第九章第九章基因变异与疾病基因变异与疾病2024/9/211基因变异与疾病最新一、遗传病的分类一、遗传病的分类二、遗传性疾病在临床及预防医学中的地位二、遗传性疾病在临床及预防医学中的地位 2024/9/212基因变异与疾病最新遗传病（遗传病（hereditary diseases） 由于基因的改变或染色体异常所导致的由于基因的改变或染色体异常所导致的疾病即称之为遗传病疾病即称之为遗传病 2024/9/213基因变异与疾病最新一、遗传病的分类一、遗传病的分类1.染色体病（染色体病（chromosome disorder）染色体数目异常或结构畸变引起的疾病染色体数目异常或结构畸变引起的疾病遗传方式遗传方式 X染色体显性染色体显性 性染色体遗传性染色体遗传显性显性 常染色体遗传常染色体遗传隐性隐性X染色体隐性染色体隐性 Y染色体显性染色体显性 2024/9/214基因变异与疾病最新常染色体显性遗传常染色体显性遗传2024/9/215基因变异与疾病最新常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传2024/9/216基因变异与疾病最新性染色体遗传性染色体遗传X连锁显性连锁显性X连锁隐性连锁隐性 2024/9/217基因变异与疾病最新2. 单基因病（单基因病（monogenic disease） 单个基因突变引起的遗传病单个基因突变引起的遗传病, ,遵循孟德尔遗传规律遵循孟德尔遗传规律遗传方式遗传方式 X染色体显性染色体显性 性染色体遗传性染色体遗传显性显性 常染色体遗传常染色体遗传隐性隐性X染色体隐性染色体隐性 Y染色体显性染色体显性 2024/9/218基因变异与疾病最新单基因遗传病发病机制单基因遗传病发病机制 结构基因突变结构基因突变 动态突变动态突变 DNA中核苷酸重复序列的拷贝扩增中核苷酸重复序列的拷贝扩增 座位异质性座位异质性 不同基因座位上的突变引起同一种遗传病不同基因座位上的突变引起同一种遗传病 基因组印记基因组印记 基因组中的等位基因因来自父方或母方的不同而基因组中的等位基因因来自父方或母方的不同而呈差异性表达呈差异性表达 染色体不稳定染色体不稳定常染色体隐性遗传病中染色体易出现断裂常染色体隐性遗传病中染色体易出现断裂2024/9/219基因变异与疾病最新结构基因点突变的基本类型结构基因点突变的基本类型 突变类型突变类型化学基础化学基础生物学效应生物学效应同义突变同义突变突突变变发发生生在在三三联联密密码码子的第三位碱基子的第三位碱基仍编码相同的氨基酸，不仍编码相同的氨基酸，不影响蛋白质结构，可不导影响蛋白质结构，可不导致突变表型致突变表型错义突变错义突变突突变变通通常常涉涉及及三三联联密密码码的的第第一一位位和和第第二二位位碱基中的一个碱基中的一个氨基酸发生改变，当影响蛋氨基酸发生改变，当影响蛋白质活性中心时，严重影响白质活性中心时，严重影响其功能，有时不影响蛋白质其功能，有时不影响蛋白质的活性，无明显表型改变的活性，无明显表型改变无义突变无义突变突突变变使使编编码码氨氨基基酸酸的的密密码码子子变变成成人人类类基基因因终止密码子终止密码子多肽链合成提前终止，通多肽链合成提前终止，通常产生无活性的多肽链常产生无活性的多肽链移码突变移码突变在在DNA分分子子中中插插入入、缺缺失失少少数数几几个个非非三三的的整倍数的碱基整倍数的碱基突变位点以下的所有氨基突变位点以下的所有氨基酸序列发生改变，蛋白质酸序列发生改变，蛋白质失活和功能改变失活和功能改变2024/9/2110基因变异与疾病最新其他类型结构基因突变其他类型结构基因突变缺失缺失缺缺失失数数十十到到数数百百个个碱碱基基对对，为为DNA分分子子重重组的结果组的结果部分结构基因序列丢失部分结构基因序列丢失造成编码基因序列重排，造成编码基因序列重排，也可使整个基因缺如也可使整个基因缺如插入插入插插入入一一段段数数十十到到数数百百个个bp DNA片片段段，可可来来源源于于同同一一染染色色体体，也也可可来来自自其其他他染染色体或外源基因色体或外源基因若若插插入入发发生生在在结结构构基基因因，序序列列将将发发生生重重排排，导导致致基基因因表表达达失失活活或或激激活活插插入位点附近的基因入位点附近的基因重排重排DNA缺缺失失或或插插入入引引起起，或或由由于于基基因因扩扩增增使使基基因序列发生大的改变因序列发生大的改变通通常常可可使使基基因因表表达达产产物物剂剂量量增增加加，导导致致细细胞胞功功能的紊乱能的紊乱突变类型突变类型化学基础化学基础生物学效应生物学效应2024/9/2111基因变异与疾病最新动态突变动态突变 20世纪以来，临床观察发现，某些遗传病（如世纪以来，临床观察发现，某些遗传病（如强直性肌营养不良症）在代代相传的过程中，发病年龄强直性肌营养不良症）在代代相传的过程中，发病年龄逐代提前，临床表现逐代加重，这是用静态突变所无法逐代提前，临床表现逐代加重，这是用静态突变所无法解释的一种现象，称为早现（解释的一种现象，称为早现（anticipation）。）。1991年，年，一种新的人类基因突变类型被意外发现，使早现的分子一种新的人类基因突变类型被意外发现，使早现的分子机制得以明朗，这种突变类型就是动态突变（机制得以明朗，这种突变类型就是动态突变（dynamic mutation）迄今为止，发现与迄今为止，发现与DNA动态突变有关遗传病至少有动态突变有关遗传病至少有29种种发现发现2024/9/2112基因变异与疾病最新动态突变动态突变 动态突变是指动态突变是指DNA中的核苷酸（主要为三核苷酸）重中的核苷酸（主要为三核苷酸）重复序列的拷贝数发生扩增而产生的突变。动态突变伴随复序列的拷贝数发生扩增而产生的突变。动态突变伴随着世代的传递而不断积累，重复序列的拷贝数逐渐增多，着世代的传递而不断积累，重复序列的拷贝数逐渐增多，因此，由动态突变所致的遗传病，将随着重复序列的拷因此，由动态突变所致的遗传病，将随着重复序列的拷贝数的增多，而表现出逐代增加发病率或致病严重性的贝数的增多，而表现出逐代增加发病率或致病严重性的特点。特点。定义定义2024/9/2113基因变异与疾病最新动态突变相关遗传病及其突变特征动态突变相关遗传病及其突变特征 名称名称重复序列重复序列正常拷正常拷贝范围贝范围异常拷贝异常拷贝数范围数范围重复序列重复序列位置位置Huntington病病CAG113436121外显子X-连锁脊髓延髓肌肉萎缩连锁脊髓延髓肌肉萎缩CAG11344062外显子齿状核红核苍白球丘脑底萎缩症齿状核红核苍白球丘脑底萎缩症CAG7254988外显子假性软骨发育不全假性软骨发育不全GAC567外显子眼咽肌营养不良眼咽肌营养不良GCG6713外显子强直性肌营养不良强直性肌营养不良CTG5305030003非翻译区脆性脆性X综合征综合征CGG6542005非翻译区精神发育迟缓精神发育迟缓(FraXE)CGG6252005非翻译区型脊髓小脑共济失调型脊髓小脑共济失调CTG16371071273非翻译区型脊髓小脑共济失调型脊髓小脑共济失调CAG72866785非翻译区型进行性肌阵挛性癫痫型进行性肌阵挛性癫痫12C/G246595启动子区2024/9/2114基因变异与疾病最新部分座位异质性的遗传性疾病部分座位异质性的遗传性疾病 名称名称基因座位所在染色体基因座位所在染色体原发性视网膜色素变性原发性视网膜色素变性基因座位超过基因座位超过20个个成骨不全症成骨不全症7、17进行性神经性腓骨肌萎缩进行性神经性腓骨肌萎缩1、5、8、11、17、X家族性家族性Alzheimer病病1、12、14、19、21家族性黑素瘤家族性黑素瘤1、9遗传性无息肉性结肠癌遗传性无息肉性结肠癌2p、2q、3、7常染色体显性乳腺癌常染色体显性乳腺癌13、17结节性硬化症结节性硬化症9、16成人型多囊肾成人型多囊肾4、162024/9/2115基因变异与疾病最新基因组印记导致人类遗传病的典型例子基因组印记导致人类遗传病的典型例子 Prader-Willi综合征综合征 2024/9/2116基因变异与疾病最新3.多基因病（多基因病（polygenic disease） 由两对或两对以上的多基因遗传因素与环境由两对或两对以上的多基因遗传因素与环境因素共同作用而引起的疾病，不遵循孟德尔遗传因素共同作用而引起的疾病，不遵循孟德尔遗传规律，具有共显性遗传的特点和累加效应。规律，具有共显性遗传的特点和累加效应。2024/9/2117基因变异与疾病最新 多基因遗传病多基因遗传病发病机制发病机制 数量性状数量性状 多基因性状的变异体在群体中呈正态分布多基因性状的变异体在群体中呈正态分布 累加模式累加模式 多个微效基因对表型形成一个明显的累加效应多个微效基因对表型形成一个明显的累加效应 微效基因微效基因 决定相关性状形成的多对基因决定相关性状形成的多对基因 易患性易患性 遗传因素与环境因素相互作用，决定个体发生多基遗传因素与环境因素相互作用，决定个体发生多基 因遗传病的可能性因遗传病的可能性 2024/9/2118基因变异与疾病最新 若干对基因的作用累加在一起时，就会对表型形成一个明显的累加效若干对基因的作用累加在一起时，就会对表型形成一个明显的累加效应（应（additive effect），个体之间的性状呈现出数量上的差异，数量性），个体之间的性状呈现出数量上的差异，数量性状的分布在群体中为正态分布，这就是多因素遗传的累加模式状的分布在群体中为正态分布，这就是多因素遗传的累加模式 微效基因的累加模式微效基因的累加模式 2024/9/2119基因变异与疾病最新 遗传率（遗传率（heritability） 在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传因素和在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传因素和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传率或遗传度称为遗传率或遗传度 阈值阈值 一定的环境条件下患病所必需的最低致病基因数量一定的环境条件下患病所必需的最低致病基因数量2024/9/2120基因变异与疾病最新群体易患性变异与阈值分布群体易患性变异与阈值分布 2024/9/2121基因变异与疾病最新4.线粒体病（线粒体病（mitochondrial disorder）由线粒体由线粒体DNA突变引起的疾病，母系遗传突变引起的疾病，母系遗传2024/9/2122基因变异与疾病最新二、遗传性疾病在临床及预防医学中的地位二、遗传性疾病在临床及预防医学中的地位 遗传病的诊断是开展基因治疗的基础，也是遗传病的诊断是开展基因治疗的基础，也是制订疾病治疗的个体化用药方案以及评估治疗制订疾病治疗的个体化用药方案以及评估治疗效果的重要参考效果的重要参考2024/9/2123基因变异与疾病最新基因变异与疾病知识点一览表基因变异与疾病知识点一览表2024/9/2124基因变异与疾病最新基因变异与疾病最新