大家好！2007-5-81卫 生 管 理2007年5月2007-5-821.卫生的几个概念1.1 WHO对“卫生”的定义是：身体、精神与社会处于完全良好状态。GMP对卫生的定义是：指与药品生产相关的空气、水源、地面、人员、生产车间、设备、空气净化系统及生产用原辅料等符合一定要求。1.2生产卫生：是指生产过程中所采取的各种防止微生物污染的措施。2007-5-831.卫生的几个概念1.3污染：作为处理对象的物体或物质，由于粘附，混入或产生某种物质，其性能和机能能产生了不良影响的过程或使其处于不良影响的状态。1.4交叉污染：在生产中，一种原料、中间产品或成品被另一种原料或产品污染。1.5消毒：用物理或化学方法抑制物体上的病原微生物生长。1.6灭菌：用物理或化学方法杀灭物体上的病原微生物。2007-5-842.药品生产企业卫生管理的意义2.1 药品生产质量关规范规定必须实施的我国药品生产质量关规范（1998年修订）第六章有9条卫生管理的规定，占整个规范内容的10.23%药品生产质量关规范的基本精神是：防止污染和交叉污染；两个基本点是：卫生、文件。加强卫生管理是防止污染和交叉污染重要措施。因此必须建立健全卫生管理系统。GMP对卫生的总体要求是：药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。2007-5-852.药品生产企业卫生管理的意义2.2药品的卫生状况对患者来说是十分重要的 。如：注射剂中存在未杀灭的细菌、毒素可导致患者的病情的复杂或者引起新的感染和毒害作用，甚至导致死亡。眼用制剂污染了细菌（金葡菌、绿脓杆菌）可能导致患者失明等。2007-5-863.卫生管理的分类环境卫生人员卫生生产工艺卫生2007-5-873.1环境卫生药品生产环境是指与药品生产相关的空气、水源、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质等。GMP对生产外环境（厂区）要求是：药品生产企业必须有整洁的环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和生产辅助区的总体布局要合理，不得互相防碍。2007-5-883.1环境卫生规范第九条：厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内及相邻厂房之间的生产操作不得相互防碍。规范第十条：厂房应有防止昆虫和其它动物进入的设施。2007-5-893.2人员卫生药品生产过程中始终有人的操作活动，所以说人是药品生产过程中最大的污染源之一。从事药品生产的人员在入厂前必须进行全面体检，每年还要定期体检。并建立个人健康档案。对传染病患者、皮肤有伤口者要立即调离药品生产岗位。2007-5-8103.2.1个体卫生手的卫生：药品生产人员不得使用化妆品和佩带首饰；生产操作前要进行手的清洁和消毒，在生产过程中也必须一直保持手的卫生；在无菌生产区，为达到无菌生产要求还必须戴无菌手套。口腔、鼻腔、头发的卫生：洁净区（对药品生产环境的温度、湿度、尘埃粒子、微生物等进行控制的区域）内药品生产过程中必须戴口罩和帽，以防止口腔、鼻腔、头发等散发的污物对药品造成污染。2007-5-8113.2.2工作服或防护服工作服或防护服的作用：一是防止人体散发的污物对药品造成污染，二是避免药品对人员的污染或危害。材质和式样要求：一般区没有严格要求。洁净区的工作服必须选用防静电、耐清洗、耐腐蚀、不起折、不脱落的织物材料。式样简单、平整，颜色用于区示不同的洁净级别或不同的人员使用。当人员离开洁净区必须脱去工作服。2007-5-8123.2.3人员在洁净区内的自我约束在洁净区工作的人员必须严格遵守洁净区的管理规则。在洁净区内人员进出次数应尽可能的少，同时在操作过程中应减小动作幅度，文明操作。尽量避免不必要的走动或移动，以保持洁净区的气流、风量和风压等，保证洁净区的净化级别。不串岗，进出洁净室要随手关门，做到关门生产总之，在洁净区工作的人员操作和行动都要有自我约束的概念。2007-5-8133.3生产工艺卫生生产工艺卫生包括原辅料、设备、容器工具、生产介质、工艺技术及工艺流程等卫生。2007-5-8143.3.1原辅料卫生生产原辅料过程中使用的材料、容器、溶剂等的卫生可能影响到原辅料的质量，而原辅料的质量直接影响药品质量。因此对于原辅料的卫生问题，应从原辅料订购开始引起重视，加强对供应商的审计和考察。原辅料进厂后的检验、使用全过程均要严格按照规范规定的卫生要求进行处理。2007-5-8153.3.2设备卫生规范第三十二条规定：直接接触药品的设备表面应光滑、平整、易清洗和消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化和吸附药品。设备所使用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。输送生产药品物料管道的安装必须引起重视，为避免批与批之间的交叉污染，安装的管道要能便于清洗和消毒。主要设备的清洁、消毒或灭菌应建立相应的制度或规程，并应有操作、检查验收或验证记录。2007-5-8163.3.3生产介质卫生药品生产介质主要包括：水、压缩空气、蒸汽、惰性填充气体等。药品生产过程中使用的介质较多，大部分介质都有一个产生、输送和使用的过程，在每个过程都隐藏着介质本身受到污染的机会。介质本身的卫生和质量不稳定，也就造成药品质量上的波动。2007-5-8173.3.4工艺技术卫生v一些工艺技术参数（如温度、时间、酸碱度等）和工艺流程（如过滤）也可能造成产品的污染。适宜的温度正是微生物繁殖的条件，如新鲜的蒸馏水自然冷却到室温，就有可能被微生物污染。时间的影响：如大输液灌装结束到灭菌，存放时间不得超过2小时，否则可能回滋生细菌。2007-5-8183.3.4工艺技术卫生酸碱度（PH值）主要影响药品的稳定性，但细菌的生长有一定的最佳ph值范围，因此ph值也可以影响药品的卫生。2007-5-8193.3.5工艺流程卫生工艺流程是否优化也可能影响产品的微生物状况，如过滤，本来是一种较为常见的直接除菌法，如果操作不当、过滤器损坏或滤器选择不当，都可能影响除菌的效果，甚至反而污染产品。2007-5-8204.不同生产区域对卫生的要求4.1 一般生产区对环境卫生的要求地面整洁、门窗玻璃、墙面、顶棚清洁完好。设备、管道、管线排列整齐并包扎光洁，无跑、冒、滴、漏，定期清洁、维修并有记录设备、容器、工具按定置管理要求放置并符合清洗标准生产场所不得吸烟，不得吃食品，不得存放于生产无关的物品和私人杂物2007-5-8214.不同生产区域对卫生的要求4.2 30万级、10万级对环境卫生的要求 除符合一般生产区对环境卫生要求外，还必须严格执行洁净区管理制度区域内的环境控制应符合温度和湿度、压差、送风量、新鲜空气量、微生物限度等要求质控部门要指定专人定期检查本区工艺卫生及洁净度，并有记录2007-5-8224.不同生产区域对卫生的要求4.3 1万级、100级对环境卫生的要求除符合一般生产区和30万级、10万级对环境的卫生要求外，还必须严格执行本洁净区管理制度。区域内的环境控制应符合温度和湿度、压差、送风量、新鲜空气量等要求。菌落测试每班一次。2007-5-8234.不同生产区域对卫生的要求4.4 1万级、100万级对环境卫生的要求更换品种时，必须将顶棚、地面、地板用消毒剂擦拭干净。接触药物的容器、器件洗涤干净后灭菌。工具、台板用无菌水冲洗后，再用消毒剂擦拭。洁净室不得安排三班生产，每天须有足够时间用于消毒。更换品种时必须至少有6 h的间歇。2007-5-8245.生产区域的清洁、消毒不同生产区域对不同微粒和微生物的限度要求是不同的，一方面是通过洁净区的设计和净化设施来控制，另一方面是通过要求清洁的程度和清洁的频率来控制（清洁的程度和清洁的频率还受许多因素的影响，如原料、中间体对洁净区的污染程度、设备情况、成品、生产工艺的净化要求）我国GMP（1998年修订）第五十五条规定：“洁净室（区）应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株”。2007-5-8256.卫生管理主要文件： 清洁规程 6.1 对溶剂、清洁剂、清洁工具的要求对清洁使用的溶剂、清洁剂和工具有明确的规定，任何有关溶剂、清洁剂和工具的变更都要根据清洁规程的要求进行清洁效果评价和验证。 水（饮用水、纯化水、注射用水）是最好的溶剂、特殊情况下可以根据污垢的溶解性采用有机溶剂，如乙醇、丙酮等。清洁剂应对设备表面没有腐蚀性、无毒、无污染、易溶于水、对清洗的物质有助溶性或者可以帮助悬浮物质沉淀。如果采用人工清洗，清洁剂应对人的健康没有影响。使用的清洁工具应不脱落纤维、颗粒。2007-5-8266.卫生管理主要文件：清洁规程6.2清洁规程的内容要求： 操作者的姓名及签名。安全等方面的注意事项。规定对所清洁设备的分解程度以提高对不易清洗部位的清洁质量。对清洁所使用的溶剂、清洁剂和工具应有明确的规定，水或其他溶剂应规定其质量标准、用量和温度等，清洁剂应规定其名称、浓度和稀释方法，若使用清洁工具应明确其使用步骤及清洁工具的清洁方法。2007-5-8276.卫生管理主要文件：清洁规程6.3清洁规程的内容要求清洁指令应包括清洁的详细操作步骤和方法，应指明操作者如何将难以清洁的部位清洁干净。清洗后干燥过程的操作指令。清洁状态的标示。各种相关的时间限定：清洁、消毒频次。2007-5-8286.卫生管理主要文件：清洁规程6.4 清洁的程序要求： 先物后地 先内后外 先上后下 先拆后洗 先零后整2007-5-829