第二章第二章 烷基化反应烷基化反应 ( (AlkylationAlkylation Reaction) Reaction)C-O键的形成键的形成C-N键的形成键的形成C-C键的形成键的形成第一节第一节 氧原子上的烷基化反应氧原子上的烷基化反应 （醇和酚的烷基化）（醇和酚的烷基化） 一、醇的一、醇的O-烷基化烷基化简单醚或对称醚的制备简单醚或对称醚的制备1.1.卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂混合醚常用制备方法混合醚常用制备方法NaINaI，KIKI，促进反应加速，促进反应加速非拉西丁中间体非拉西丁中间体苯拉海明苯拉海明差向异构差向异构多卤代物的醚化多卤代物的醚化分子内醚化，制备环氧分子内醚化，制备环氧2.2.磺酸酯为烃化剂磺酸酯为烃化剂对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯3.3.环氧乙烷为烃化剂环氧乙烷为烃化剂酸碱下的不同位点，易聚合酸碱下的不同位点，易聚合4.4.烯烃为烃化剂烯烃为烃化剂叔丁基醚制备叔丁基醚制备5.5.氟硼酸三烷基傟盐为烃化剂氟硼酸三烷基傟盐为烃化剂CaseCase： 二、酚的二、酚的O-烷基化烷基化1.1.卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂低沸点卤代烃低沸点卤代烃NaHNaH分子内氢键的影响分子内氢键的影响2.2.硫酸二甲酯为烃化剂硫酸二甲酯为烃化剂3.3.重氮甲烷为烃化剂重氮甲烷为烃化剂4.4.缩合试剂（缩合试剂（DCCDCC，偶氮二羧酸酯），偶氮二羧酸酯）第二节第二节 氮原子上的烷基化反应氮原子上的烷基化反应一一. .氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的N-N-烷基化反应烷基化反应跟卤代烃的反应是主要方法之一，跟卤代烃的反应是主要方法之一，缺点：易得到混合胺缺点：易得到混合胺（一）氨及胺和卤代烃的反应（一）氨及胺和卤代烃的反应1.1.伯氨的常用制备方法伯氨的常用制备方法(1):(1):氨水和卤代烃的反应氨水和卤代烃的反应用大大过量的氨水，抑制进一步反应，用大大过量的氨水，抑制进一步反应，该方法在工业中应用广泛该方法在工业中应用广泛制备芳香胺制备芳香胺(2):(2):Gabriel 反应反应应用范围较广，除少数活性较差的应用范围较广，除少数活性较差的应用范围较广，除少数活性较差的应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基烃的取代基烃的取代基烃的取代基(3):(3):Dlpine 反应反应( (乌洛托品）乌洛托品）氯霉素中间体氯霉素中间体反应条件温和，反应条件温和，思考：该中间体能否用思考：该中间体能否用GabrielGabriel反应做？反应做？(4):(4):三氟甲磺酰胺法三氟甲磺酰胺法2.2.仲氨，叔胺的常用制备方法仲氨，叔胺的常用制备方法(1):(1):直接卤代烃的反应直接卤代烃的反应适用范围：适用范围：a:a:位阻较大的卤代烃位阻较大的卤代烃 b: b: 活性较低芳香胺的制备活性较低芳香胺的制备叔胺的制备叔胺的制备(2):(2):酰胺间接法酰胺间接法a:a:三氟甲磺酰胺法三氟甲磺酰胺法b:b:膦酰胺法膦酰胺法c:c:苯磺酰胺法（苯磺酰胺法（HinsbergHinsberg) )反应反应d:d:三氟乙酰胺法三氟乙酰胺法e:e:鏻鎓盐法鏻鎓盐法（二）还原胺化反应（二）还原胺化反应分步法可以控制无副产物分步法可以控制无副产物Leuckart-WallachLeuckart-Wallach 反应反应EschweilerEschweiler-Clarke-Clarke反应反应二二. .芳香胺的芳香胺的N-N-烷基化反应烷基化反应1.1.卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂2.2.原甲酸乙酯为烃化剂原甲酸乙酯为烃化剂4.4.酰胺法酰胺法3.3.脂肪伯醇为烃化剂脂肪伯醇为烃化剂5.5.还原胺化法还原胺化法6.Ullmann6.Ullmann反应，反应，N-N-芳基化反应芳基化反应常用催化剂：铜粉，或碘化亚铜常用催化剂：铜粉，或碘化亚铜第三节第三节 碳原子上的烷基化反应碳原子上的烷基化反应一一. .芳烃的烷基化：芳烃的烷基化：FriedelFriedel-Crafts-Crafts反应反应应用广泛应用广泛冠状动脉扩张药派克西林中间体冠状动脉扩张药派克西林中间体冠状动脉扩张药普尼拉明中间体冠状动脉扩张药普尼拉明中间体镇痛药延胡索乙素中间体镇痛药延胡索乙素中间体1.1.1.1.反应机理反应机理反应机理反应机理 ：C+ C+ 离子对芳环的亲电进攻离子对芳环的亲电进攻2.2.2.2.影响因素影响因素影响因素影响因素(1) RX (ROH(1) RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂）烯烃也可作烃化试剂）烯烃也可作烃化试剂）烯烃也可作烃化试剂）a 当当R相同时相同时: RFRClRBrRI 一般来说一般来说, 卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应b 当当X相同时相同时 RCH=CHCH2X PhCH2X(CH3)3X R2CHXRCH2XCH3X(2) (2) (2) (2) 芳烃的结构芳烃的结构芳烃的结构芳烃的结构a 有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻体位阻b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付基的吸电子基团，不发生付-克反应，克反应， 可作为反应溶剂，但连有供电子可作为反应溶剂，但连有供电子 基后可发生基后可发生F-C反应反应(3) (3) 含有含有含有含有-NH-NH2 2、-NR-NR2 2的苯环的苯环的苯环的苯环, ,一般不发生一般不发生一般不发生一般不发生F-CF-C反应反应反应反应(4) (4) (4) (4) 催化剂催化剂催化剂催化剂（5）溶剂溶剂c. 中等极性溶剂二氯乙烷中等极性溶剂二氯乙烷,四氯乙烷四氯乙烷3. 异构化反应异构化反应(1) (1) (1) (1) 卤代烃结构的异构化：当烃基的碳原子数卤代烃结构的异构化：当烃基的碳原子数卤代烃结构的异构化：当烃基的碳原子数卤代烃结构的异构化：当烃基的碳原子数 3 3 3 3时时时时, , , , 发发发发生异构化反应生异构化反应生异构化反应生异构化反应, , , , 温度升高温度升高温度升高温度升高, , , , 异构化比例增加异构化比例增加异构化比例增加异构化比例增加(2) (2) 间位产物生成间位产物生成间位产物生成间位产物生成: : 当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时, , 除了正除了正除了正除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。 通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。温度，生成不正常的间位产物。温度，生成不正常的间位产物。温度，生成不正常的间位产物。 所以傅所以傅所以傅所以傅- -克反应时间不宜过长，克反应时间不宜过长，克反应时间不宜过长，克反应时间不宜过长，AlClAlCl3 3用量不宜过大。用量不宜过大。用量不宜过大。用量不宜过大。4. 其他烃化试剂的应用其他烃化试剂的应用多卤代烃，甲醛，环氧乙烷多卤代烃，甲醛，环氧乙烷二二. .格氏试剂的格氏试剂的C-C-烷基化烷基化格氏试剂格氏试剂R R可以为伯、仲、叔烷基，可以为伯、仲、叔烷基，X=IX=I、BrBr、ClCl、R R为芳基时，为芳基时， X=IX=I、BrBr，芳香氯化物及氯乙，芳香氯化物及氯乙烯不够活泼，不容易跟镁反应烯不够活泼，不容易跟镁反应格氏试剂制备格氏试剂制备卤代烃活性卤代烃活性催化剂催化剂单质碘，单质碘，CHCH3 3I I、C C2 2H H5 5Br,Br,改进引发剂：二溴乙烷改进引发剂：二溴乙烷应用：主要是制备伯、仲、叔醇应用：主要是制备伯、仲、叔醇胃长宁中间体胃长宁中间体三、羰基化合物的三、羰基化合物的 - -碳烷基化反应碳烷基化反应1. 1. 1. 1. 活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的活泼亚甲基化合物的C-C-C-C-烃化烃化烃化烃化 a a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b b 如如醇醇钠钠为为催催化化剂剂，则则选选醇醇为为溶溶剂剂，对对于于在在醇醇中中难难于于烃烃化化的的活活性性亚亚甲甲基基化化合合物物，可可在在苯苯、甲甲苯苯、二二甲甲苯苯等等油溶剂中加入油溶剂中加入NaHNaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化或金属钠，生成烯醇盐再烃化碱和溶剂的选择碱和溶剂的选择副反应副反应A A：仲卤、叔卤烃的消除，脱卤化氢：仲卤、叔卤烃的消除，脱卤化氢B B：醚化反应：醚化反应双烷基的引入次序双烷基的引入次序应该先引入大位阻基团，再引入小位阻基团应该先引入大位阻基团，再引入小位阻基团反过来的收率反过来的收率: 89%, 75% : 89%, 75% 2 2 醛、酮以及羧酸衍生物醛、酮以及羧酸衍生物-C-C烃化烃化 (1)反应式(2)机理(3)常用碱 羰基化合物羰基化合物 i i 醛的醛的-C-C烃化少见，易发生烃化少见，易发生AldolAldol缩合反应，但可采用烯胺法缩合反应，但可采用烯胺法 ii ii 酯的酯的-C-C烃化采用强碱，较弱的碱会烃化采用强碱，较弱的碱会发生发生ClaisenClaisen缩合副反应缩合副反应应用特点应用特点苯乙腈的碳烷基化应用较广泛苯乙腈的碳烷基化应用较广泛镇静催眠药格鲁米特的中间体镇静催眠药格鲁米特的中间体抗心律失常药维拉帕米的中间体抗心律失常药维拉帕米的中间体3 3 3 3 烯烯胺的胺的胺的胺的烃烃化化化化(1)(1)(1)(1)结构结构结构结构 (2)(2)(2)(2)制备：醛、酮制备：醛、酮制备：醛、酮制备：醛、酮+ + + +胺缩合胺缩合胺缩合胺缩合 反应特点：反应特点：1 1 尤其适用于醛的尤其适用于醛的-C-C烃化，用酸做催化剂，烃化，用酸做催化剂，避免避免AldolAldol缩合缩合2 2 无多烃化产物，只有单烃化产物无多烃化产物，只有单烃化产物3 3 不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的较少的c c上上酮底物烯胺的反应酮底物烯胺的反应副反应副反应非常活泼的卤代烃易发生该反应非常活泼的卤代烃易发生该反应如碘甲烷、卤化苄、如碘甲烷、卤化苄、-卤代酮及酯，卤代醚卤代酮及酯，卤代醚