解读解读2012年版年版EASL慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎病毒感染管理临床应用指南病毒感染管理临床应用指南版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南新版指南与新版指南与2009年版的细微差异年版的细微差异20092009版指南的文题版指南的文题20122012版指南的文题版指南的文题版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南更新要点更新要点流行病学流行病学治疗目标和终点治疗目标和终点应答的定义应答的定义治疗指征治疗指征治疗策略治疗策略如何监测治疗和停药时间点如何监测治疗和停药时间点严重肝病和特殊乙肝患者的治疗严重肝病和特殊乙肝患者的治疗尚未解决并需进一步研究的问题尚未解决并需进一步研究的问题版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南证据分级证据分级 (采用采用GRADE系统系统) 注注 释释符号符号证据分级证据分级 高质量证据进一步的研究结果进一步的研究结果几乎不几乎不影响目前的评估影响目前的评估A 中等质量证据进一步的研究结果进一步的研究结果有可能有可能改变目前的评估改变目前的评估B低或非常低质量证据进一步的研究结果进一步的研究结果很有可能很有可能改变目前的评估产改变目前的评估产生。目前的任何评估均有不确定性生。目前的任何评估均有不确定性C建议分级建议分级强烈建议影响建议强度的因素包括：证据质量、推定的影响建议强度的因素包括：证据质量、推定的对患者有意义的转归及治疗费用对患者有意义的转归及治疗费用1较弱建议首选方案及价值有可变性，或更加不确定、更加可首选方案及价值有可变性，或更加不确定、更加可能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗费用更高或资源消耗更多费用更高或资源消耗更多21. Guyatt GH, Cook DJ, Jaeschke R, et al. Chest 2008;133:123S131S.2. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R et al. Br Med J 2008;336:10491051.3. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. Br Med J 2008; 336:11701173.4. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. Br Med J 2008;336:995998.5. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. Br Med J 2008;336:924926.6. Jaeschke R, Guyatt GH, Dellinger P, et al. Br Med J 2008;337:744.7. Schunemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Br Med J 2008;336:11061110.版版EASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南慢性慢性HBV感染流行特点感染流行特点慢性慢性HBV感染是一种终身疾病，是流行地区的重感染是一种终身疾病，是流行地区的重要健康问题要健康问题“自然转归自然转归”的个体差异很大，不同疾病状态患的个体差异很大，不同疾病状态患者的差异很大者的差异很大进展期慢性进展期慢性HBV感染预后不良，必须积极干预感染预后不良，必须积极干预家族史、肝脏基础疾病、肝外疾病、家族史、肝脏基础疾病、肝外疾病、HBV基因型基因型等，不仅影响疾病转归，还影响抗病毒治疗效果等，不仅影响疾病转归，还影响抗病毒治疗效果European Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242;Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 .版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南未治疗的慢性乙型肝炎随访数据未治疗的慢性乙型肝炎随访数据1. Fattovich G. Semin Liver Dis 2003;23:4758.2. McMahon BJ. Semin Liver Dis 2004;24:1721.3. Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV. Semin Liver Dis 2006;26:130141.4. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Gastroenterology 2004;127:S35S50.5. Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. J Hepatol 2008;48:335352.6. Fattovich G, Olivari N, Pasino M, et al. Gut 2008;57:8490全全球球肝肝癌癌上上升升，主主要要由由HBV/HCVHBV/HCV引引起起，占占所所有有癌癌症症的的5%5%，约占第，约占第5 5位位版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南慢性慢性HBV感染自然史感染自然史1. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), .版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南EASL指南关于慢性指南关于慢性HBV感染自然史感染自然史的描述一直采用的描述一直采用“五分法五分法”免疫耐受期免疫耐受期免疫激活期免疫激活期非活动性非活动性HBV携带状态携带状态HBeAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝HBsAg阴性期阴性期版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南慢性慢性HBV感染自然史感染自然史1. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol (2012), .版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南关于关于“HBsAg阴性期阴性期”HBsAgHBsAg消失后仍可有消失后仍可有HBVHBV低水平复制低水平复制血清血清HBV DNAHBV DNA一般不可测，抗一般不可测，抗-HBc-HBc阳性、抗阳性、抗-HBs-HBs阴性阴性HBsAgHBsAg自然消失在发生肝硬化之前，可改善预后、降低肝自然消失在发生肝硬化之前，可改善预后、降低肝硬化、失代偿期肝病和肝癌的发生硬化、失代偿期肝病和肝癌的发生HBsAgHBsAg自然消失在发生肝硬化之后，或抗病毒治疗产生的自然消失在发生肝硬化之后，或抗病毒治疗产生的HBsAgHBsAg消失，患者仍可能发生肝癌，需要监测消失，患者仍可能发生肝癌，需要监测HCCHCC此期内发生免疫抑制，可导致此期内发生免疫抑制，可导致HBVHBV激活激活版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南治疗目标治疗目标治疗目标治疗目标通过防止疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期通过防止疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量和提高生存率和死亡，从而改善生活质量和提高生存率实现目标实现目标持续抑制持续抑制HBV复制可以达到上述目标复制可以达到上述目标但是但是，慢性慢性HBV感染不可能完全清除，因为感染不可能完全清除，因为cccDNA持续存持续存在于感染的肝细胞核在于感染的肝细胞核而且而且，HBV基因整合至宿主基因组，可能有利于基因整合至宿主基因组，可能有利于HCC发生发生2012版指南版指南较较2009版指南更加肯定版指南更加肯定持续病毒抑制持续病毒抑制的的重要性重要性版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南治疗终点治疗终点新指南将慢性乙肝患者的治疗终点分三种：新指南将慢性乙肝患者的治疗终点分三种：理想的治疗终点理想的治疗终点： HBeAg阳性和阳性和阴性患者阴性患者在在停停药药后后持久持久HBsAg消失消失，伴有或不伴有抗，伴有或不伴有抗-HBs血清学转换血清学转换 (A1)满意的治疗终点满意的治疗终点： 基线基线HBeAg阳阳性患者性患者获得持久抗获得持久抗-HBe血清学血清学转换或基线转换或基线HBeAg阴性在停药后持久的阴性在停药后持久的病毒学和生化学应答病毒学和生化学应答，且，且HBeAg持续阴性持续阴性 (A1)次满意次满意的治疗终点的治疗终点： 未获得抗未获得抗-HBe血清学转换的血清学转换的HBeAg阳性患阳性患者以及者以及HBeAg阴性患者，经过阴性患者，经过长期抗病毒治疗长期抗病毒治疗，达到持续的病毒，达到持续的病毒学抑制学抑制 (A1)现有的抗现有的抗HBV药物很难达到药物很难达到理想终点理想终点。2012版指版指南明确要求：理想南明确要求：理想的的和满意和满意的治疗的治疗终点都应是停终点都应是停药药后获得后获得持久持久的应答的应答，其，其前提是长期维持病毒学应答前提是长期维持病毒学应答描述治疗终点的英文原文：描述治疗终点的英文原文：“Ideal end point”“Satisfactory end point”“Next most desirable end point”版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南应答应答的的定义定义生化学应答生化学应答ALT水平恢复正常水平恢复正常，在治疗中、治疗结束时及结束后监测持，在治疗中、治疗结束时及结束后监测持续正常续正常 (B1)血清学应答血清学应答HBeAg或或HBsAg消失消失，以及出现抗，以及出现抗-HBe或或抗抗-HBs组织学应答组织学应答坏死性炎症评分下降（坏死性炎症评分下降（HAI或或Ishaks评分系统下降评分系统下降2分），分），与治疗前比无纤维化进展。与治疗前比无纤维化进展。完全应答完全应答停药后持久病毒学应答及停药后持久病毒学应答及HBsAg消失消失病毒学应答病毒学应答版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南病毒学病毒学应答应答 IFN/Peg-IFN治疗治疗 IFN/Peg-IFN治疗时治疗时原发无应答：未界定原发无应答：未界定病毒学应答：病毒学应答：HBV DNA 2000 IU/ml（在治疗（在治疗6M、治疗结束时和停药后、治疗结束时和停药后6、12M评价）评价）停药后持久病毒学应答：停药后停药后持久病毒学应答：停药后HBV DNA 2000 IU/ml 12个月以上个月以上版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南病毒学病毒学应答应答NAs治疗治疗NAs治疗时治疗时原发无应答原发无应答：治疗：治疗3M时时HBV DNA下降下降1 Log10 IU/ml，但仍可检测到，但仍可检测到病病毒毒学学突突破破：指指HBV DNA水水平平较较治治疗疗中中最最低低值值确确证证升升高高1 Log10 IU/ml，继继而而可可能能出出现现生生化化学学突突破破 (A1)主主要要与与依依从从性性不佳和耐药相关不佳和耐药相关NAs停药后持久病毒学应答停药后持久病毒学应答：与：与IFN治疗相同治疗相同版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南治疗指征治疗指征HBeAg阳性和阴性阳性和阴性慢性乙肝患者的治疗指征相同慢性乙肝患者的治疗指征相同(1) 血清血清HBV DNA水平水平 2000 IU/ml；(2) ALT水平高于正常值上限水平高于正常值上限 (ULN)；(3) 肝活检肝活检或无创肝纤维化检测显示或无创肝纤维化检测显示为中度或重度为中度或重度活动性活动性坏死坏死性性炎炎症和症和/或或至少有至少有中度纤维化。中度纤维化。符合符合(1)和和(3)时时，即使，即使ALT正常，也可开始治疗正常，也可开始治疗是否治疗还需要考虑患者的年龄、健康状况、家族肝硬是否治疗还需要考虑患者的年龄、健康状况、家族肝硬化或肝癌史以及肝外表现化或肝癌史以及肝外表现版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南区别对待肝活检和治疗指征区别对待肝活检和治疗指征免疫耐受期的免疫耐受期的HBeAg阳性患者阳性患者30岁，和岁，和/或肝硬或肝硬化肝细胞癌家族史化肝细胞癌家族史无需立即进行肝组织活无需立即进行肝组织活检及治疗，至少每检及治疗，至少每3-6个月复查一次个月复查一次(B1)考虑肝组织活检及治疗考虑肝组织活检及治疗HBeAg阴性患者阴性患者ALT持续正常水平，持续正常水平，HBV DNA介于介于2000IU/ml和和20000IU/ml之间，之间，且无肝脏疾病证据且无肝脏疾病证据无需立即进行肝组织无需立即进行肝组织活检及治疗活检及治疗(B1)，3年年内至少每内至少每3个月检测个月检测ALT，每，每6-12个月检个月检测测HBV DNA (C1)，3年后同慢性乙肝携带年后同慢性乙肝携带者者(C2).这类患者使用这类患者使用无创检查可能是有用无创检查可能是有用的的(C2)版EASL慢性乙型肝炎管理指南区别对待肝活检和治疗指征区别对待肝活检和治疗指征明显活动性乙肝患者明显活动性乙肝患者(ALT2ULN，HBV DNA20000IU/ml的的HBeAg阳性和阴性患者阳性和阴性患者)即使无肝组织活检即使无肝组织活检也可开始治疗也可开始治疗(B1)代偿性肝硬化患者代偿性肝硬化患者失代偿性肝硬化患者失代偿性肝硬化患者HBVDNA可测即使可测即使ALT正常也考虑治疗正常也考虑治疗(B1)HBVDNA可测可测,需立需立即抗病毒治疗。尤其即抗病毒治疗。尤其应迅速而强效地抑制应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防病毒，并应有效预防耐药的发生耐药的发生(A1)肝硬化患者肝硬化患者l此类患者肝组织活检不会改变治此类患者肝组织活检不会改变治疗决策，但是可以提供有用的信息疗决策，但是可以提供有用的信息l非创伤性检查可以评估肝纤维化非创伤性检查可以评估肝纤维化程度或肯定程度或肯定/ /排除肝硬化排除肝硬化版EASL慢性乙型肝炎管理指南2012 APASL 治疗推荐治疗推荐 4何时开始治疗何时开始治疗慢性乙肝患者慢性乙肝患者 ALT 2x ULN，且，且 HBV DNA 2x104 IU/ml HBeAg (+) 或或 HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()时时应考虑抗病毒治疗应考虑抗病毒治疗 若为进展期肝纤维化若为进展期肝纤维化/肝硬化，则无论肝硬化，则无论ALT水平如何，均应考水平如何，均应考虑治疗虑治疗 (IA)ALT 进行性升高或进行性升高或 ALT5x ULN的患者有可能出现病情加剧，并随的患者有可能出现病情加剧，并随之出现两种情况之一：之出现两种情况之一： 重型肝炎或肝脏失代偿：重型肝炎或肝脏失代偿：尽可能早治疗尽可能早治疗 (IA) 自发性自发性 HBeAg 血清转换血清转换/消除：消除：观察观察3-6个月个月 (IIA)Hepatol Int DOI 10.1007/s12072-012-9365-4版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南关于肝硬化的治疗关于肝硬化的治疗代代偿偿期期肝肝硬硬化化：只只要要HBV DNA可可测测，即即使使ALT正正常常也应当考虑抗病毒治疗也应当考虑抗病毒治疗失失代代偿偿期期肝肝硬硬化化：HBV DNA可可测测，立立即即抗抗病病毒毒治治疗疗（urgent antiviral treatment），病病毒毒复复制制得得到到抑抑制制后后，病病情情会会得得到到明明显显改改善善。但但部部分分病病人人恐恐难难以以挽挽救生命，因此应在抗病毒的同时做好肝移植准备救生命，因此应在抗病毒的同时做好肝移植准备版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南关于疗效预测因素关于疗效预测因素干扰素治疗（治疗前）：干扰素治疗（治疗前）：-HBV DNA2108IU/mL-高水平高水平ALT（2-5倍倍ULN）-肝组织炎症反应明显（至少肝组织炎症反应明显（至少A2）-HBV基因型（基因型（A、B型优于型优于D和和C型）型）版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南关于疗效预测因素关于疗效预测因素NAs治疗：治疗：-治疗前治疗前：-（1）同干扰素；同干扰素；-（2）疗效与病毒基因型无关）疗效与病毒基因型无关-治疗中：治疗中：-病毒学应答时间：病毒学应答时间：24周：周：LAM和和LdT；48周：周：ADV-HBeAg阳性病人，阳性病人，HBsAg含量下降预测含量下降预测HBeAg或或HBsAg消失消失版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南治疗策略治疗策略两种策略：两种策略：PEG-IFN 或或NA 有限疗程有限疗程NA（s）长期治疗）长期治疗初始治疗选择初始治疗选择治疗失败患者治疗失败患者的的处理处理失代偿性肝硬化患者失代偿性肝硬化患者的的处理处理特殊人群患者的特殊人群患者的治疗治疗建议建议版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南目前的治疗药物目前的治疗药物干扰素类和核苷（酸）类似物治疗慢乙肝的优缺点比较干扰素类和核苷（酸）类似物治疗慢乙肝的优缺点比较（PEG-PEG-）IFNIFNNAsNAs优点有限疗程无耐药性治疗12个月后抗-HBe和抗-HBs血清转换率较高抗病毒作用强良好的耐受性口服给药缺点中等抗病毒强度耐受性差副作用大皮下注射疗程不确定耐药性长期安全性未知版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南初始治疗选择初始治疗选择干扰素干扰素如果可能，应该选择聚乙二醇干扰素（使用更方便）如果可能，应该选择聚乙二醇干扰素（使用更方便）需需与与患患者者充充分分沟沟通通，在在充充分分比比较较干干扰扰素素与与核核苷苷类类药药物物的的各自的优势和却先后，让病人参与决定选择哪种药物各自的优势和却先后，让病人参与决定选择哪种药物初初始始干干扰扰素素联联合合拉拉米米夫夫定定治治疗疗，显显示示治治疗疗中中有有更更强强的的病病毒学应答，但是并不增加停药后病毒学和血清学应答率毒学应答，但是并不增加停药后病毒学和血清学应答率版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南PegIFN-IFNPegIFN-IFN-2b(100-2b(100g/w)+LAM(100mg/d)g/w)+LAM(100mg/d) PegIFN-IFN PegIFN-IFN-2b(100-2b(100g/w)g/w)治疗治疗5252周，停药随访周，停药随访2626周周治疗中：治疗中：-联合治疗组联合治疗组HBV DNAHBV DNA下降更明显（下降更明显（5log10 vs 5log10 vs 2log102log10）-联合治疗组联合治疗组HBeAgHBeAg消失率更高（消失率更高（44% vs 29%44% vs 29%）治疗结束后：治疗结束后：-停药停药2626周随访的维持应答率两组相似周随访的维持应答率两组相似-HBsAgHBsAg消失两组相似（消失两组相似（7% vs 5%7% vs 5%） Jassen HL,et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine forHBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-9PegIFN+LAM vs PegIFNPegIFN+LAM vs PegIFN版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南PegIFN+ADV vs PegIFNPegIFN+ADV vs PegIFNPegIFN-2aPegIFN-2a（180g/w180g/w）+ADV(10mg/d)(n=30)+ADV(10mg/d)(n=30) PegIFN-2a PegIFN-2a（180g/w)(n=30)180g/w)(n=30)治疗治疗4848周，停药观察周，停药观察2424周周治疗中：治疗中：-4848周，联合治疗组周，联合治疗组HBV DNAHBV DNA不可测率较高（不可测率较高（67% vs 37%67% vs 37%）-4848周，联合治疗组的周，联合治疗组的ALTALT复常率较高（复常率较高（57% vs 30%57% vs 30%）治疗结束后：治疗结束后：-停药后停药后2424周两组的维持应答率没有差异（周两组的维持应答率没有差异（20% vs 16%20% vs 16%）Paola Picclo,et al. Antiviral Therapy,2009,14:1165-1174注：注：2012EASL2012EASL指南未引用指南未引用版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南初始治疗选择初始治疗选择初始初始治疗核苷类药物治疗核苷类药物选择选择ETV/TDF强强效效并并对对耐耐药药具具有有高高基基因因屏屏障障，因因此此可可以以有有信信心心地地作作为为一一线线单单药药使使用用(A1) ;尚尚无无证证据据显显示示NA初初治治患患者者初始联合治疗优于初始联合治疗优于ETV/TDF单药治疗单药治疗 (A1)若若无无法法获获得得或或不不适适合合应应用用强强效效低低耐耐药药药药物物，可可应应用用其其他他三种三种NAs，即拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定，即拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定ETV或或TDF单单药药治治疗疗3年年，绝绝大大多多数数患患者者可可以以维维持持病病毒毒学缓解学缓解 (A1)版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南* 应考虑疗程、成本、发挥治疗作用的速度以及副反应应考虑疗程、成本、发挥治疗作用的速度以及副反应初治患者可选择：初治患者可选择：干扰素：干扰素：IFN (IB)、Peg IFN (IA)核核苷苷类类药药物物：ETV(IA)、TDF(IA)、ADV(IB)、LdT(IB) 或或 LAM(IB)胸腺肽胸腺肽- (IB) 也可以使用也可以使用ETV和和TDF为首选（为首选（prefer）的核苷类药物）的核苷类药物2012 APASL推荐建议推荐建议5：药物选择或治疗策略药物选择或治疗策略亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南治疗失败患者的处理治疗失败患者的处理 原发无应答原发无应答原发无应答很少出现于原发无应答很少出现于ETV、TDF、LdT或或LAM治治疗的患者疗的患者如果依从性良好的患者出现原发无应答，可能与耐药相如果依从性良好的患者出现原发无应答，可能与耐药相关，需要行关，需要行HBV基因耐药分析基因耐药分析原发性无应答常见于阿德福韦酯原发性无应答常见于阿德福韦酯 (ADV) 治疗，发治疗，发生率约生率约10%-20%1,2NAs初治患者中，若对初治患者中，若对ADV原发性无应答，原发性无应答，尽早换用尽早换用ETV或或TDF (B1)版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南治疗失败患者的处理治疗失败患者的处理 部分病毒学应答部分病毒学应答部分病毒学应答可出现于所有部分病毒学应答可出现于所有NAs治疗治疗NAs治疗治疗NAs治疗中出现部治疗中出现部分病毒应答者分病毒应答者策略策略低耐药基因屏障药物LAM或LdT治疗24周时部分应答者换用更强效的药物ETV或TDF (A1)疗效中等、耐药相对迟发药物ADV治疗48周时同上强效、高耐药基因屏障药物ETV和TDF治疗48周尚有争议*应衡量患者的HBV-DNA水平和动力学特点。HBV-DNA持续下降者可继续治疗，因长期治疗病毒学应答率增加、耐药风险很低。2012 APASL（推荐意见（推荐意见9）初初始始应应用用LAM、LdT或或ADV的的患患者者，若若出出现现原原发发治治疗疗失失败败（3个月）个月）或或应答不佳（应答不佳（6个月）：个月）：停药并换停药并换用更强用更强效核苷类药物效核苷类药物联合另一种无联合另一种无交叉耐药的交叉耐药的核苷类核苷类药物（药物（A）版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南Zoutendijk R, et al. Hepatology 2011;54(2):44351.；按照基线时不同HBeAg状态，使用Kaplan-Meier 曲线评估243例NA初治患者获得病毒学应答率的情况。Log-Rank检验计算P值。*病毒学应答: HBV DNA 80 IU/ml 无应答患者数HBeAg-阳性 HBeAg-阴性随访患者总数治疗周数%累积应答率*204060801000p 20000IU/ml或或HBsAg无变化且无变化且HBeAg转换可转换可能性小，建议停止能性小，建议停止PEG-IFN治疗治疗 (C2)HBeAg阴性患者阴性患者患者如患者如12M内内HBVDNA持续不可测，应做持续不可测，应做HBsAg定量检测。其余同定量检测。其余同HBeAg阳性患者阳性患者患者如治疗患者如治疗3M如如HBsAg无下降并且无下降并且HBV DNA下降低于下降低于2 log10 IU/ml，建议考虑停止建议考虑停止PEG-IFN治疗治疗 (B2)版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南治疗治疗中中监测和停药时间点监测和停药时间点(2)NAs有限疗程治疗监测有限疗程治疗监测HBeAg阳阳性性患患者者的的有有限限疗疗程程治治疗疗目目标标：停停药药后后持持久久抗抗-HBe血血清清学学转转换换；HBV DNA 2000 IU/ml；ALT正正常常，甚甚至至HBsAg清清除除(A1)。HBeAg和抗和抗-HBe 应每应每6M检测检测1次。次。治疗中治疗中的的HBV DNA用用PCR法每法每36M测定测定1次次NAs有限疗程治疗有限疗程治疗停药时间点停药时间点有有研研究究表表明明抗抗-HBe血血清清学学转转换换后后12M，可可停停止止NAs治治疗疗(B1) ； 但但是是还还有有一一部部分分患患者者由由于于不不能能获获得得持持久久的的血血清清学学/病病毒毒学学应应答答而而需需要要再再治治疗疗。因因此此NA需需要要持持续续治治疗疗至至HBsAg消消失失伴伴/不不伴伴抗抗HBs出出现现，尤尤其其是是在在严严重重肝肝纤纤维维化化或或肝肝硬硬化化的的患者。患者。版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南治疗治疗中中监测和停药时间点监测和停药时间点(3)NAs长疗程治疗监测长疗程治疗监测疗效监测：疗效监测：NAs治疗治疗第第3M时应监测时应监测HBV DNA，以评价病毒学应答，以评价病毒学应答；然后每然后每36m监测监测1次次；在在ETV和和TDF治疗中，如患者依从性好且确证有效，可治疗中，如患者依从性好且确证有效，可减少随访频率减少随访频率(C1)版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南NAs长疗程治疗监测长疗程治疗监测安全性监测安全性监测对对肌肌酐酐清清除除率率50 ml/min的的患患者者，建建议议调调整整NAs的的剂剂量量，并密切监测肾功能并密切监测肾功能 (A1)ADV/TDF治疗时需要监测治疗时需要监测血清肌酐及血磷血清肌酐及血磷NA治疗肾损害高风险个体时需要监测血清肌酐治疗肾损害高风险个体时需要监测血清肌酐肌肌酐酐60 ml/min或或血血清清磷磷酸酸盐盐水水平平20分的患者分的患者(IIIA)版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南有效抗病毒治疗不能有效防止有效抗病毒治疗不能有效防止HCCHCCPapatheodoridis GV. Et al. Gut 2011 Aug;60(8):1109-16. Epub 2011 Jan 26.版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南接受抗病毒治疗的肝硬化患者接受抗病毒治疗的肝硬化患者HCCHCC发生率高于发生率高于CHBCHB者者Papatheodoridis GV. Et al. Gut 2011 Aug;60(8):1109-16. Epub 2011 Jan 26.版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南即使有效抗病毒治疗仍需要即使有效抗病毒治疗仍需要长期监测长期监测 HCCHCCPapatheodoridis GV. Et al. Gut 2011 Aug;60(8):1109-16. Epub 2011 Jan 26.结论：结论：HBeAgHBeAg阴阴性性的的患患者者长长期期NANA治治疗疗（LAMLAM起起始始治治疗疗）并并不不能能避避免免HCCHCC发生。发生。肝肝硬硬化化患患者者的的HCCHCC风风险险更更高高，因因而而即即使使抗抗病病毒毒治治疗疗有有效效，还需要长期监测还需要长期监测HCCHCC。老老年年人人和和男男性性患患者者是是HCCHCC发发生生的的独独立立预预测测因因素素，有有效效抗抗病病毒治疗降低病毒载量，但并未明显降低其毒治疗降低病毒载量，但并未明显降低其HCCHCC风险风险版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南预防肝移植后乙肝复发预防肝移植后乙肝复发对对于于HBsAgHBsAg阳阳性性的的HBVHBV相相关关终终末末期期肝肝病病或或HCCHCC患患者者，行行肝肝移移植植治治疗疗前前，建建议议用用强强效效、高高耐耐药药基基因因屏屏障障的的NANA药药物物治治疗疗，使其移植前尽可能使使其移植前尽可能使HBV DNAHBV DNA达到最低水平达到最低水平(A1)(A1)LAMLAM和和/ /或或ADV ADV 联联合合乙乙肝肝免免疫疫球球蛋蛋白白 (HBIg) (HBIg) 能能使使移移植植物物感感染染风风险险降降低低至至10%10%。短短程程低低剂剂量量的的HBIgHBIg和和其其它它预预防防性性治治疗疗（包包括括TDF TDF 联联合合恩恩曲曲他他滨滨或或单单用用ETVETV）均均在在研研究究中中。最最近近数据显示数据显示, ,单用单用ETVETV预防预防HBVHBV复发安全有效复发安全有效对对于于肝肝移移植植患患者者，因因同同时时使使用用钙钙调调磷磷酸酸酶酶抑抑制制剂剂，需需考考虑虑其肾毒性并谨慎监测肾功能其肾毒性并谨慎监测肾功能(C1)(C1)版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南特殊人群特殊人群患者患者的的治疗治疗(1)HIVHIV共感染患者共感染患者：建议使用：建议使用TDFTDF、恩曲他滨、拉米夫定等药物控制、恩曲他滨、拉米夫定等药物控制(A1)(A1)HDVHDV共共感感染染患患者者：IFN/PEG-IFNIFN/PEG-IFN是是唯唯一一对对 HDVHDV有有效效的的药药物物(A1)(A1)，在在一一部部分分HBV DNAHBV DNA长期在长期在2000 IU/ml2000 IU/ml以上波动着，可考虑使用以上波动着，可考虑使用NAsNAsHCVHCV共共感感染染：并并非非所所有有患患者者在在治治疗疗HCVHCV的的同同时时都都需需要要使使用用NANA控控制制HBVHBV的的复复制制。HBV/HCVHBV/HCV共共感感染染的的患患者者通通常常HBV HBV DNADNA水水平平较较低低或或检检测测不不到到，通通常常需需要要针针对对HCVHCV治治疗疗(B1)(B1)，但但必必需需监监测测HBV HBV DNA,DNA,如如HBV HBV 再再激激活活，则则必必需需采采用用NANA治治疗疗(B1)(B1)急急性性肝肝炎炎：暴暴发发型型或或重重型型肝肝炎炎患患者者考考虑虑肝肝移移植植 (A1)(A1)，这这些些患患者者接接受受NANA治治疗疗可可获获益益；过过去去主主要要报报道道使使用用LAMLAM有有效效，亦亦可可应应用用ETV ETV 或或TDFTDF (C1)(C1)。但但疗疗程程不不确确定定，建建议议在在HBsAgHBsAg血血清清转转换换后后继继续续至至少少3 3个个月月，或或HBsAgHBsAg未未消消失失但但HBeAgHBeAg血清转换后继续至少血清转换后继续至少1212个月个月 (B1)(B1)版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南特殊人群特殊人群患者患者的的治疗治疗(2)儿童儿童：大多处于无症状期，治疗前应严格评估，宜保守：大多处于无症状期，治疗前应严格评估，宜保守孕妇孕妇：对于育龄妇女应在抗病毒治疗前沟通家庭计划问题对于育龄妇女应在抗病毒治疗前沟通家庭计划问题怀孕中怀孕中IFN为禁忌为禁忌FDA将恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯列为将恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯列为C级，级，LdT和和TDV为为B级，但应告知风险级，但应告知风险有进展性肝纤维化和肝硬化者，应在孕前实施有限抗病毒治疗有进展性肝纤维化和肝硬化者，应在孕前实施有限抗病毒治疗病毒载量大于病毒载量大于106-7IU/mL者，即使注射疫苗和乙肝免球，垂直者，即使注射疫苗和乙肝免球，垂直传播的风险大于传播的风险大于10%，应告知使用，应告知使用NA可提高疫苗阻断效果。可提高疫苗阻断效果。在孕后期使用在孕后期使用LAM和和LdT可增加阻断效果（中国研究者的报告可增加阻断效果（中国研究者的报告结果），因此建议使用妊娠结果），因此建议使用妊娠B级药物级药物版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南特殊人群特殊人群患者患者的的治疗治疗(3)接受免疫抑制治疗患者：接受免疫抑制治疗患者：在免疫抑制治疗或化疗前，所有患者均应筛查在免疫抑制治疗或化疗前，所有患者均应筛查HBsAg和抗和抗HBc(A1)HBV血清标志阴性者，建议注射大剂量疫苗（血清标志阴性者，建议注射大剂量疫苗（A1）如如HBsAg阳阳性性，无无论论HBV DNA水水平平如如何何，应应预预防防性性使使用用NA，并并在在停停止止治疗后继续使用治疗后继续使用12个月（个月（A1）LAM对对于于低低病病毒毒载载量量者者，有有接接受受限限和和短短程程抗抗病病毒毒预预防防用用药药有有效效，但但是是对对于于高高病病毒毒载载量量或或多多次次反反复复免免疫疫抑抑制制治治疗疗者者，应应选选择择强强效效高高基基因因屏屏障障的的ETV或或TDV预防（预防（C1）HBsAg阴性、抗阴性、抗-HBc阳性者，应严密监测阳性者，应严密监测ALT和和HBV DNA（C1）HBsAg阴性者接受抗阴性者接受抗-HBc阳性供肝后应使用阳性供肝后应使用LAM预防（预防（B1）版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南特殊人群特殊人群患者患者的的治疗治疗(4)血液透析和肾移植患者：血液透析和肾移植患者：CHB合合并并肾肾功功能能不不全全可可使使用用干干扰扰素素或或NAs治治疗疗，但但要要调调整整剂剂量量(A1、B1)抗抗病病毒毒治治疗疗过过程程中中必必须须监监测测肾肾功功能能，必必要要时时调调整整治治疗疗方方案案或或药药物物剂量剂量肾移植患者应避免使用干扰素肾移植患者应避免使用干扰素所有所有HBsAg阳性肾移植者均建议使用阳性肾移植者均建议使用NAs预防预防肝外损害表现者：肝外损害表现者：HBV感感染染者者肝肝外外表表现现增增多多，如如皮皮肤肤损损害害、结结节节性性多多动动脉脉炎炎、肾肾小小球肾炎等球肾炎等干扰素可能使免疫介导的肝外损害加重干扰素可能使免疫介导的肝外损害加重个案报道显示个案报道显示NA治疗有效治疗有效(C2)，LAM应用最广应用最广ETV或或TDV在这类人群的疗效可能更佳在这类人群的疗效可能更佳版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南尚未解决并需进一步研究的问题尚未解决并需进一步研究的问题(1)1.完完善善对对自自然然史史的的及及预预后后和和治治疗疗指指征征的的认认识识，特特别别是是HBeAg阳阳性性免免疫疫耐耐受受期期患患者者和和血血清清HBV DNA20 000 IU/ml的的HBeAg阴性患者阴性患者2.评评价价非非创创伤伤性性标标志志物物对对肝肝病病严严重重度度的的判判断断价价值值以以及及在在治治疗与未治疗患者随访中的作用疗与未治疗患者随访中的作用3.进进一一步步明明确确血血清清HBsAg水水平平对对评评价价自自然然史史、预预测测治治疗疗应应答和个体化治疗中的作用答和个体化治疗中的作用4.评评价价宿宿主主基基因因和和病病毒毒标标志志物物对对决决定定预预后后和和优优化化患患者者管管理理的意义的意义5.评价早期诊断和早期治疗干预的影响评价早期诊断和早期治疗干预的影响6.评价现行一线药物评价现行一线药物 (ETV、TDF) 的长期安全性及耐药的长期安全性及耐药版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南尚未解决并需进一步研究的问题尚未解决并需进一步研究的问题(2)7.确定可以预测确定可以预测NAs成功停药的指标成功停药的指标8.评评价价旨旨在在提提高高抗抗-HBe和和抗抗-HBs血血清清转转换换率率而而应应用用PegIFN与与强强效效NA(ETV或或TDF) 联联合合治治疗疗的的安安全全性性和和有有效效性性9.开开发发和和评评价价新新药药和和治治疗疗方方案案，特特别别是是免免疫疫调调节节治治疗疗，以以期增加期增加HBeAg和和HBsAg消失，及续后的血清学转换消失，及续后的血清学转换10.评评价价抗抗病病毒毒治治疗疗对对预预防防肝肝硬硬化化及及其其并并发发症症和和肝肝癌癌的的长长期期影响影响11.制制定定并并确确认认HBV相相关关肝肝病病肝肝移移植植后后无无HBIg的的有有效效预预防防策策略和患者亚组略和患者亚组12.研发和优化研发和优化HDV共感染者的治疗方法共感染者的治疗方法版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南总总 结结2012年年EASL指指南南保保留留了了该该指指南南的的一一贯贯表表述述方方法法和和思思路路，保保留留了了也也已已被被公公认认的的一一些些观观点点和和建建议议，更更新新了了一一些些治治疗疗和和监测理念监测理念补充了很多近补充了很多近3年来具有较高循证医学证据的研究成果年来具有较高循证医学证据的研究成果纳入了中国学者的部分研究结果纳入了中国学者的部分研究结果指导性、使用性和可操作性很强指导性、使用性和可操作性很强中中国国人人学学习习EASL指指南南，重重在在进进一一步步规规范范诊诊治治行行为为，同同时时也要有机地结合中国国情也要有机地结合中国国情版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南版版EASLEASL慢性乙型肝炎管理指南慢性乙型肝炎管理指南