新生儿坏死性小肠结肠炎新生儿坏死性小肠结肠炎neonatal necrotizing enterocolitis 武汉市大学人民医院武汉市大学人民医院新生儿科新生儿科方方 成成 志志概念概念l新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）临床以腹胀、呕吐、腹泻、便血为主要表现，腹部X线平片以肠壁囊样积气为特征，病理以回肠远端和结肠近端坏死为特点。是新生儿尤其是早产儿，胃肠道的一种严重、需要急救治疗的疾病。病死率为10%50%危危 险险 因因 素素1.1.早产早产2.2.围产期窒息围产期窒息3.3.感染感染4.4.RDSRDS5.5.脐动静脉插管脐动静脉插管术术6.6.低温低温7.7.休克休克8.8.缺氧缺氧9.9.先天心脏病先天心脏病 （如（如PDAPDA等）等）10.10.红细胞增多红细胞增多症症11.11.贫血贫血12.12.快速换血快速换血13.13.先天性胃肠先天性胃肠道畸形道畸形14.14.喂养过多、增喂养过多、增加过快加过快15.15.鼻鼻空肠喂养空肠喂养16.16.高渗配方乳高渗配方乳17.17.高渗性药物高渗性药物18.18.NECNEC流行期间流行期间的住院的住院一、病因和发病机制病因和发病机制：l病因尚未完全明了，当诸多有害因素单独或联合作用，其损伤性超过机体可能耐受的某一阈值足以引发肠道坏死时，就形成了新生儿坏死性小肠结肠炎。发病与下列因素有关 发病机制发病机制感染：菌群失调肠功能异常：早产儿缺氧缺血损伤炎症因子风暴炎症因子风暴喂养一、病因和发病机制：传统观点病因和发病机制：传统观点l1. 各种原因使肠壁缺氧缺血被认为各种原因使肠壁缺氧缺血被认为是发病的直接因素是发病的直接因素l缺氧缺血缺氧缺血l一向认为围产期窒息，肠壁缺氧缺血是发病的重要原因l因为新生儿窒息时，为了保证重要的生命器官心脑等供血，减少肠道血管血流，致使肠壁缺氧缺血，肠粘膜受损害，最终导致NECl有人持不同意见，他们认为肠壁缺氧缺血可能是其他因素引起的继发改变。例如细菌与内毒素侵入肠粘膜引起炎症，损伤了肠粘膜毛细血管及其内皮细胞，产生NO减少，不能维持血管正常张力而收缩，导致肠壁粘膜缺血性损伤，产生NEC一、病因和发病机制病因和发病机制：l有研究证明在窒息缺氧时，肠壁血流可减少到正常的35%40%，回肠末端及升结肠血灌流量可减少到正常的10%30%，因而使肠壁缺血，肠粘膜屏障损害l此外在应激状态下，血管运动肠多肽、肾上腺素等使肠粘膜及粘膜下层血流减慢，毛细血管阻力增加，发生动静脉短路，更可促成肠粘膜缺血 NO的作用的作用 lNO小量时有保护作用小量时有保护作用 lNO松弛胃平滑肌，拮抗细胞因子的血管收缩作用松弛胃平滑肌，拮抗细胞因子的血管收缩作用 lNO调节调节PAF活性，减少中性粒细胞粘附活性，减少中性粒细胞粘附 l然而，大量时，然而，大量时，NO损伤肠上皮细胞，破坏肠粘膜损伤肠上皮细胞，破坏肠粘膜屏障功能屏障功能 一、病因和发病机制病因和发病机制：l动脉导管未闭，肺动脉高压等时的血液左向右分流，影响体循环量，致内脏灌流量减少。一、病因和发病机制病因和发病机制：l脐动脉插管可引起血管痉挛或血栓形成l新生儿溶血病，换血速度过快时可因中断门静脉回流，产生血栓，造成肠壁粘膜损伤一、病因和发病机制病因和发病机制：l新生儿红细胞压积较高，早产儿、低体重儿更易发生血液浓缩，血粘稠度增高致心排出量减少，使肠粘膜微循环障碍，造成肠粘膜损伤l新生儿红细胞增多症时也可因血粘稠度增高而致肠粘膜损伤l喂养过度喂养过度大多数发生于人工喂养的早产儿大多数发生于人工喂养的早产儿l 加奶过快，如配方奶增加的速度加奶过快，如配方奶增加的速度4060ml/kg.D4060ml/kg.D，总量总量150ml/kg.D150ml/kg.D，则，则NECNEC发生率增加发生率增加l 奶液配制过浓，渗透压过高，足月儿奶液配制过浓，渗透压过高，足月儿460mosm/L460mosm/L、早产儿早产儿400mosm/L400mosm/L可损伤肠粘膜致坏死可损伤肠粘膜致坏死l 高渗药物溶液（消炎痛、维生素高渗药物溶液（消炎痛、维生素E E、茶碱等）进入胃、茶碱等）进入胃肠道可能损伤肠粘膜肠道可能损伤肠粘膜l发病机制发病机制l内毒素也参与NEC发病机理的共同通道。内毒素激活巨噬细胞产生TNF及PAF，二者协同诱发肠道损伤。PAF可激活白细胞三烯（LT）释放，引起局部动脉收缩致缺血l克雷白氏杆菌等细菌在糖类存在下迅速繁殖，发酵产生氢气，肠壁出现囊样积气l部分持不同意见学者认为细菌感染虽然是发生NEC的必要条件，但它不是NEC原发的原因，而是肠壁在窒息后受到缺血缺氧损伤的继发感染l再灌注损伤再灌注损伤新生儿窒息、呼吸衰竭、休克、低血压、低体温、脐血管插管、快速交换输血、红细胞增多症、先天心（如PDA）等都可引起血循环的不稳定性，使机体或某一器官缺氧缺血，恢复后可产生血流的再灌注，而加重组织的损伤一、病因和发病机制病因和发病机制：l3.早产早产 NEC多发生在1500g以下的极低体重儿，主要因为：早产儿的肠道特点早产儿的肠道特点l肠道动力减少肠道动力减少 l渗透性增加渗透性增加 细菌、病毒和毒素容易透细菌、病毒和毒素容易透过肠粘膜过肠粘膜 l细菌清除率下降，细菌过度生长细菌清除率下降，细菌过度生长 l肠道免疫功能不成熟肠道免疫功能不成熟 lB淋巴细胞数量较少淋巴细胞数量较少 l产生分泌性产生分泌性IgA的能力下降的能力下降l胃泌素、胃酸和粘液的产生减少胃泌素、胃酸和粘液的产生减少 一、病因和发病机制病因和发病机制：l综上所述，发病机制中许多因素是互相关连，构成了形成NEC的必不可少的环节。可以认为新生儿NEC是尚不成熟的胃肠道对多种有害因素所产生的最后相同反应新进展新进展最近国外研究NEC的发病机制中，发现血小板活化因子（PAF）在NEC的发病过程中起关键作用PAF的生物学特征：PAF是一种具有广泛生物活性的内源性磷脂介质，其合成受磷脂酸A2调节PAF在PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）作用下，乙酰基水解为羟基，完全失去活性。Caplan, M. S. et al. Neoreviews 2001;2:e103-e109NEC 病理机制示意图病理机制示意图PAF的生物效应的生物效应：l促进血小板、中性粒细胞聚集l释放氧自由基，TNF-，白介素、花生四烯酸及其代谢产物l促使血管扩张和通透性增加l参予血栓形成、低血压、肺动脉高压，胃肠粘膜损害等疾病的炎症反应过程lPAF受体（PAF-R）是一种G蛋白偶联受体，PAF与细胞膜表面PAF-R结合后，通过磷脂酰肌醇降解途径，使细胞内钙离子浓度升高，引起PAF的生物效应l动物实验表明：注射大剂量PAF，大鼠的空肠、回肠可迅速发生肠坏死，而PCR检测发现回肠PAF-R基因转录最高，而空肠为回肠的56%PAF引起肠坏死的作用机制l粘附分子l活性氧l白三烯、儿茶酚胺、补体和磷酯酶A2（PLA2）lTNF-表达与NF-kB转录l粘附分子在PAF作用下，可产生以多形核白细胞（PMN）活化、PMN与血管内皮细胞粘附为特征的急性炎症反应，而粘附分子白细胞2整合素在炎症反应中促使两者的牢固的粘附与聚集，这表明粘附分子在肠损伤中的重要作用l活性氧PAF可通过蛋白水解作用促使XD向XO转化，XO利用分子氧，高活性超氧化物，在肠损伤发挥作用l白三烯、儿茶酚胺、补体和磷酯酶A2（PLA2）PAF是一种血管舒张剂，但大剂量PAF却诱导产生白三烯和去甲肾上腺素，而导致血管收缩，引起肠损伤PAF激活补体系统，使C5参与NEC的形成PLA2参与多种炎症反应，并调节PAF合成lTNF-表达与NF-kB转录在PAF和TNF-介导下，LPS（脂多糖）发挥作用，可激活NF-kB转录，上调多种促炎因子，产生急性炎症反应 小小 结结早产、缺氧、肠道喂养，细菌感染均能引起体内PAF水平增高，PAF通过激活其他炎性介质和细胞因子，在NEC连锁反应中起重要作用。因此，开发和应用选择性强、效价高、副作用小的PAF拮抗剂，可成为临床预防和治疗NEC的最有效途径二、病理病理 l肠道病变的范围可局限也可能较广泛，甚至可影响到全消化道。最常受侵犯的是升结肠近端和回肠末端。肠腔极度充气，肠粘膜呈斑片状或大片状坏死，肠壁可见不同程度积气肠道渗液肠道渗液肠穿孔肠穿孔肠坏死肠坏死二、病理病理 l镜下见粘膜呈凝固性坏死，粘膜下层有弥漫性出血或坏死。肌肉层也有断续的坏死区。严重者整个肠壁全层坏死，常伴肠穿孔。临床上发生DIC者，在肠粘膜血管内可见微血栓，尸解时还可同时发现肺膨胀不全、肺透明膜病变、肺出血和颅内出血等病变，提示有围产期缺氧三、临床表现临床表现l本症无明显的季节性，多见于早产儿、足月小于胎龄儿，男婴较女婴多见。于生后23周内发病，大多发生于生后212天。有报道于生后24小时内发病者。轻症只表现为腹胀及胃储留，重者如败血症伴中毒性肠麻痹。本症有三个主要表现三、临床表现临床表现l1.腹胀腹胀：l常为首发症状，先有胃排空延迟、胃储留，而后全腹胀。肠鸣音减弱或消失三、临床表现临床表现l2.呕吐：呕吐： l呕吐物带胆汁或咖啡样物。无呕吐的患儿常可自胃中抽出含胆汁或咖啡渣样胃内容物三、临床表现临床表现l3.腹泻、血便腹泻、血便 ： l一般先有腹泻，排水样便，一日56次至10次左右。起病12日或数日后可排血便，可为鲜血、果酱样或黑便或仅于大便中带血丝。偶有表现为便秘者三、临床表现临床表现l4.大多数病例病情发展快大多数病例病情发展快感染中毒表现严重，精神萎靡、反应差，可有体温不升、青紫、黄疸、休克、酸中毒。严重者可有DIC表现，四肢厥冷、苍白甚至面色青灰。早产儿易有呼吸暂停、心动过缓三、临床表现临床表现l5.其他其他 l并发败血症者，全身中毒症状更重。并发腹膜炎时，腹胀严重，患儿情况更差，腹壁发红、发硬或发亮、浮肿，早期可有压痛。腹腔可有液体。如发生肠穿孔则有气腹四、X线检查线检查 lX线腹部平片检查对本症的诊断价值极大，如一次腹部平片无阳性发现时，应多次摄片连续观察其动态改变四、X线检查线检查 l1. 早期早期 l1）小肠轻中度胀气为主，结肠少气或无气或小肠结肠普遍胀气l2）部分胀气的肠管可演变为外形僵硬、分节、管腔不规则或狭窄变细l3）肠粘膜及肠间隙增厚、模糊l4）胃泡多中度胀气部分有储留液l上述各异常影像的病理基础是粘膜及粘膜下层充血、水肿、出血、坏死四、X线检查线检查 l2.进展期进展期呈现典型NEC的X线征l1）肠管中度扩张，肠腔内可见多个细小液平面，呈阶梯状改变，提示病变累及肌层l2）粘膜下层可见肠壁囊样积气影像，表现为小囊泡或串珠状积气在粘膜下及浆膜下合并存在l3）门静脉积气影l4)腹膜外积气或胃壁积气影像l5）腹腔积液或气腹影：肠穿孔常有气腹，腹膜炎时腹腔内有积液，可见下腹部密度较深l腹立位片，胃泡扩大肠管胀气腹立位片，胃泡扩大肠管胀气l肠管胀气，肠壁积气，门静脉积气肠管胀气，肠壁积气，门静脉积气l液气腹、胃壁积气肠壁积气肠壁积气肠穿孔肠穿孔“FOOTBALL”SIGNNEC 合并肠穿孔合并肠穿孔气腹气腹心包积气心包积气 五、实验室检查：实验室检查：l1粪便检查l潜血试验多阳性，粪便培养细菌多阳性。以大肠埃细菌、克雷白菌等多见。粪便镜检可见多量的红细胞、白细胞五、实验室检查：实验室检查：l2血象l白细胞增高，有核左移现象，血小板多降低五、实验室检查实验室检查：l3血培养l如阳性大多为革兰氏阴性杆菌，与粪便培养可得一致细菌五、实验室检查实验室检查：l4腹腔穿刺l穿刺液涂片及培养大多为杆菌。五、实验室检查实验室检查：l5腹部B超l有时可见肝实质及门脉内间歇出现气体栓塞，还有助于发现腹水和炎性团快五、实验室检查实验室检查：l6超声心动图l有时可见下腔静脉内有微小气泡进入右心室NEC的分期的分期期：期： 全身症状和体征：体温不稳定，呼吸暂停，全身症状和体征：体温不稳定，呼吸暂停，神萎。神萎。 肠道症状和体征：胃残留奶增加，中腹部膨肠道症状和体征：胃残留奶增加，中腹部膨胀，呕咖啡样物，大便潜血阳性。胀，呕咖啡样物，大便潜血阳性。 腹部腹部X线平片：肠充气或正常，肠功能性梗线平片：肠充气或正常，肠功能性梗阻（轻）阻（轻）NEC分期分期l期期l全身症状和体征全身症状和体征:同上，轻度代酸和轻度血小同上，轻度代酸和轻度血小板减低。板减低。l肠道症状和体征：同上，肠鸣音消失，腹部可肠道症状和体征：同上，肠鸣音消失，腹部可有压痛，无有压痛，无/有腹壁红肿，粪带血或黑色。有腹壁红肿，粪带血或黑色。l腹部腹部X线平片：肠胀气，肠功能性梗阻，肠壁线平片：肠胀气，肠功能性梗阻，肠壁囊样积气，无囊样积气，无/有腹水。有腹水。NEC分期分期l期期l 全身症状和体征全身症状和体征: 同上，低血压，重度呼吸同上，低血压，重度呼吸暂停，重度呼酸和代酸，无暂停，重度呼酸和代酸，无/有有DIC。l 肠道症状和体征：同上，腹膜炎体征，压痛肠道症状和体征：同上，腹膜炎体征，压痛明显，腹胀明显，无明显，腹胀明显，无/有肠穿孔粪黑色或鲜血。有肠穿孔粪黑色或鲜血。l 腹部腹部X线平片：同上，可出现腹水，无线平片：同上，可出现腹水，无/有气有气腹。腹。【NEC的分期】Bell等根据临床表现和X线将NEC分期（具体见表）。分期全身症状消化道症状X线表现疑诊期A体温不稳、呼吸暂停、心动过缓、萎糜胃潴留、轻度胀气、呕吐、大便隐血阳性正常或肠扩张，轻度肠梗阻B同上同上，便中有鲜血 同上确诊期A同上同上，加肠鸣音消失，伴或不伴腹部轻度压痛肠扩张、肠梗阻、肠积气NEC的Bell分期标准分期全身症状消化道症状X线表现B同上，加轻度代谢性酸中毒和血小板减少同上，加肠鸣音消失，腹部中度压痛，伴或不伴腹部蜂窝织炎或右下腹包块同上A，加门脉积气、伴或不伴腹水进展期A病情严重肠完整同B，加低血压、心动过缓、严重呼吸暂停伴呼吸性和代谢性中毒，DIC和中性粒细胞减少同上，加弥漫性腹膜炎体征，腹部重度压痛和腹胀同B，加明显的腹水B病情严重肠穿孔同A同A同B，加气腹六、诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断 l凡新生儿特别是早产儿、足月小于胎龄儿，围产期有明显缺氧史或其他诱因者应密切观察，有精神面色改变，出现腹胀，轻度腹泻时立即摄腹部X线片并做大便潜血试验对早期诊断有助，一次腹部X线片未见阳性表现者，应连续做X线片的动态观察，往往在第2次、第3次腹片即可见NEC的X线表现。鉴别诊断l1中毒性肠麻痹：l无便血，X线片上无肠壁积气鉴别诊断l2机械性小肠梗阻：l腹部X线片上液面的跨度较大，肠壁较薄，无肠间隙增宽模糊，无肠壁积气，再结合临床易区别鉴别诊断l3先天性巨结肠：l以腹胀、排便困难为主，无血便鉴别诊断l4新生儿出血症：l腹部不胀，腹部X线片无肠腔充气和肠积气，维生素K治疗有效鉴别诊断l5胎粪性腹膜炎：l个别病例的腹部X线片偶可见散在小囊泡样肠壁积气，但可有典型的异常钙化影，再结合临床不难鉴别鉴别诊断l6肠扭转：l肠扭转时机械性肠梗阻症状重，呕吐频繁，腹部X线片示十二指肠梗阻影像，腹部密度均匀增深，并存在不规则多形气体影，无明显充气扩张的肠曲鉴别诊断l7自发性胃穿孔：l发病突然，奶后突然腹胀、呼吸窘迫、发绀。腹部X线片仅见气腹无肠壁积气或肠管胀气l极低出生体重儿的NEC发病率荷兰6%(4%疑诊、2%确诊)美国27%(17%疑诊、10%确诊)加拿大10%(确诊)澳大利亚13%(17%疑诊、10%确诊)l据报道，住院病人中新生儿NEC总发病率为4%（16%）NEC国外概况国外概况NEC国外概况国外概况l早期诊断新技术：l1.FABP测定（肠道上皮损害指标）l2.血清及唾液表皮生长因子EGFl3.MRI磁共振成像及使用介体等NEC国外概况国外概况l可是这些新诊断技术，准确及信赖程度有待更多临床报告去确定。而且费用昂贵，难以在发展中国家使用。目前，临床X光诊断还是很有可靠帮助NEC的预防的预防 l预防早产预防早产 l产前应用激素产前应用激素 l母乳喂养母乳喂养l开始肠道喂养开始肠道喂养 l口服免疫球蛋白口服免疫球蛋白 (IgG / IgA) lPAF 拮抗剂拮抗剂 l内皮生长因子内皮生长因子 PAF / EGF l没有好的临床试验没有好的临床试验 激激 素素l产前应用：减少产前应用：减少NEC发生率和严重程度发生率和严重程度l产后应用：？产后应用：？ 小小 结结lNEC是早产儿的主要疾病之一是早产儿的主要疾病之一 l早产、感染和肠道缺氧缺血是其主要的原因早产、感染和肠道缺氧缺血是其主要的原因l经口喂养对经口喂养对NEC的发生并没有主要影响的发生并没有主要影响(除外除外母母乳喂养乳喂养) l初期是内科干预初期是内科干预l对对VLBW肠穿孔的治疗尚存在争议肠穿孔的治疗尚存在争议 lNEC是神经系统异常的高危因素是神经系统异常的高危因素 l可能会有新的干预措施可能会有新的干预措施