22章章 抗心绞痛药抗心绞痛药chapter26 Antianginal pectoris一、概一、概 念念o 心绞痛心绞痛心绞痛心绞痛(angina)(angina)(angina)(angina)是冠状动脉粥样硬化性心是冠状动脉粥样硬化性心是冠状动脉粥样硬化性心是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是由于冠状动脉脏病（冠心病）的常见症状，是由于冠状动脉脏病（冠心病）的常见症状，是由于冠状动脉脏病（冠心病）的常见症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症引起的临床综合症引起的临床综合症引起的临床综合症. . . .临临床床表表现现：胸胸骨骨后后部部或或左左前前胸胸出出现现阵阵发发性性绞绞痛痛，闷闷痛痛或或压压榨榨性性痛痛感感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。发发作作一一般般持持续续数数分分钟钟，很很少少超超过过1015MIN1015MIN，休休息息或或用用药药物物治治疗疗后后常常可缓解。可缓解。 一一般般先先有有脂脂质质和和复复合合糖糖类类积积聚聚、出出血血及及血血栓栓形形成成，纤纤维维组组织织增增生生及及钙钙质质沉沉着着，并并有有动动脉脉中中层层的的逐逐渐渐蜕蜕变变和和钙钙化化，使使动动脉脉壁壁上上沉沉积积了了一一层层像像小小米米粥粥样样的的脂脂类类，使使动动脉脉弹弹性性减减低低、管腔变窄的病变。管腔变窄的病变。冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化病因及病理机制病因及病理机制冠冠脉脉痉痉挛挛冠冠脉脉粥粥样样硬硬化化或或血血栓栓冠冠脉脉狭狭窄窄心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、胺、k+等聚积，刺激神经末梢等聚积，刺激神经末梢 心心 绞绞 痛痛心心肌肌耗耗氧氧量量增增加加心室肌张心室肌张力增加力增加心肌收缩心肌收缩力增加力增加心率心率二、心二、心绞绞痛痛临临床分床分类类o临床常用分床常用分类n n稳稳定型：定型：定型：定型： 较较常常常常见见，常在，常在，常在，常在劳劳累或情累或情累或情累或情绪绪激激激激动动或其他或其他或其他或其他增加心肌耗氧量因素所增加心肌耗氧量因素所增加心肌耗氧量因素所增加心肌耗氧量因素所诱发诱发，与冠状，与冠状，与冠状，与冠状动动脉内斑脉内斑脉内斑脉内斑块块形成有关。形成有关。形成有关。形成有关。n n不不不不稳稳定型：定型：定型：定型：不定不定不定不定时时的的的的频频繁繁繁繁发发作，疼痛作，疼痛作，疼痛作，疼痛时间长时间长且且且且重，常由冠状重，常由冠状重，常由冠状重，常由冠状动动脉内斑脉内斑脉内斑脉内斑块块破破破破溃溃、血小板聚集、血小板聚集、血小板聚集、血小板聚集、血栓形成引起。血栓形成引起。血栓形成引起。血栓形成引起。n n变变异型：异型：异型：异型：常在夜常在夜常在夜常在夜间间或休息或休息或休息或休息时发时发生，由冠状生，由冠状生，由冠状生，由冠状动动脉脉脉脉痉挛痉挛引起。引起。引起。引起。抗心抗心抗心抗心绞绞绞绞痛痛痛痛药药药药的治的治的治的治疗疗疗疗基基基基础础础础1 1、 增加冠状动脉增加冠状动脉增加冠状动脉增加冠状动脉( (缺血区心肌的缺血区心肌的缺血区心肌的缺血区心肌的) )供血供血供血供血 舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成。2 2、 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力。降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力。降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力。降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力。3 3、 抗血小板聚集和血栓形成。抗血小板聚集和血栓形成。抗血小板聚集和血栓形成。抗血小板聚集和血栓形成。三、三、临临床常用床常用药药物物o按作用机制分按作用机制分为三三类：n硝酸硝酸酯类n-肾上腺素受体阻断上腺素受体阻断药n钙通道阻滞通道阻滞药 第一第一节节 硝酸硝酸酯类酯类(nitrate esters)o硝酸硝酸酯类包括包括n硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）n硝酸异山梨硝酸异山梨酯 （isosorbide dinitrate）n单硝酸异山梨硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate）n戊四硝戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate）硝酸甘油硝酸甘油 nitroglycerin【化学【化学结结构】硝酸多元构】硝酸多元酯酯，18461846年合成，年合成，年合成，年合成，18791879年用于治年用于治年用于治年用于治疗疗疗疗心心心心绞绞绞绞痛痛痛痛 。【体内【体内过过程程】n n口服：首过效应明显，生物利用度口服：首过效应明显，生物利用度口服：首过效应明显，生物利用度口服：首过效应明显，生物利用度10%10%；n n舌舌舌舌下下下下含含含含服服服服：避避避避免免免免“ “首首首首关关关关效效效效应应应应” ”，生生生生物物物物利利利利用用用用度度度度80%80%，1 12 2分钟起效分钟起效分钟起效分钟起效, ,持续持续持续持续20-3020-30分。分。分。分。n n皮皮皮皮肤肤肤肤吸吸吸吸收收收收：避避避避免免免免“ “首首首首关关关关效效效效应应应应” ”（2%2%硝硝硝硝酸酸酸酸甘甘甘甘油油油油软软软软膏膏膏膏或或或或贴贴贴贴膜膜膜膜剂），维持时间长，可预防发作。剂），维持时间长，可预防发作。剂），维持时间长，可预防发作。剂），维持时间长，可预防发作。n n肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出。肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出。肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出。肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出。【药药理作用与机制理作用与机制】o作用：松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，作用：松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，扩张冠状血管和体循冠状血管和体循环血管，血管，这是防治心是防治心绞痛痛的的药理基理基础。o作用机制：作用机制：n硝酸甘油硝酸甘油扩血管机制血管机制n抗心抗心绞痛机制痛机制1、扩扩血管机制血管机制硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油血管内皮血管内皮血管内皮血管内皮NONONONO鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶GTPGTPcGMPcGMP cGMPcGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶内钙释放内钙释放内钙释放内钙释放 、外钙内流、外钙内流、外钙内流、外钙内流Ca2+iCa2+i 平滑肌平滑肌平滑肌平滑肌舒张舒张舒张舒张同时抑制血小板聚集黏附，抗血栓形成，有利于心绞痛治疗。同时抑制血小板聚集黏附，抗血栓形成，有利于心绞痛治疗。2、抗心、抗心绞绞痛机制痛机制o1)1)降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量n n治治治治疗疗疗疗量量量量可可可可扩扩扩扩张张张张容容容容量量量量血血血血管管管管（大大大大静静静静脉脉脉脉），回回回回心心心心血血血血量量量量 ，心心心心脏脏脏脏前前前前负负负负荷荷荷荷 ，室壁，室壁，室壁，室壁张张张张力力力力 ，耗氧，耗氧，耗氧，耗氧 。n n较较较较大大大大剂剂剂剂量量量量舒舒舒舒张张张张阻阻阻阻力力力力血血血血管管管管（动动动动脉脉脉脉），心心心心脏脏脏脏后后后后负负负负荷荷荷荷 。降低心肌耗氧量。降低心肌耗氧量。降低心肌耗氧量。降低心肌耗氧量。2) 增加心肌供氧量增加心肌供氧量选择选择性性性性扩张扩张心外膜心外膜心外膜心外膜输输送血管、送血管、送血管、送血管、输输送冠状血管和送冠状血管和送冠状血管和送冠状血管和侧侧支血管，增加缺血区血液供支血管，增加缺血区血液供支血管，增加缺血区血液供支血管，增加缺血区血液供应应，增加心肌供氧量。，增加心肌供氧量。，增加心肌供氧量。，增加心肌供氧量。3) 保护缺血的心肌细胞保护缺血的心肌细胞释释放放放放NO ,NO ,可促可促可促可促进进内源性内源性内源性内源性PGIPGI2 2、降、降、降、降钙钙素等物素等物素等物素等物质质的生的生的生的生成，成，成，成，对对心肌具有直接保心肌具有直接保心肌具有直接保心肌具有直接保护护作用。作用。作用。作用。2、抗心绞痛机制、抗心绞痛机制心肌局部缺血时心肌局部缺血时给硝酸甘油后给硝酸甘油后输送血管输送血管阻力血管阻力血管侧枝血管侧枝血管冠脉窃血现象冠脉窃血现象 【临临床床应应用用】pp治治治治疗疗心心心心绞绞痛：痛：痛：痛： 预预防和防和防和防和缓缓解解解解各各各各类类心心心心绞绞痛。痛。痛。痛。稳稳定型心定型心定型心定型心绞绞痛急性痛急性痛急性痛急性发发作作作作首首首首选药选药pp治治治治疗疗急性心肌梗塞：急性心肌梗塞：急性心肌梗塞：急性心肌梗塞： 降降降降低低低低心心心心肌肌肌肌耗耗耗耗氧氧氧氧量量量量，增增增增加加加加缺缺缺缺血血血血区区区区的的的的供供供供血血血血，抑抑抑抑制制制制血血血血小小小小板板板板聚聚聚聚集和粘附，集和粘附，集和粘附，集和粘附，缩缩小梗塞范小梗塞范小梗塞范小梗塞范围围。血。血。血。血压过压过低者慎用。低者慎用。低者慎用。低者慎用。pp治治治治疗疗心力衰竭：心力衰竭：心力衰竭：心力衰竭： 扩扩张张外外外外周周周周血血血血管管管管，降降降降低低低低心心心心脏脏前前前前后后后后负负，辅辅助助助助治治治治疗疗急急急急慢慢慢慢性性性性心心心心力衰竭。力衰竭。力衰竭。力衰竭。【不良反【不良反应应及耐受性及耐受性】o血管血管扩张反反应n n最最最最常常常常见见：面面面面红红（皮皮皮皮肤肤肤肤血血血血管管管管扩扩张张）、反反反反射射射射性性性性心心心心率率率率加加加加快快快快（合合合合用用用用 阻阻阻阻断断断断剂剂）、搏搏搏搏动动性性性性头头痛痛痛痛（脑脑膜膜膜膜血血血血管舒管舒管舒管舒张张）等。）等。）等。）等。颅脑颅脑外外外外伤伤，颅颅内出血者禁用。内出血者禁用。内出血者禁用。内出血者禁用。o高高铁血血红蛋白血症：蛋白血症：n n硝硝硝硝酸酸酸酸盐盐亚亚硝硝硝硝酸酸酸酸盐盐（强强氧氧氧氧化化化化性性性性），FeFe2+2+FeFe3+ 3+ （用美（用美（用美（用美蓝对蓝对抗）抗）抗）抗）o耐受性：耐受性：n n连连续续服服服服用用用用2 23 3周周周周可可可可出出出出现现耐耐耐耐受受受受性性性性（与与与与体体体体内内内内还还原原原原性性性性巯巯基耗竭有关），停基耗竭有关），停基耗竭有关），停基耗竭有关），停药药1-21-2周可消失。周可消失。周可消失。周可消失。硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯( (消心痛消心痛消心痛消心痛) )：长效，作用弱但持久，用于预防长效，作用弱但持久，用于预防长效，作用弱但持久，用于预防长效，作用弱但持久，用于预防 单硝基异山梨酯：单硝基异山梨酯：单硝基异山梨酯：单硝基异山梨酯：消心痛代谢物，消心痛代谢物，消心痛代谢物，消心痛代谢物，无首过消除，生物利用度高无首过消除，生物利用度高戊四硝酯：戊四硝酯：长效，作用较弱，起效较慢，作用维持时间长。长效，作用较弱，起效较慢，作用维持时间长。其它硝酸酯类药物其它硝酸酯类药物二、二、 受体阻断受体阻断药药o种种类繁多、作用广泛、抗心繁多、作用广泛、抗心绞痛一痛一线药物物o抗心抗心绞痛国内痛国内临床常用床常用药物物oo 普普普普萘萘洛洛洛洛尔尔(propranolol) (propranolol) 多用多用多用多用oo 吲哚吲哚洛洛洛洛尔尔(pindolol)(pindolol)oo 噻马噻马洛洛洛洛尔尔(timolol)(timolol)oo 美托洛美托洛美托洛美托洛尔尔(metoprolol)(metoprolol)oo 醋丁洛醋丁洛醋丁洛醋丁洛尔尔(acebutolol)(acebutolol)【抗心【抗心绞绞痛作用机制痛作用机制】1、减慢心率、降低心肌耗氧量（主要机制）、减慢心率、降低心肌耗氧量（主要机制） 阻滞心阻滞心阻滞心阻滞心脏脏的的的的 1 1- -受体受体受体受体, ,心率心率心率心率 心肌收心肌收心肌收心肌收缩缩性性性性 心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量 。 普萘洛尔普萘洛尔2、改善心肌缺血区供血、改善心肌缺血区供血阻阻断断 受受体体致致冠冠状状动动脉脉血血管管收收缩缩的的作作用用在在非非缺缺血血区区更更为为明明显显，因因此此缺缺血血区区与与非非缺缺血血区区的的血血管管张张力力差增加，促使血液流向已代偿性扩张的缺血区，差增加，促使血液流向已代偿性扩张的缺血区，；此外；此外,增加侧支循环增加侧支循环,增加缺血区血流灌注量。增加缺血区血流灌注量。3、改善心肌代谢情况：、改善心肌代谢情况：抑抑制制脂脂肪肪分分解解,降降低低血血中中游游离离脂脂肪肪酸酸；改改善善糖糖的的代代谢谢,降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量【临临床床应应用用】o用用用用于于于于对对硝硝硝硝酸酸酸酸酯酯类类不不不不敏敏敏敏感感感感或或或或疗疗效效效效差差差差的的的的稳稳定定定定型型型型心心心心绞绞痛痛痛痛和和和和不不不不稳稳定定定定型型型型心心心心绞绞痛痛痛痛，可可可可减减减减少少少少发发作作作作次次次次数数数数；尤尤尤尤其其其其适适适适用用用用于于于于伴伴伴伴有有有有心心心心律律律律失失失失常常常常及及及及高高高高血血血血压压者者者者。也也也也可可可可与与与与硝硝硝硝酸酸酸酸甘油合用，甘油合用，甘油合用，甘油合用，协协同、互同、互同、互同、互补补。n不适用于不适用于不适用于不适用于变变异性心异性心异性心异性心绞绞痛痛痛痛。o对对心心心心肌肌肌肌梗梗梗梗塞塞塞塞也也也也有有有有效效效效，能能能能减减减减小小小小梗梗梗梗塞塞塞塞范范范范围围，慎慎慎慎用用用用，抑制心肌收抑制心肌收抑制心肌收抑制心肌收缩缩力。力。力。力。三、三、钙钙拮抗拮抗药药常用的常用的钙拮抗拮抗药n n硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平( ( ( (nifedipinenifedipine，心痛定，心痛定，心痛定，心痛定) ) ) )n n维维拉帕米（拉帕米（拉帕米（拉帕米（verapamilverapamil）n n地地地地尔尔硫卓（硫卓（硫卓（硫卓（diltiazemdiltiazem）n n哌哌克昔林（克昔林（克昔林（克昔林（perhexilineperhexiline）n n普尼拉明（普尼拉明（普尼拉明（普尼拉明（prenylamineprenylamine）是是是是7070年代以来防治心年代以来防治心年代以来防治心年代以来防治心绞绞痛的另一痛的另一痛的另一痛的另一类类一一一一线药线药物，可物，可物，可物，可单单独独独独应应用，也可与硝酸用，也可与硝酸用，也可与硝酸用，也可与硝酸酯类酯类或或或或 受体阻断受体阻断受体阻断受体阻断药药合用。合用。合用。合用。【抗心【抗心绞绞痛作用机制痛作用机制】oo降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量1 1 1 1）扩扩血管：减血管：减血管：减血管：减轻轻后后后后负负荷，降低心肌耗氧量。荷，降低心肌耗氧量。荷，降低心肌耗氧量。荷，降低心肌耗氧量。2 2 2 2）心心心心肌肌肌肌收收收收缩缩力力力力减减减减弱弱弱弱；心心心心率率率率减减减减慢慢慢慢：阻阻阻阻断断断断心心心心肌肌肌肌细细胞胞胞胞Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+通通通通道道道道，抑制抑制抑制抑制NANANANA释释放，使心肌耗氧量降低。放，使心肌耗氧量降低。放，使心肌耗氧量降低。放，使心肌耗氧量降低。oo增加缺血心肌的血流供增加缺血心肌的血流供增加缺血心肌的血流供增加缺血心肌的血流供应应1 1 1 1）舒）舒）舒）舒张张冠脉血管，尤其是冠脉血管，尤其是冠脉血管，尤其是冠脉血管，尤其是痉挛痉挛状状状状态态的，增加冠脉流量；的，增加冠脉流量；的，增加冠脉流量；的，增加冠脉流量；2 2 2 2）促）促）促）促进侧进侧支循支循支循支循环环。oo保保保保护护心肌心肌心肌心肌细细胞胞胞胞 减减减减轻轻“Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+超超超超载载”。 硝苯地平硝苯地平 对用于治用于治疗冠状冠状动脉脉痉挛引起的引起的变异异型心型心绞痛最有效痛最有效，也可用于，也可用于稳定型的治定型的治疗。【临临床床应应用用】第四节第四节 其他抗心绞痛药其他抗心绞痛药一些新型抗心绞痛药物：一些新型抗心绞痛药物：扩血管药物：扩血管药物：尼可地尔：可促尼可地尔：可促K K通道开放，扩血管通道开放，扩血管吗吗多多明明：钙钙拮拮抗抗剂剂，扩扩张张静静脉脉作作用用强强，各各型型适适用。用。ACEIACEI：血血管管保保护护作作用用，抗抗粥粥样样硬硬化化，抗抗血血小小板板聚集。适度降压也可减少发作次数。聚集。适度降压也可减少发作次数。抗血栓药物：抗血栓药物：阿司匹林、肝素等阿司匹林、肝素等