已有多个仿制品吉非替尼和厄洛替尼已有多个仿制药药上市，从上市，从销销售格局上来看，售格局上来看，仅仅有有单单一适一适应应症的原研症的原研药产药产品生命周品生命周期基本上已期基本上已经结经结束。束。研发困境亿欧智库：2015-2019年国内EGFR-TKIs销售份额情况-药智网亿欧智库：2015-2019年国内EGFR-TKIs销售额情况（单位：亿元）-药智网0%0%19%0%4%1%5%价格困境10%210%25%6%43%1732%29%035%246%14%2901721%253%55%销售困境5833524546%131129%28%2015201620172018201920152016201720182019吉非替尼埃克替尼厄洛替尼奥希替尼阿法替尼吉非替尼埃克替尼厄洛替尼奥希替尼阿法替尼26数据来源：药智网、亿欧智库整理PD-1价格价格战战并未影响市并未影响市场场爆爆发发，适，适应应症数量与市症数量与市场场份份额额增增长长尚未完全匹配尚未完全匹配 2018年，中国PD-(L)1首款药物上市，至此之后大量PD-(L)1产品上市，截止到2021年，共有11款药物上市，其中有7款可治疗肺癌。众多产品在拓展适应症方面也是非常迅速，目前来看，帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗已在国内各获批8个适应症。产品困境 在市场销售方面，更多适更多适应应症目前来看尚未症目前来看尚未对应对应更大的市更大的市场场份份额额。具体来看，信迪利单抗因成功进入2020年医保目录，得以放量，累计在样本医院中占据24%的市场份额；帕博利珠单抗作为市场中获批适应症最多的品种之一，虽然未进入医保目录，但随着赠药政策的不断完善，从2020年开始逐渐发力，累计在样本医院中占据27%的市场份额；卡瑞利珠单抗在上市第二年快速占领市场，截止到2021年上半年度，累计已达到30%的市场份额。亿欧预测， PD-(L)1整体销售额在2021年可达20亿元以上。研发困境 由此可见，适适应应症数量一方面决定了未来市症数量一方面决定了未来市场场空空间间有多大，有多大，销销售推广决定了未来市售推广决定了未来市场场占有率有多高，两者缺一不可。占有率有多高，两者缺一不可。亿欧智库：2021年PD-(L)1国内获批适应症累计数量情况亿欧智库：2018-2021H1 PD-1/PD-L1样本医院销售额（PDB）单位：亿元1210811.018.79价格困境2.73201812019420206202182.146帕博丽珠单抗纳武利尤单抗卡瑞利珠单抗信迪利单抗3.5312111113411212584352411142.650.432.952.40销售困境0.392.15特瑞普利单抗替雷利珠单抗度伐利尤单抗阿替利珠单抗赛帕利单抗120.1502018201920202021H1帕博利珠单抗 纳武利尤单抗 卡瑞利珠单抗 信迪利单抗特瑞普利单抗 替雷利珠单抗 度伐利尤单抗 阿替利珠单抗派安普利单抗恩沃利单抗27数据来源：PDB，国金证券研究所，公开数据，亿欧智库整理中国肺癌制中国肺癌制药药企企业业的破局之路的破局之路深度挖掘深度挖掘产产品品临临床价床价值值，增加后，增加后线线治治疗疗适适应应症，延症，延长产长产品生命周期品生命周期 对比2018年和2021年CDE治疗非小细胞肺癌临床进行中的登记号和通用名数据：2018年，一个通用名同期平均对应一个临床试验登记号；2021年，一个通用名同期平均对应2个以上临床试验。进一步分析发现，一个通用名的多个临床试验，往往集中于联合用药。由此可见，新新药药研研发发方向已方向已经经逐步从把一个个逐步从把一个个创创新新药药推推动动上市上市转变为转变为深挖每一个新深挖每一个新药药的所有市的所有市场场价价值值。产品破局 在不同厂家在不同厂家创创新新药药快速上市的当下，深入挖掘已上市快速上市的当下，深入挖掘已上市药药物的多个适物的多个适应应症（新治症（新治疗领疗领域和域和联联合用合用药药），以延），以延长产长产品生命周期成品生命周期成为为主要研主要研发发策略。策略。亿欧智库：2021年治疗非小细胞肺癌临床试验中药物靶点数量分布趋势140120100803.503.002.502.001.501.000.50-研发破局604020价格破局0EGFR38PD-121ALK12PD-L110MET8多靶点6RET5VEGF5HER25其他68通用名数量登记号数量96491926182061471221.79登记号数量/通用名数量2.532.331.582.602.253.331.202.801.40销售破局亿欧智库：2018-2021 CDE治疗非小细胞肺癌药物临床试验-联合用药临床试验占比逐年变化情况亿欧智库：2018-2021 CDE治疗非小细胞肺癌临床进行中登记号及通用名数量趋势变化15511420010001554.00776911477784253612.00-311925318201820192020202120182019联合用药临床试验2020临床试验总数2021通用名数量登记号数量登记号数量/通用名数量29数据来源：CDE、公开数据，亿欧智库整理向前向前线线拓展适拓展适应应症壁症壁垒垒相相对较对较大，但患者状大，但患者状态态及市及市场场空空间远优间远优于后于后线线治治疗疗 产品生命周期因政策压力，正在迅速缩短，延长产品生命周期成为众多企业占领市场的关键。联合用药使用人群治疗周期靠后，患者人群相对狭窄，在一定程度上可以延长生命周期；另一方面，众多药品正在向前线拓展用药人群，此部分人群基数大，身体状态相对较好，用用药药周期更周期更长长，患者受益更大。，患者受益更大。但是，向前扩展人群的壁垒仍然存在，如何扩大患者人群及延长产品生命周期是当下制药企业最核心。在市场准入方面，价格调整已经完成，后入局者盈利空间很小，需要满足临床未被满足的需求，用药可及性及用药负担等问题。产品破局亿欧智库：治疗非小细胞肺癌靶向药治疗方案及上市时间（部分）药药品名称品名称企企业业名称名称治治疗线疗线数数辅助一线二线辅助一线二线辅助一线二线一线二线辅助一线二线一线二线一线二线一线二线III期期/注册注册临临床床NDA获获批批医保医保2021.42019.82017.3奥希替尼阿斯利康纳入纳入研发破局2020.12启动奥希替尼于2021年4月获批具有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。阿美替尼瀚森制药2021.122020.3纳入纳入2021.3启动价格破局 埃克替尼于2021年6月获批II-IIIA期伴有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗。伏美替尼艾维替尼埃克替尼艾力斯艾森生物贝达药业2019.12入组完成2021.3 目前，肺癌EGFR敏感突变患者肿瘤术后治疗仅有两款药物可以使用，埃克替尼埃克替尼术术后后辅辅助适助适应应症成功症成功进进入入2021年医保年医保目目录录（2022年年实实施），奥希替尼施），奥希替尼术术后后辅辅助适助适应应症未症未纳纳入。入。 纳纳入医保直接决定未来入医保直接决定未来销销售情况，售情况，术术后后辅辅助靶向助靶向药药市市场场格格局初定。局初定。2018.62021.62014纳入纳入纳入销售破局20112019.12启动2019.3启动贝达药业/益贝福替尼BPI-7711SH-1028方生物2021.32021.5倍而达药业/石药集团2020.3启动2019.1启动圣和药业30数据来源：CDE、公开数据，亿欧智库整理价格破局基于价格破局基于产产品品临临床需求度及床需求度及疗疗效，否效，否则则无法避免同无法避免同质质化价格化价格竞竞争争 在竞争环境异常激烈的情况下，能够维持价格的产品必然是基于临床需求和疗效。奥希替尼作为第一个三代产品上市，其临床疗效有目共睹，且适应症已向前拓展至辅助治疗，产品本身价值与临床需求重合，让奥希替尼能够在众多竞争者中突出重围。反观阿法替尼，因其自身产品不良反应相对较大，且无法满足临床空白需求，其年度整体治疗费1用甚至无法与一代产品匹敌。产品破局亿欧智库：EGFR-TKIs抑制剂产品信息、市场格局盘点186,150128,4802020年元元研发破局元元度治疗费用170,08060,59025,91516,425元元元元元元元元2019年市场份额43%NONE5%21%4%28%（药智网）价格破局通用名奥希替尼阿美替尼*阿法替尼埃克替尼厄洛替尼吉非替尼中国首次上市年份2017年2020年2017年2011年2006年2004年EGFR三代三代二代一代一代一代销售破局治疗阶段辅辅助助/一线/二线一线/二线一线/二线辅辅助助/一线/二线一线/二线一线/二线/三线已有一款三代靶向药上市，且进入医保目录无二代产品上市，但副反应大，临床疗效一般首次上市时市场环境无三代药品上市，无辅助治疗靶向药已有两款一代靶向 已有一款一代靶药上市 向药上市首个上市肺癌靶向药，已经历集采筛选条件：已上市的EGFR靶向药、已进医保且公开支付价备注：1、以上为一人次年度治疗费用，标准体重60kg，不考虑药品实际用药周期*阿美替尼价格为2021年医保谈判价格31数据来源：医保局、公开数据，亿欧智库整理降价降价进进入医保不代表入医保不代表销销量井量井喷喷，市，市场场需求及需求及临临床床疗疗效是打开市效是打开市场场的必要条件的必要条件 奥希替尼和阿法替尼作为三代和二代首个上市的品种，同年上市、同年进入医保目录，价格绝对值前者高于后者，即便是奥希替尼大幅降价后，最小制剂单位价格仍高于阿法替尼。对比降价前后两年销售情况，在降价后，即使奥希替尼费用负担远大于阿法替尼，但仍迎来了销售额的井喷，而阿法替尼，销售绝对值增加远不及奥希替尼。产品破局 亿欧认为，创新药进入医保是市场准入的充分条件，但不是销量井喷的必要条件，临床需求及临床疗效才是市场井喷的必要条件。亿欧智库：奥希替尼与阿法替尼价格降幅及销量增幅对比价格下降幅度销售额增加幅度研发破局-71%+14.64亿元奥希替尼奥希替尼上市时间：2017年医保谈判：2018年价格破局2018年1760元/80mg2019年510元/80mg2018年2.44亿元2019年17.08亿元销售破局-39%+1.62亿元阿法替尼阿法替尼上市时间：2017年医保谈判：2018年2018年328元/40mg2019年200元/40mg2018年0.18亿元2019年1.80亿元32数据来源：药智网、医保局、公开数据，亿欧智库整理站在巨人的肩膀上，在合作站在巨人的肩膀上，在合作过过程中建立自有程中建立自有销销售售团队团队，扩扩大市大市场场份份额额 以PD-(L)1为例，各家在积极拓展适应症外，也在商业化进程方面发力，主要集中在license out、推广销售合作以及自建销售团队。创新药一方面靠临床疗效，另一方面靠市场推广销售，而Biotech公司往往在产品上市初期销售能力较弱，此时通过与销售团队成熟的综合性企业合作，有助于快速开发市场。但是，市场瞬息万变，在合作过程中不同类型企业磨合无法避免，销售能力是否达到预期仍需要验证；另一方面，随着企业产品线逐步丰富，建立自有销售团队成为大部分Biotech公司的发展方向。产品破局亿欧智库：PD-(L)1企业商业合作及销售队伍建设情况研发破局推广销售自有销售团队-自有销售团队-PD-(L）1产品公司License out-国内国内国外百济信达诺华礼来约2900人约2000人美国、欧洲价格破局君实恒瑞Coherus阿斯利康（终止合作）约700人超5000人（肿瘤）约150人Crystal Genomics销售破局康方生物/中国生物制药中国生物制药先声誉衡Arcus Biosciences康宁杰瑞/思路迪/先声33数据来源：公开资料，上市企业年报，亿欧智库整理中国肺癌靶向中国肺癌靶向药领药领域域趋势预测趋势预测对对外拓展用外拓展用药药新模式及合作方式，将成新模式及合作方式，将成为为企企业业商商业业化核心化核心竞竞争力争力亿欧智库：企业商业化核心竞争力生命积极拓展前线治疗方案与各种药物联合治疗延长生命周期产品层面周期推商广业合作层面自建销售队伍，与销售布局成熟的企业合作与基因检测公司合作，共同/助力开发市场销合售作35早中期将是未来靶向早中期将是未来靶向药药的主要的主要战场战场 当前患者诊疗流程中，制药企业主要集中于非小细胞肺癌晚期患者人群，对于中期及早期患者人群靶向药治疗使用较少。然而，对于晚期患者人群来说，随着一二三线治疗不断推进，身体状态逐步下降，服用靶向药受益周期极大缩短。对于非小细胞肺癌靶向药来说，及早触达早/中期非小细胞患者，不仅能延长患者生存受益，还能延长产品在市场中的生命周期。亿欧智库：早中期将是未来靶向药的主要战场健康人群潜在患者早/中期患者晚期患者一线治疗二线治疗三线治疗液体活检早筛制早药/ 企 中 业 期 （ 患 靶 者 向药）制药企业（靶向药）AI影像诊断伴随诊断36晚期患者晚期患者联联合治合治疗疗方案将方案将趋趋于更加合理：于更加合理：临临床床疗疗效、不良反效、不良反应应、生存、生存质质量和量和经济经济性等方面性等方面综综合合评评估，晚期患者不是治估，晚期患者不是治疗疗无底洞无底洞亿欧智库：联合治疗方案中核心要素患者为中心疗效VS不良反应联合用药临床疗效患者用药状态联合用药患者往往已经历多轮治疗方案，身体及免疫系统处于相对较弱的状态，对后续治疗管控更加重要。根据现有临床数据来看，联合治疗患者的总生存期可延长1-7个月不等。在真实世界中，患者实际总生存期需要持续评估。合理用药政策监管治疗经济性个体治疗的意义患者生存质量评估治疗经济负担联合用药患者同时负担多种治疗药物费用，结合患者生存质量评估结果，综合判定联合用药的合理性。晚期患者接受多重治疗方案后，不良反应承受度情况需要持续评估，尤其是生存质量评估，由此判定临床疗效对患者个人生存的意义。37临临床床优势优势、价格、价格优势优势、强强大商大商业业化能力将愈化能力将愈发发重要重要 在有临床优势的前提下，强大的商业化能力不可缺少。目前来看，国内市场环境正在逐步重视临床疗效，但是在产品实际销售过程中，仍然需要企业持续不断市场教育和临床培育。只有将临床优势、价格优势和商业化同时有力推进，才有可能在市场中达到应有销售预期。创创新新药药成功的关成功的关键键一个成功的创新药不仅需要有临床优势，还需要有在众多竞争者中成功商业转化的能力，此时，享有优势定价权，成为用药首选；价格优势销售爆发对于追随者来说，需要有充分的临床效果支撑，满足药品支付中的可及性（适宜价格），成为竞争性用药。商业化能力临床优势综综合合评评估，估，竞竞争摸底，精准立争摸底，精准立项项38