药理学多媒体课件药理学多媒体课件林莎林莎 何瑛何瑛药理学多媒体 全国高等职业技术教育卫生部规划教材全国高等职业技术教育卫生部规划教材 供临床、护理、医学影像技术、口腔工艺技术、药学、检验等专业用供临床、护理、医学影像技术、口腔工艺技术、药学、检验等专业用 药药 理理 学学 主编主编 于肯明于肯明 人人人人 民民民民 卫卫卫卫 生生生生 出出出出 版版版版 社社社社 药理学多媒体传出神经药理系统概述一、传出神经系统的分类二、传出神经系统的递质三、传出神经系统的受体四、传出神经药的作用方式五、传出神经系统药的分类药理学多媒体传出神经药的定义：能直接或间接影响传出神经的化学传递过程，从而改变效应器功能活动的药物，即为传出神经药。药理学多媒体一、传出神经系统的分类（一）传出神经的解剖学分类1、自主神经2、运动神经（二）传出神经按递质分类1、胆碱能神经2、去甲肾上腺素能神经药理学多媒体自主神经（植物神经）的定义：包括交感神经和副交感神经，主要支配心脏、平滑肌、腺体、眼等效应器官。它们自中枢发出后，一般先经过神经节更换神经元，再到达所支配的效应器。自主神经有节前纤维和节后纤维之分。中枢中枢神经节神经节效应器效应器节前纤维节后纤维药理学多媒体运动神经的定义：自中枢发出后，中途不更换神经元，直接到达所支配的效应器，即骨骼肌。运动神经无节前纤维和节后纤维之分。中枢中枢效应器效应器药理学多媒体胆碱能神经的定义：兴奋时末梢释放乙酰胆碱（兴奋时末梢释放乙酰胆碱（AchAch）递质的神经。）递质的神经。包括包括：1 1、运动神经、运动神经2 2、交感神经的节前纤维、交感神经的节前纤维3 3、副交感神经的节前纤维、副交感神经的节前纤维4 4、副交感神经的节后纤维、副交感神经的节后纤维5 5、少部分交感神经的节后纤维、少部分交感神经的节后纤维药理学多媒体去甲肾上腺素能神经的定义：兴奋时末梢释放去甲肾上腺素（NA）递质的神经。包括：大部分交感神经节后纤维药理学多媒体二、传出神经系统的递质（一）递质的定义正常情况下，当神经兴奋冲动到达神经末梢时，突触前膜可释放出传递信息的化学物质，此物质称为递质。（二）递质的分类1、 乙酰胆碱（Ach）2、 去甲肾上腺素（NA）（三）递质的生物合成与代谢递质的生物合成与代谢药理学多媒体传出神经递质与受体的化学传递药理学多媒体乙酰胆碱的生物合成和代谢：一、合成： 胆碱 乙酰辅酶A 乙酰胆碱二、储存：囊泡内储存三、释放：胞裂外排 四、破坏： 乙酰胆碱 乙酸 + 胆碱 新斯的明新斯的明 胆碱乙酰化酶乙酰化酶胆碱脂酶（）药理学多媒体胆碱能神经末梢递质合成、储存、释放、代谢示意图胆碱能神经末梢递质合成、储存、释放、代谢示意图药理学多媒体胆碱酯酶抑制药例例1 1、新斯的明为胆碱酯酶抑制药，使、新斯的明为胆碱酯酶抑制药，使AchAch不能被水不能被水解，解，AchAch在突触间隙的浓度升高，对在突触间隙的浓度升高，对MM受体和受体和N N受受体的作用增强，从而表现出体的作用增强，从而表现出MM样作用和样作用和N N样作用。样作用。（详见幻灯）（详见幻灯）新斯的明的新斯的明的作用作用有兴奋平滑肌、减慢心率、骨骼有兴奋平滑肌、减慢心率、骨骼肌收缩等。肌收缩等。临床可用于治疗因肠、膀胱麻痹所致的腹气胀、临床可用于治疗因肠、膀胱麻痹所致的腹气胀、尿潴留，阵发性室上性心动过速等。尿潴留，阵发性室上性心动过速等。药理学多媒体去甲肾上腺素的生物合成和代谢：一、合成：酪氨酸多巴多巴胺（DA）二、储存：DA囊泡NA（储存于囊泡）三、释放：胞裂外排四、破坏：小部分被COMT破坏 大部分被突触前膜的胺泵摄取 药理学多媒体去甲肾上腺素的体内过程药理学多媒体去甲肾上腺素能神经递质耗竭药：例2、利血平和囊泡膜上的胺泵结合，影响递质的再摄取，最终使囊泡内的递质耗竭故利血平的作用表现为和 受体兴奋时相反的作用，即血管扩张、血压下降。药理学多媒体三、传出神经系统的受体（一）受体的类型及分布1、胆碱受体2、肾上腺素受体（二）受体的效应1、胆碱受体的效应2、肾上腺素受体的效应3、受体作用的对立同一效应药理学多媒体胆碱受体的定义、亚型及分布:能选择性地与能选择性地与AchAch结合的受体。结合的受体。可分为两类可分为两类：1 1、毒蕈碱型胆碱受体、毒蕈碱型胆碱受体（1 1）M1M1受体：神经节细胞及腺体等处受体：神经节细胞及腺体等处（2 2）M2M2受体：心脏、血管受体：心脏、血管（3 3）M3M3受体：支气管、胃肠道平滑肌受体：支气管、胃肠道平滑肌2 2、烟碱型胆碱受体、烟碱型胆碱受体（1 1）N1N1受体：自主神经节细胞与肾上腺髓质受体：自主神经节细胞与肾上腺髓质（2 2）N2N2受体：骨骼肌受体：骨骼肌药理学多媒体肾上腺素受体的定义、亚型和分布: 能选择性地与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受能选择性地与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体。体。可分为两类可分为两类：1 1、 型肾上腺素受体型肾上腺素受体（1 1） 1 1 受体：突触后膜如血管平滑肌受体：突触后膜如血管平滑肌（2 2） 2 2 受体：突触前膜受体：突触前膜2 2、 型肾上腺素受体型肾上腺素受体（1 1） 1 1 受体：心脏、脂肪等处受体：心脏、脂肪等处（2 2） 2 2 受体：支气管、血管平滑肌、突触前膜受体：支气管、血管平滑肌、突触前膜药理学多媒体胆碱受体的效应：1、M样作用心脏抑制、血管扩张、平滑肌收缩、腺体分泌、瞳孔缩小等。2、N样作用自主神经兴奋、肾上腺隋质分泌、骨骼肌收缩等。药理学多媒体胆碱受体的兴奋药：例3：毛果芸香碱是胆碱M受体的兴奋药，故可产生M样作用。即：心脏抑制、血管扩张、平滑肌收缩、腺体分泌、瞳孔缩小等。但其眼的作用更明显，可产生缩瞳、降低眼压和调节痉挛的作用。临床主要用于青光眼的治疗。药理学多媒体胆碱受体的阻断药：例4：阿托品是胆碱M受体的阻断药，故可产生和M样作用相反的作用。即：解除对心脏抑制、血管扩张、平滑肌松弛、抑制腺体分泌、瞳孔扩大等。其对平滑肌、腺体的作用更为明显。临床主要用于内脏平滑肌绞痛、小儿流涎症等，并禁用于青光眼的病人。药理学多媒体肾上腺素受体作用： 1、 型作用：血管收缩、瞳孔扩大、Ach和NA释放减少2、 型作用：心脏兴奋、血管扩张、平滑肌松弛、糖原分解、 NA释放增加等药理学多媒体肾上腺素受体的兴奋药：例5：肾上腺素是受体和 受体的兴奋药，故可产生型作用和 型作用。即：血管收缩、心脏兴奋等。临床主要用于抢救心脏骤停、过敏性休克、与局麻药配伍、局部止血、治疗支气管哮喘等。但禁用于高血压、糖尿病和甲状腺功能亢进的病人。药理学多媒体肾上腺素受体的阻断药：例6：酚托拉明是型受体的阻断药，故可引起血管扩张、血压降低。临床主要用于外周血管痉挛性疾病、休克、心衰及急性心肌梗死的治疗。例7：普奈洛尔是型受体的阻断药，故可使心脏抑制。临床主要用于高血压、心律失常、心绞痛、心功能不全等的治疗。药理学多媒体受体作用的对立统一效应 机体多数效应器官兼有肾上腺素受体和胆碱受体，机体多数效应器官兼有肾上腺素受体和胆碱受体，在同一效应器上往往产生相反的生理效应。但从在同一效应器上往往产生相反的生理效应。但从整体上来看，在中枢神经系统调控下，共同维持整体上来看，在中枢神经系统调控下，共同维持所支配的效应器的正常活动。对立着的两个方面所支配的效应器的正常活动。对立着的两个方面有主次之分，如胃肠及膀胱平滑肌、腺体等是以有主次之分，如胃肠及膀胱平滑肌、腺体等是以胆碱受体的作用为主（占优势），心肌及血管平胆碱受体的作用为主（占优势），心肌及血管平滑肌以去甲肾上腺素受体的作用为主（占优势）。滑肌以去甲肾上腺素受体的作用为主（占优势）。当两类受体同时被激动或阻断时，一般表现为占当两类受体同时被激动或阻断时，一般表现为占优势的效应增强或减弱。优势的效应增强或减弱。药理学多媒体胆碱受体的类型、分布及效应表1 效应部位效应部位 胆碱能神经递质兴奋受体作用胆碱能神经递质兴奋受体作用 受体受体 M M样作用样作用 心肌心肌 M M 减弱收缩力减弱收缩力心心 窦房结窦房结 M M 减慢心率减慢心率 传导系统传导系统 M M 减慢传导减慢传导 皮肤、粘膜皮肤、粘膜 M M 扩张扩张血血 内脏内脏管管 骨骼肌骨骼肌 M M 扩张（交感）扩张（交感） 冠状冠状药理学多媒体胆碱受体的类型、分布及效应表2 效应部位效应部位 胆碱能神经递质兴奋受体作用胆碱能神经递质兴奋受体作用 受体受体 M M样作用样作用 支气管支气管 M M 收缩收缩 胆囊胆囊 M M 收缩收缩平平 胃胃 胃肠壁胃肠壁 M M 收缩收缩滑滑 肠肠 括约肌括约肌 M M 松弛松弛肌肌 膀膀 逼尿肌逼尿肌 M M 收缩收缩 胱胱 括约肌括约肌 M M 松弛松弛 眼眼 瞳孔括约肌瞳孔括约肌 M M 收缩收缩( (缩瞳缩瞳) ) 瞳孔开大肌瞳孔开大肌 睫状肌睫状肌 M M 收缩收缩 ( (近视近视) ) 药理学多媒体胆碱受体的类型、分布及效应表3 效应部位效应部位 胆碱能神经递质兴奋受体作用胆碱能神经递质兴奋受体作用 受体受体 M M样作用样作用 汗腺汗腺 M M 全身分泌全身分泌( (交感交感) )腺腺 唾液腺唾液腺 M M 分泌分泌体体 胃肠及呼吸道胃肠及呼吸道 M M 分泌分泌 脂肪脂肪代代 肝肝谢谢 肌肉肌肉药理学多媒体胆碱受体的类型、分布及效应表4效应部位效应部位 胆碱能神经递质兴奋受体作用胆碱能神经递质兴奋受体作用 受体受体 N N样作用样作用自主神经节自主神经节 N N1 1 兴奋兴奋肾上腺髓质肾上腺髓质 N N1 1 分泌分泌 骨骼肌骨骼肌 N N2 2 收缩收缩药理学多媒体去甲肾上腺素受体的类型、分布及效应表1效应部位效应部位 去甲肾上腺素能神经递质兴奋受体作用去甲肾上腺素能神经递质兴奋受体作用 受体受体 型作用型作用 型作用型作用 心肌心肌 1 1 加强收缩力加强收缩力心心 窦房结窦房结 1 1 加快心率加快心率 传导系统传导系统 1 1 加快传导加快传导 皮肤、粘膜皮肤、粘膜 1 1 2 2 收缩收缩血血 内脏内脏 1 1 2 2 收缩收缩 扩张扩张管管 骨骼肌骨骼肌 ， 2 2 收缩收缩 扩张扩张 冠状冠状 1 1 2 2 收缩收缩 扩张扩张药理学多媒体去甲肾上腺素受体的类型、分布及效应表2效应部位效应部位 去甲肾上腺素能神经递质兴奋受体作用去甲肾上腺素能神经递质兴奋受体作用 受体受体 型作用型作用 型作用型作用 支气管支气管 2 2 扩张扩张 胆囊胆囊 2 2 松弛松弛平平 胃胃 胃肠壁胃肠壁 2 2， 2 2 松弛松弛滑滑 肠肠 括约肌括约肌 1 1肌肌 膀膀 逼尿肌逼尿肌 2 2 松弛松弛 胱胱 括约肌括约肌 1 1 收缩收缩 眼眼 瞳孔括约肌瞳孔括约肌 瞳孔开大肌瞳孔开大肌 1 1 收缩收缩( (扩瞳扩瞳) ) 睫状肌睫状肌 2 2 松弛松弛( (远视远视) ) 药理学多媒体去甲肾上腺素受体的类型、分布及效应表3效应部位效应部位 去甲肾上腺素能神经递质兴奋受体作用去甲肾上腺素能神经递质兴奋受体作用 受体受体 型作用型作用 型作用型作用 汗腺汗腺 1 1 手脚心分泌手脚心分泌腺腺 唾液腺唾液腺 1 1 分泌分泌体体 胃肠及胃肠及 呼吸道呼吸道 脂肪脂肪 2 2， 1 1 脂肪分解脂肪分解代代 肝肝 1 1， 2 2 糖原分解糖原分解谢谢 肌肉肌肉 2 2 糖原分解糖原分解药理学多媒体四、传出神经药的作用方式1 1、直接与受体结合、直接与受体结合大部分药物都是直接与受体结合而产生激动或阻大部分药物都是直接与受体结合而产生激动或阻断受体的效应。如拟胆碱作用和抗胆碱作用；拟断受体的效应。如拟胆碱作用和抗胆碱作用；拟肾上腺素作用和抗肾上腺素作用。肾上腺素作用和抗肾上腺素作用。2 2、影响递质的体内过程、影响递质的体内过程药物通过影响递质合成、储存、转化、破坏产生药物通过影响递质合成、储存、转化、破坏产生拟似或拮抗作用。如胆碱酯酶抑制药、胆碱酯酶拟似或拮抗作用。如胆碱酯酶抑制药、胆碱酯酶复活药、抗高血压药（利血平）等。复活药、抗高血压药（利血平）等。药理学多媒体五、传出神经系统药的分类（一）胆碱受体激动药（二）胆碱受体阻断药（三）肾上腺素受体激动药（四）肾上腺素受体阻断药药理学多媒体胆碱受体激动药（一）（一）MM、N N受体激动药受体激动药 乙酰胆碱、氨甲酰胆碱乙酰胆碱、氨甲酰胆碱（二）（二）MM受体激动药受体激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱（三）（三）N N受体激动药受体激动药 烟碱（少量）烟碱（少量）（四）胆碱酯酶抑制药（四）胆碱酯酶抑制药 新斯的明、吡斯的明、毒扁豆碱、加兰他敏新斯的明、吡斯的明、毒扁豆碱、加兰他敏药理学多媒体胆碱受体阻断药（一）M受体阻断药 阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、后马托品、丙胺太林（二）N1 1受体阻断药 美加明、阿方那特（三） N2 2受体阻断药 筒箭毒碱、琥珀胆碱药理学多媒体肾上腺素受体激动药（一）（一） 、 受体激动药受体激动药 肾上腺素、麻黄碱、肾上腺素、麻黄碱、（二）（二） 受体激动药受体激动药 去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素（三）（三） 受体激动药受体激动药 异丙肾上腺素、克伦特罗、异丙肾上腺素、克伦特罗、（四）（四） 、 、DADA 受体激动药受体激动药 多巴胺多巴胺药理学多媒体肾上腺素受体阻断药（一）（一） 、 受体阻断药受体阻断药 拉贝洛尔拉贝洛尔（二）（二） 受体阻断药受体阻断药 酚妥拉明酚妥拉明（三）（三） 1 1 受体阻断药受体阻断药 哌唑嗪哌唑嗪（四）（四） 受体阻断药受体阻断药 普萘洛尔、阿替洛尔普萘洛尔、阿替洛尔药理学多媒体目标检测题：一、名词解释一、名词解释1、M样症状2、N样症状3、型作用4、型作用药理学多媒体目标检测题：二、填空题二、填空题1、能选择性地与毒蕈碱结合的受体 为 ，与烟碱结合的受体为 。2、Ach释放后作用消失的主要原因是 。NA释放后作用消失的主 要原因是 。药理学多媒体目标检测题：三、选择题三、选择题1、M受体主要分布于（ ）A、自主神经节B、副交感神经节后纤维支配的效应器上C、肾上腺隋质D、骨骼肌细胞上E、交感神经节后纤维支配的效应器上药理学多媒体目标检测题：2、中途不更换神经元的神经是（ ）A、多数交感神经B、副交感神经C、运动神经D、自主神经E、以上都不是药理学多媒体目标检测题：3、能选择性与毒蕈碱结合的胆碱受体为（）A、M受体B、N受体C、 受体D、 受体E、DA受体 药理学多媒体目标检测题：4、效应器的受体激动时不会直接引起（）A、血管收缩B、支气管收缩C、括约肌收缩D、瞳孔缩小E、腺体分泌增加药理学多媒体目标检测题：5、阻断自主神经节的N受体可引起（ ）A、唾液分泌增加B、血压降低C、胃肠蠕动增加D、呼吸肌麻痹E、重症肌无力药理学多媒体目标检测题：6、M受体激动时可使（ ）A、皮肤、粘膜血管扩张B、瞳孔散大C、睫状肌松弛D、糖原分解E、脂肪分解药理学多媒体目标检测题：四、简答题四、简答题1、传出神经系统药与神经递质有何关系？2、根据药物的作用对传出神经药如何分类。药理学多媒体软件说明本课件适用于临床、护理、医学影像技术、口腔本课件适用于临床、护理、医学影像技术、口腔工艺技术、药学、检验等专业。工艺技术、药学、检验等专业。该课件的优点是重点突出，条理化强，便于学生该课件的优点是重点突出，条理化强，便于学生掌握、记忆。同时运用实例将掌握、记忆。同时运用实例将MM样作用、样作用、N N样作用、样作用、 型作用及型作用及 型作用与传出神经药密切联系，使学型作用与传出神经药密切联系，使学生将抽象的学习与实际药物的作用及应用联系起生将抽象的学习与实际药物的作用及应用联系起来，提高了学生的学习兴趣，增强了知识的连接来，提高了学生的学习兴趣，增强了知识的连接性、运用性、逻辑性和推理性。起到了举一反三、性、运用性、逻辑性和推理性。起到了举一反三、融会贯通的效果。融会贯通的效果。药理学多媒体 谢谢药理学多媒体ThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-ThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#o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