血管活性药物概述血管活性药物概述浙江大学医学院药理学系浙江大学医学院药理学系张世红张世红shzhang713zju.edu.cn血管张力的内源性调节血管张力的内源性调节2神神经调节心血管中枢（延髓心血管中枢）心血管中枢（延髓心血管中枢）心血管反射（心血管反射（baroreceptor reflex）交感神交感神经系系统（交感（交感缩/舒血管舒血管纤维、肾上腺素髓上腺素髓质）副交感神副交感神经系系统（副交感舒血管（副交感舒血管纤维）背根舒血管背根舒血管纤维（efferent effect of afferents）体液体液调节肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统（RAAS）局部具血管舒局部具血管舒缩活性的多活性的多肽/NO/PG等活性物等活性物质血管活性药物的分类血管活性药物的分类3血管加压药物血管加压药物（Vasopressors）：）： 受体激动药、血管加压素受体激动药、血管加压素血管扩张药血管扩张药 物物（Vasodilators）：）： 2受体激动药、受体激动药、DA受体激动药、受体激动药、 受体拮抗药、抗胆碱类药、硝基受体拮抗药、抗胆碱类药、硝基扩张血管药、钙拮抗药、扩张血管药、钙拮抗药、RAAS抑制抑制药、钾通道开放药药、钾通道开放药 受体拮抗药受体拮抗药利尿药（利尿药（Diuretics）正性肌力药物（正性肌力药物（Positive inotropes）：）：1受体激动药受体激动药，洋地黄类、，洋地黄类、磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药糖皮质激素糖皮质激素Vasopressors 受体激动受体激动药药 - 去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（ 1/ ）：休克、嗜铬细胞瘤摘除后血压急：休克、嗜铬细胞瘤摘除后血压急剧下降、药物中毒引起的低血压剧下降、药物中毒引起的低血压 - 间羟胺、去氧间羟胺、去氧肾上腺素（肾上腺素（ 1） ：休克、麻醉引起的低血压：休克、麻醉引起的低血压 / 受体激动受体激动药药 - 肾上腺素肾上腺素：心脏骤停、过敏性休克：心脏骤停、过敏性休克 - 多巴胺多巴胺：休克（剂量依赖性激动：休克（剂量依赖性激动DA、 、 受体受体）、心力衰）、心力衰竭竭 - 麻黄碱麻黄碱：麻醉引起的低血压：麻醉引起的低血压45Adrenergic receptor agonists去氧肾上腺素去氧肾上腺素甲氧明甲氧明多巴酚丁胺多巴酚丁胺沙丁胺醇沙丁胺醇特布他林特布他林羟甲唑啉羟甲唑啉6Vasopressorsu 血管加压素血管加压素（vasopressinvasopressin, VP; ADH） 7Vasopressorsu 血管加压素血管加压素（vasopressinvasopressin, VP; ADH） - 兴奋血管兴奋血管平滑肌平滑肌V1V1受体受体 (Gq-PLC-Ca2+) - 收缩收缩外周外周血管血管，但对冠脉和肾动脉的收缩作用较轻，对脑血但对冠脉和肾动脉的收缩作用较轻，对脑血管尚有扩张作用管尚有扩张作用。 - 作为肾上腺素、去甲肾上腺素的备用药物作为肾上腺素、去甲肾上腺素的备用药物，用于心肺复苏、，用于心肺复苏、体外循环、休克（体外循环、休克（esp. 感染性休克）时升压。感染性休克）时升压。Vasopressors8Caution：1）休克时使用血管收缩药物升高血压必须首先排除或纠正）休克时使用血管收缩药物升高血压必须首先排除或纠正低血容量低血容量2）血管收缩药物可）血管收缩药物可短期短期用于休克病人，维持重要器官的灌注压和灌注量，用于休克病人，维持重要器官的灌注压和灌注量，不宜长久使用不宜长久使用，小，小剂量糖皮质激素可剂量糖皮质激素可增强其作用增强其作用3）从最小剂量开始，微泵注射利于剂量和血药浓度的）从最小剂量开始，微泵注射利于剂量和血药浓度的控制，避免盲目升高控制，避免盲目升高血压，忽视重要器官的灌注血压，忽视重要器官的灌注4）根据休克的病因和病理生理进程结合使用血管扩张药物，改善微循环）根据休克的病因和病理生理进程结合使用血管扩张药物，改善微循环5）注意对心脏的兴奋作用引起的各类心律失常、）注意对心脏的兴奋作用引起的各类心律失常、心肌心肌缺血、心力衰竭缺血、心力衰竭9Vasodilatorsu抗胆碱类药：抗胆碱类药： - 阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱：大剂量扩张血管，用于感：大剂量扩张血管，用于感染性休克早期时的血管痉挛染性休克早期时的血管痉挛u 2受体激动受体激动药药 - 异丙肾上腺素异丙肾上腺素： 2受体激动，用于受体激动，用于休克（少用），心脏骤休克（少用），心脏骤停、房室传导阻滞停、房室传导阻滞10u 受体拮抗药：受体拮抗药： - 酚妥拉明、酚苄明酚妥拉明、酚苄明：非：非选择性选择性 受体拮抗药，用受体拮抗药，用于药物或嗜铬细胞瘤引于药物或嗜铬细胞瘤引起的高血压、起的高血压、休克、改休克、改善微循环善微循环 - 哌唑嗪、特拉唑嗪哌唑嗪、特拉唑嗪：选：选择性择性 1受体拮抗药，用受体拮抗药，用于高血压于高血压VasodilatorsVasodilators11u硝基扩张血管药硝基扩张血管药 - 硝酸酯类（硝酸酯类（nitrates）：硝）：硝酸甘油、硝酸异山梨酯酸甘油、硝酸异山梨酯 - 硝酸盐类药：硝普钠硝酸盐类药：硝普钠(Nitroprusside) - 肼屈嗪肼屈嗪(hydralazine) - 用于心绞痛、严重的高血压、用于心绞痛、严重的高血压、心力衰竭（心源性休克）心力衰竭（心源性休克）cGMP Ca2+i Vascular smooth muscle relaxationDephosphorylation of myosin light chainGC activatedNOProdrug12VasodilatorsCalcium Channel blockers (CCBs) 钙通道阻断通道阻断药 Calcium channels:L, T, N, P, Q, R, and ligand-gated types.Primary types in cardiovascular system are L- and T- typeVasodilators13u CCBs苯烷胺类苯烷胺类：维拉帕米维拉帕米 (verapamil, ver, 异搏定异搏定)苯苯硫类硫类：地尔硫：地尔硫 (diltiazem, dil, 恬尔心恬尔心) 二氢吡啶类：二氢吡啶类： 硝苯地平硝苯地平 (nifedipine, nif) 尼莫地平尼莫地平 (nimoldipine) 氨氯地平氨氯地平 (amlodipine) u CCBsActions:A Heart (ver, dil) - Negative inotropic action负性肌力作用性肌力作用: excitation-contraction discoupling; - Negative chronotropic 负性性频率作用率作用and slowing conduction actions负性性传导作用作用: inhibit depolarization in phases 4 and 0 of slow reaction autonomic cells Vasodilators14u CCBsActions:B Smooth muscle (nif) - Vascular smooth muscle: relax the tone of artery, especially coronary and cerebral arteries; - Others: relax smooth muscle of bronchus, gastrointestinal tract, ureter输尿管尿管, uterus子子宫Vasodilators15u CCBs Vasodilators16负性肌力负性肌力负性频率负性频率冠脉扩张冠脉扩张外周血管扩张外周血管扩张硝苯地平硝苯地平-+维拉帕米维拉帕米+地尔硫地尔硫+uCCBsActions:C Anti-atherosclerosis（抗（抗动脉粥脉粥样硬化）硬化） - Alleviate Ca2+ overload - Inhibit proliferation of smooth muscle cells and protein production of arterial matrix - Inhibit lipid peroxidation - Decrease cholesterol level Vasodilators17u CCBsActions:D Erythrocytes and platelets - Improve membrane stability of erythrocytes - Inhibit platelet activationE Kidney - Increase the blood flow of kidney Vasodilators18u CCBsClinical uses : A Angina pectoris （心（心绞痛痛） B Arrhythmias （心律失常）（心律失常）: ver, dil C Hypertension（高血（高血压） D Cerebrovascular diseases（脑血管病）血管病）: nif, nimodipine transient ischemia attack, cerebral thrombosis（脑血栓血栓形成）形成）, and cerebral embolism（脑栓塞）栓塞） E Other diseases: peripheral vascular spasmodic disease, arteriosclerosis, migraine（偏（偏头痛）痛）Vasodilators19u CCBsVasodilatorsContraindications A Hypotension B Severe heart failure C Sinus bradycardia D Atrioventricular blockAdverse effects:A Peripheral edemaB Sympathetic excitation (nif)C Bradycardia (ver, dil)D Hypotension (nif) 20Vasodilators21uACE抑制抑制药（ACEIs） 卡托普利卡托普利 依那普利，依那普利，etcuAT1受体拮抗受体拮抗剂（ARBs） 氯沙坦沙坦 缬沙坦沙坦 坎替沙坦，坎替沙坦，etcCaramori ML, Kidney, 201222VasodilatorsClinical uses：HypertensionCHF - increase motor tolerance - decrease mortalityAdverse effects:Severe hypotension, first dose effectDry cough and angioedemaHyperkalemia（高血（高血钾）Acute renal failure (in patients with renal artery stenosis 肾动脉狭窄脉狭窄)Pregnancy category Du ACEIs和和ARBsVasodilators23u钾通道开放通道开放药物（物（K+ channel openers） 尼可地尼可地尔（尔（nicorandil） 吡那地尔（吡那地尔（pinacidil） 米诺地尔（米诺地尔（minoxidil） 克罗卡林（克罗卡林（cromakalim）Vasodilators24u钾通道开放药物（钾通道开放药物（ K+ channel openers ）Adverse effects:Tachycardia, palpitations(心心悸悸), angina, and edema are observed when doses of -blockers and diuretics are inadequate. Headache, sweating, and hirsutism, which is particularly bothersome in women Clinical uses:HypertensionAngina and myocardial infarctionCHF VenousNitratesVenousVasodilatorArterialVasodilatorVasodilators25MixedCCBs blockersACEIsNitroprussideArterialMinoxidilHydralazineVasodilators26Caution：1）血管扩张药物用于休克必须在有效血容量得到充分补充后）血管扩张药物用于休克必须在有效血容量得到充分补充后CVP明显升高明显升高而临床征象无好转可加用血管扩张药，条件允许应尽可能在血流动力学而临床征象无好转可加用血管扩张药，条件允许应尽可能在血流动力学监测下使用，必要时联合升压药物监测下使用，必要时联合升压药物2）血管扩张药物可反射性增加心率，增加心肌耗氧量）血管扩张药物可反射性增加心率，增加心肌耗氧量3）强血管扩张药可反射性激活）强血管扩张药可反射性激活RAAS，引起水钠潴留，引起水钠潴留4）剂量缓慢增减，防止出现血压剧烈波动或反跳）剂量缓慢增减，防止出现血压剧烈波动或反跳5）注意首剂效应引起的严重低血压）注意首剂效应引起的严重低血压27u 受体拮抗药：受体拮抗药： - 普萘洛尔普萘洛尔propranolol：非选择性非选择性 受体拮抗药受体拮抗药 - 美托洛尔美托洛尔metoprolol 阿替洛尔阿替洛尔atenolol：选择：选择性性 1受体拮抗药受体拮抗药 - 用于高血压、心绞痛、用于高血压、心绞痛、心力衰竭、心律失常等心力衰竭、心律失常等Caution：代谢的个体差异代谢的个体差异 有反跳现象有反跳现象 诱发哮喘诱发哮喘 receptor antagonistsMain actions of receptor antagonists on blood pressureOther actions：Inhibit CNS, pre-synaptic 2 receptor, PGs synthesis28肾素素 receptor antagonists29u / 受体拮抗药：受体拮抗药： - 拉贝洛尔拉贝洛尔labetalol：用：用于中重度高血压、高血于中重度高血压、高血压危象、心绞痛等，首压危象、心绞痛等，首剂效应明显剂效应明显 - 卡维地洛卡维地洛carvedilol：用：用于轻中度高血压、心力于轻中度高血压、心力衰竭衰竭 receptor antagonists30Diuretics（利尿（利尿药）药物药物尿电解质排泄尿电解质排泄主要作用部位主要作用部位机制机制Na+K+Cl-HCO3-高效高效(袢袢)利尿药利尿药+髓袢升支粗段髓髓袢升支粗段髓质和皮质部质和皮质部抑制抑制Na+ -K+-2Cl-共共同转运系统同转运系统中效（噻嗪类）中效（噻嗪类）利尿药利尿药+远曲小管近段远曲小管近段抑制抑制Na+ -Cl-共同转共同转运系统运系统低效（保钾）低效（保钾）利尿药利尿药+-+0远曲小管远段和远曲小管远段和集合管集合管对抗醛固酮，阻滞对抗醛固酮，阻滞Na+通道通道常用利尿药对电解质排泄及排钠力的比较常用利尿药对电解质排泄及排钠力的比较Positive inotropes31u洋地黄类洋地黄类 - 地高辛、西地兰：抑制地高辛、西地兰：抑制Na+-K+-ATP酶，增加心肌胞内钙离子浓度，酶，增加心肌胞内钙离子浓度，增加心肌收缩力；用于心力衰竭、房颤增加心肌收缩力；用于心力衰竭、房颤u磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 - 氨力农、米力农、维司力农：抑制氨力农、米力农、维司力农：抑制PDE-III，提高胞内，提高胞内cAMP含量，含量，增加钙离子浓度，增加心肌收缩力；用于心力衰竭增加钙离子浓度，增加心肌收缩力；用于心力衰竭u 1受体激动受体激动药药 - 异丙肾上腺素异丙肾上腺素：激动激动 1受体，用于受体，用于心脏骤停、传导阻滞心脏骤停、传导阻滞 - 多巴酚丁胺多巴酚丁胺：激动激动 1受体，用于受体，用于休克、心力衰竭休克、心力衰竭Glucocorticoides糖皮质激素糖皮质激素32u 用于严重休克，特别是中毒性休克的治疗用于严重休克，特别是中毒性休克的治疗u小剂量：小剂量：允许作用，增强血管对儿茶酚胺的缩血管作用允许作用，增强血管对儿茶酚胺的缩血管作用u大剂量：大剂量：扩张痉挛的血管，降低血管对缩血管物质的敏扩张痉挛的血管，降低血管对缩血管物质的敏感性，改善微循环。感性，改善微循环。