药物治疗在血管疾病中的药物治疗在血管疾病中的重要地位重要地位 首都医科大学附属北京安贞医院首都医科大学附属北京安贞医院血管外科血管外科吴庆华吴庆华心脑血管病是目前我国发病率心脑血管病是目前我国发病率, 致残率和死亡率最高的疾病致残率和死亡率最高的疾病每年我国约有每年我国约有300万人死于心脑血管疾病，万人死于心脑血管疾病， 占全部死亡原因的占全部死亡原因的40%左右左右近近5年来心脑血管疾病死亡率仍呈明显年来心脑血管疾病死亡率仍呈明显 上升趋势上升趋势第三次居民死亡主要原因第三次居民死亡主要原因，2008.04.29，中华人民共和国卫生部，中华人民共和国卫生部血管疾病的高发病率和高致死率血管疾病的高发病率和高致死率药物治疗可延迟病情的进展，可以药物治疗可延迟病情的进展，可以 使约使约20的患者免于手术治疗的患者免于手术治疗对接受血管重建手术的患者，应用对接受血管重建手术的患者，应用 抗血小板药可减少血管重建的失败抗血小板药可减少血管重建的失败降压药物可有效预防心血管事件，降压药物可有效预防心血管事件， 其效果大小主要取决于降压程度其效果大小主要取决于降压程度Graeme J,et al. Medical Treatment of Peripheral Arterial Disease. JAMA.2006;295(5):547-553药物在血管病治疗中的作用药物在血管病治疗中的作用抗血小板、他汀类、抗血小板、他汀类、 ACEI类药分别可以降低类药分别可以降低26%、 26%和和 25的心血管事件（心梗、卒中、血管源的心血管事件（心梗、卒中、血管源性死亡）性死亡）血糖控制越好，糖尿病的小血管并发症发生血糖控制越好，糖尿病的小血管并发症发生 越少，颈动脉内膜中层增厚进展减慢越少，颈动脉内膜中层增厚进展减慢他汀类药物使他汀类药物使LDL-C每降低每降低1.0 mmol/L，主要血，主要血管事件的管事件的5年发生率约降低年发生率约降低1/5Daniel G Hackam ，et al. Vascular protection in peripheral artery disease: systematic review and modelling studyHeart. Heart. 2009 Jul;95(13):1098-102. 药物在血管病治疗中的作用药物在血管病治疗中的作用药物在血管病治疗中的作用药物在血管病治疗中的作用抗血小板药物抗血小板药物抗凝药物控制危险因素的药物药物治疗原则异常的内皮细胞表达异常的内皮细胞表达vWF和和P选择素，促进其与血小板的黏附选择素，促进其与血小板的黏附黏附的血小板依次促进白细胞的黏附黏附的血小板依次促进白细胞的黏附 白细胞也可通过白细胞也可通过P选择素直接与内皮细胞发生黏附选择素直接与内皮细胞发生黏附黏附的血小板释放黏附的血小板释放PDGF（促丝状分裂因子）（促丝状分裂因子） 促进血栓的增长、低密度脂蛋白氧化和泡沫细胞形成促进血栓的增长、低密度脂蛋白氧化和泡沫细胞形成动脉粥样硬化斑块形成与血小板的沉积动脉粥样硬化斑块形成与血小板的沉积 P选择素选择素 P选择素选择素泡沫细胞泡沫细胞白细胞黏附与侵润白细胞黏附与侵润脂质沉积和代谢异常：氧化作用脂质沉积和代谢异常：氧化作用vWFPDGF阿斯匹林阿斯匹林阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁潘生丁潘生丁Epoprostenol贝前列腺素钠贝前列腺素钠PGI2增加增加Epoprostenol贝前列腺素钠贝前列腺素钠Thromboxane A2环氧酶环氧酶AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶增加增加cAMPcAMP血小板血小板凝血酶凝血酶IIa 受体受体凝血酶凝血酶阿昔单抗阿昔单抗引替瑞林引替瑞林替罗非班替罗非班拉米非班拉米非班ADPRecetorADP噻氯匹啶噻氯匹啶氯吡格雷氯吡格雷GP IIb-IIIa受体受体纤维蛋白原纤维蛋白原环氧酶（环氧酶（COX）抑制剂）抑制剂 阿斯匹林阿斯匹林 消炎痛消炎痛 保泰松保泰松影响影响cAMP代谢制剂代谢制剂 腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（ACAC）激动剂）激动剂 前列腺素前列腺素E1 PGI 2 E1 PGI 2 磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDEPDE）抑制剂）抑制剂 双嘧达莫（潘生丁）双嘧达莫（潘生丁） 西洛他唑西洛他唑 （cilostazolcilostazol） 潘通（潘通（pentomerpentomer）抗血小板药物抗血小板药物膜受体抑制剂膜受体抑制剂 - 纤维蛋白原受体（纤维蛋白原受体（GP IIb-IIIaGP IIb-IIIa）抑制剂）抑制剂 单抗单抗7E37E3（abciximababciximab） 环肽（环肽（integrelinintegrelin）埃替巴肽）埃替巴肽 - ADP- ADP受体拮抗剂受体拮抗剂 噻氯吡啶（噻氯吡啶（ticlopidinticlopidin） 氯吡格雷（氯吡格雷（clopidogelclopidogel）抗血小板药物抗血小板药物抗血小板药物抗血小板药物抗血小板治疗对照试验荟萃分析证实抗血小板抗血小板治疗对照试验荟萃分析证实抗血小板药可使心血管事件的发生危险降低约药可使心血管事件的发生危险降低约1/41/4有间歇性跛行的有间歇性跛行的PADPAD患者和行外周血管手术的患者和行外周血管手术的患者同样明显获益患者同样明显获益下肢血管旁路术的下肢血管旁路术的816816名患者中，服用阿斯名患者中，服用阿斯 匹林的患者减少了匹林的患者减少了2222的旁路血管阻塞风险的旁路血管阻塞风险Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients published correction appears in BMJ. 2002;324:141. BMJ. 2002;324:71-86.氯吡格雷（氯吡格雷（75mg/75mg/日）与阿斯匹林（日）与阿斯匹林（325mg/325mg/日）相比，日）相比，前者在降低心血管事件的风险方面，略有优势（前者在降低心血管事件的风险方面，略有优势（ 5.835.83vsvs5.325.32）在在PADPAD患者亚组中，与阿斯匹林比较，氯吡格雷发生患者亚组中，与阿斯匹林比较，氯吡格雷发生心血管事件的相对危险降低心血管事件的相对危险降低23.8 23.8 如果患者有无法耐受阿斯匹林病史，或如果患者有无法耐受阿斯匹林病史，或6 6个月内刚进个月内刚进行冠脉支架植入史，可考虑使用氯吡格雷代替阿斯行冠脉支架植入史，可考虑使用氯吡格雷代替阿斯匹林匹林 抗血小板药物抗血小板药物-氯吡格雷氯吡格雷CAPRIE Steering Committee.A randomized,blinded,trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events(CAPRIE).Lancet 1996,3481:329-1339.研究表明西洛他唑可改善最大行走距离研究表明西洛他唑可改善最大行走距离 和无痛行走距离和无痛行走距离能抑止平滑肌细胞增殖及血小板聚集能抑止平滑肌细胞增殖及血小板聚集阿司匹林同时服用能明显降低再狭窄的发生率阿司匹林同时服用能明显降低再狭窄的发生率 西洛他唑对合并心力衰竭的西洛他唑对合并心力衰竭的PAD患者属禁忌患者属禁忌Thompson PD, Zimet R, Forbes WP, Zhang P. Metaanalysis of results from eight randomized, placebocontrolled trials on the effect of cilostazol on patients with intermittent claudication. Am J Cardiol. 2002;90: 1314-1319.抗血小板药物抗血小板药物-西洛他唑西洛他唑血小板激活时释放血小板激活时释放5-HT，可引起血小板聚集和，可引起血小板聚集和血管收缩血管收缩对慢性下肢动脉闭塞症患者的疼痛治疗效果明显对慢性下肢动脉闭塞症患者的疼痛治疗效果明显可改善日常生活中的行走能力可改善日常生活中的行走能力不良反应有胃肠道反应，皮疹等，但发生率不高，不良反应有胃肠道反应，皮疹等，但发生率不高，症状不重症状不重Hiroshi Matsuo et al. Effects of the 5-HT2A Antagonist Sarpogrelate on Walking Ability in Patients with Intermittent Claudication as Measured Using the Walking Impairment Questionnaire。Annals of Vascular Diseases Vol. 1 (2008) , No. 2 pp.102-110 5-HT2A受体拮抗剂受体拮抗剂-安步乐克安步乐克腹股沟下肢体动脉重建：包括自体大隐静脉移植腹股沟下肢体动脉重建：包括自体大隐静脉移植和人工血管旁路术都推荐术前就开始服用阿斯匹和人工血管旁路术都推荐术前就开始服用阿斯匹林林7575100mg/100mg/天天Grade 1AGrade 1A颈动脉狭窄行动脉内膜剥脱术患者推荐服用阿斯颈动脉狭窄行动脉内膜剥脱术患者推荐服用阿斯匹林匹林7575100mg/100mg/天天Grade 1AGrade 1A下肢介入治疗，不论是否放置支架均推荐长期口下肢介入治疗，不论是否放置支架均推荐长期口服阿斯匹林服阿斯匹林7575100mg/100mg/天天Grade 1CGrade 1C抗血小板药物抗血小板药物-阿斯匹林阿斯匹林ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年年6月）月）药物在血管病治疗中的作用药物在血管病治疗中的作用抗血小板药物抗凝药物抗凝药物控制危险因素的药物药物治疗原则抗凝药物抗凝药物间接凝血酶抑制剂：间接凝血酶抑制剂： 肝素、低分子肝素肝素、低分子肝素直接凝血酶抑制剂：直接凝血酶抑制剂： 阿加曲班通过直接抑制凝血酶活性，抑阿加曲班通过直接抑制凝血酶活性，抑制纤维蛋白的产生，血小板聚集及血管收缩，制纤维蛋白的产生，血小板聚集及血管收缩，改善高凝状态改善高凝状态香豆素类：华法令香豆素类：华法令新新 抗抗 凝凝 药药适适 应应 证证Fondaparinux（Arixtra璜达肝璜达肝癸钠癸钠 ）预防静脉血栓栓塞预防静脉血栓栓塞 髋骨折髋骨折 全髋置换全髋置换 膝置换术膝置换术Lepirudi（Refludan重组水蛭重组水蛭素素 ）肝素诱发性血小板减少肝素诱发性血小板减少(HIT）Argatroban（阿加曲班阿加曲班）HIT, PTCA过程中的过程中的 HITBivalirudin（Angiomax比伐比伐卢定）卢定）PTCA新新 抗抗 凝凝 药药 的的 适适 应应 证证（ 美国美国FDA 批准批准 ） 常用药物为华法令与肝素类药物常用药物为华法令与肝素类药物 肝素、低分子肝素很少用作长期抗凝治疗，肝素、低分子肝素很少用作长期抗凝治疗，而作为围手术期抗凝治疗的一种过渡。而作为围手术期抗凝治疗的一种过渡。WAVEWAVE临床试验证明：抗血小板联合华法令在预临床试验证明：抗血小板联合华法令在预防心血管并发症方面并不比单独用抗血小板药防心血管并发症方面并不比单独用抗血小板药治疗更有效，而且增加危及生命的出血风险治疗更有效，而且增加危及生命的出血风险抗凝药物抗凝药物下肢急性下肢急性DVT的初始抗凝治疗的初始抗凝治疗推荐在治疗的第推荐在治疗的第1 1天开始联合用天开始联合用(Grade 1A)(Grade 1A)华华法林和法林和UFH/ LMWHUFH/ LMWH或或fondaparinuxfondaparinux至少至少5 5天，天，待待INRINR值稳定值稳定2424小时并小时并2.02.0后停用肝素后停用肝素(Grade (Grade 1C)1C)对于合并严重肾衰的急性对于合并严重肾衰的急性DVTDVT患者推荐普通肝患者推荐普通肝素素 (Grade 2C)(Grade 2C)ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年年6月）月）继发于一过性危险因素的继发于一过性危险因素的DVTDVT初次发作初次发作 推荐使用华法林推荐使用华法林3 3个月优于更短期的应用个月优于更短期的应用(Grade 1A)(Grade 1A)不明原因性不明原因性DVTDVT初次发作初次发作 远端远端+ +孤立血栓：推荐至少使用华法林孤立血栓：推荐至少使用华法林3 3个月个月(Grade 1A)(Grade 1A) 近端近端+ +无出血风险无出血风险+ +良好监测：推荐长期抗凝良好监测：推荐长期抗凝(Grade 1A)(Grade 1A) 下肢急性下肢急性DVT的持续抗凝治疗的持续抗凝治疗ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年年6月）月）不明原因性不明原因性DVTDVT第二次发作第二次发作 推荐长期抗凝治疗推荐长期抗凝治疗(Grade 1A)(Grade 1A)合并癌症的合并癌症的DVTDVT 推荐最初推荐最初3636个月用个月用LMWHLMWH的长期抗凝治疗的长期抗凝治疗(Grade 1A)(Grade 1A) 推荐不限期抗凝治疗或直至肿瘤消除推荐不限期抗凝治疗或直至肿瘤消除(Grade 1C)(Grade 1C) 下肢急性下肢急性DVT的长期抗凝治疗的长期抗凝治疗ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年年6月）月）抗凝治疗的强度抗凝治疗的强度服用华法令长期抗凝的目标服用华法令长期抗凝的目标INRINR为为2.52.5 范围范围2-3(Grade 1A)2-3(Grade 1A)对于原因不明者的对于原因不明者的DVTDVT，在，在3 3个月后目标个月后目标INRINR范范围是围是1.5-1.91.5-1.9同时减少监测次数同时减少监测次数 (Grade 1A)(Grade 1A)不建意将不建意将INRINR调在调在3.1-4.0 (Grade 1A)3.1-4.0 (Grade 1A)ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年年6月）月）出血危险出血危险出血危险在抗凝治疗的第一个月较高，出血危险在抗凝治疗的第一个月较高， 然后逐渐下降然后逐渐下降在抗凝开始时，出血经常在抗凝开始时，出血经常 发生在原有损伤的部位发生在原有损伤的部位中国人的中国人的INRINR调节范围应进一步研究调节范围应进一步研究 药物在血管病治疗中的作用药物在血管病治疗中的作用抗血小板药物抗凝药物控制危险因素的药物控制危险因素的药物药物治疗原则危险因素控制目标危险因素控制目标降压目标：降压目标：140/90mmHg （合并糖尿病时（合并糖尿病时130/80mmHg ）降脂目标：降脂目标：LDL 1G/L,HDL0.4G/L （女性（女性0.5G/L ）降糖目标：糖化血红蛋白降糖目标：糖化血红蛋白 6.5%（合并糖尿病时（合并糖尿病时 7% ） Long A ,et al.Peripheral arterial disease with lower limb claudication: Medical treatment. J Mal Vasc. 2009 Aug 25. Epub ahead of print 降压治疗降压治疗5种重要降压药种重要降压药(利尿剂、利尿剂、-阻滞剂、钙通道阻滞阻滞剂、钙通道阻滞剂、剂、ACE抑制剂、血管紧张素抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂)都可都可预防心血管事件，其效果大小取决于降压程度预防心血管事件，其效果大小取决于降压程度随机接受雷米普利随机接受雷米普利(10 mg/d)与以后发生卒中、心与以后发生卒中、心肌梗死和血管性死亡相对降低肌梗死和血管性死亡相对降低25相关相关缩压每降低缩压每降低10-12mmHg，舒张压每降低，舒张压每降低5-6mm Hg，发生卒中的相对危险可降低发生卒中的相对危险可降低38 ，发生冠脉事件，发生冠脉事件的危险可降低的危险可降低16Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should-blockers remain firstchoice in the treatment of primary hypertension? a meta-analysis. Lancet. 2005;366:1545-1553.降脂治疗降脂治疗2年内服用他汀类药物的下肢血管重建患者的，血年内服用他汀类药物的下肢血管重建患者的，血管一期及二期通畅率均要高于对照组（管一期及二期通畅率均要高于对照组（94vs83，p0.02；97vs87，P0.02）服用他汀治疗，心血管事件发生危险性降低服用他汀治疗，心血管事件发生危险性降低20他汀他汀(20-40 mgd)可显著降低新发间歇性跛行的可显著降低新发间歇性跛行的发生率发生率Abbruzzese TA, Havens J, Belkin M. Statin therapy is associated with improved patency of autogenous infrainguinal bypass grafts. J Vasc Surg 2006,39:1178-1185, 降糖治疗降糖治疗糖化血红蛋白的作用独立于年龄、吸烟状况、糖化血红蛋白的作用独立于年龄、吸烟状况、 血压和血胆固醇水平血压和血胆固醇水平糖化血红蛋白每增加糖化血红蛋白每增加1 ，发生，发生PAD的危险的危险 就增加就增加28 ，发生死亡的危险就增加，发生死亡的危险就增加28 早期发现糖尿病和糖耐量异常即有效控制早期发现糖尿病和糖耐量异常即有效控制 血糖和血管危险因素至目标水平，可改善长血糖和血管危险因素至目标水平，可改善长 期预后期预后Solomon CG. Reducing cardiovascular risk in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003;348:457-458.其它治疗其它治疗高同型半胱氨酸：叶酸，维生素高同型半胱氨酸：叶酸，维生素12嗜酸细胞增多：小剂量皮质类固醇的短期嗜酸细胞增多：小剂量皮质类固醇的短期 试验性治疗试验性治疗 C-反应蛋白增高：他汀类药反应蛋白增高：他汀类药纤维蛋白原升高：降纤酶，东菱迪芙纤维蛋白原升高：降纤酶，东菱迪芙免疫性疾病：激素，免疫抑制剂等免疫性疾病：激素，免疫抑制剂等药物在血管病治疗中的作用药物在血管病治疗中的作用抗血小板药物抗凝药物控制危险因素的药物药物治疗原则药物治疗原则药物治疗原则药物治疗原则抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑制凝血酶活性抑制凝血酶活性降低血液黏度降低血液黏度促进侧枝形成促进侧枝形成改善微循环改善微循环血管外科值得注意的问题血管外科值得注意的问题我们对血管科相关药物的认识远没有达我们对血管科相关药物的认识远没有达到应有的高度和深度到应有的高度和深度血管外科医师不能只重视手术和介入治血管外科医师不能只重视手术和介入治疗疗如果没有抗血小板、抗凝、溶栓如果没有抗血小板、抗凝、溶栓 等相关等相关药物的保驾护航，血管外科手术无法完药物的保驾护航，血管外科手术无法完成成只有能够合理运用各种血管相关药物才只有能够合理运用各种血管相关药物才能做一名合格的血管外科医师能做一名合格的血管外科医师科学合理的应用药物科学合理的应用药物, ,利用药物治疗的手段利用药物治疗的手段, ,提高整体治疗效果提高整体治疗效果, ,造福于广大患者造福于广大患者! !