心肌心肌M M细胞的认识及其临床进展细胞的认识及其临床进展东南大学医学院附属蚌埠第三医院杨荣平东南大学医学院附属蚌埠第三医院杨荣平心肌细胞学研讨的三个历程 心肌细胞学的研讨始于60年代，当时由于：1,标本难得; 2,分别心肌细胞技术上存在困难。从而影响了心肌细胞电生理学的研讨。80年代，由于: 1,膜片钳技术的运用；2,心脏外科手术；3,心脏移植的开展。人心肌细胞电生理学研讨得到了飞速的开展。90年以来，随着心肌细胞离子流离子通道学研讨不断深化，才证明了人类心肌中存在M细胞， 从而为心律失常的发活力制和及抗心律失常药物的作用开辟了新的实际。M细胞的发现细胞的发现 目前知心室壁含有种目前知心室壁含有种4 4不同类型的心肌细胞不同类型的心肌细胞: :心内心内膜细胞、心外膜细胞、膜细胞、心外膜细胞、M M细胞和浦倾野细胞细胞和浦倾野细胞. .各有其不各有其不同的功能和电生理特性。同的功能和电生理特性。多年来，人们对心室肌细胞的电生理和药理研讨多年来，人们对心室肌细胞的电生理和药理研讨最多的是浦倾野细胞、心内膜层细胞和心外膜细胞。最多的是浦倾野细胞、心内膜层细胞和心外膜细胞。直到直到19911991年有人在犬动物心室肌和患者心肺移植研讨年有人在犬动物心室肌和患者心肺移植研讨中发现，在心内膜细胞和心外膜细胞之间，存在着不中发现，在心内膜细胞和心外膜细胞之间，存在着不同的动作电位形状、离子流、缺血耐受性和药理反响同的动作电位形状、离子流、缺血耐受性和药理反响等特殊反响，由于其位于心室壁中层，故命为等特殊反响，由于其位于心室壁中层，故命为M M细胞。细胞。M细胞的主要功能细胞的主要功能1，M细胞促进心内膜、心外膜细胞促进心内膜、心外膜心肌之间的传导心肌之间的传导2，影响或参与心电图复极波的，影响或参与心电图复极波的构成构成3，促心律失常作用在某些疾，促心律失常作用在某些疾病和药物作用下。病和药物作用下。 M M细胞主要分布特点细胞主要分布特点 1, M 1, M细胞主要分布在细胞主要分布在: :心室肌内心室肌内( ( 包括室间隔、乳包括室间隔、乳头肌和肌小梁头肌和肌小梁) )。约占心室肌构成的。约占心室肌构成的30304040。2, M2, M细胞区距心外膜外表细胞区距心外膜外表1 15mm, 5mm, 距心内膜外表距心内膜外表5 57mm.7mm.。 3, M 3, M细胞区内无浦肯野纤维存在细胞区内无浦肯野纤维存在, ,由于浦肯野纤维由于浦肯野纤维由内膜透入心肌深度小于由内膜透入心肌深度小于2 23mm, 3mm, 故浦肯野纤维与故浦肯野纤维与M M细细胞没有直接联络。胞没有直接联络。 4, 4,心室肌动作电位的构成，主要是靠心室肌动作电位的构成，主要是靠M M细胞与心内细胞与心内膜细胞之间过渡细胞移行细胞膜细胞之间过渡细胞移行细胞) )联络来完成。移行细联络来完成。移行细胞主要贯穿于胞主要贯穿于M M细胞区与心内膜、心外膜区之间，尤其细胞区与心内膜、心外膜区之间，尤其与心内膜区之间有较宽的区域。与心内膜区之间有较宽的区域。 M细胞与浦肯野氏细胞的比较细胞与浦肯野氏细胞的比较1，分布范围，分布范围M细胞分布于心室壁中层；细胞分布于心室壁中层； 浦肯野氏细胞多位于心内膜下浦肯野氏细胞多位于心内膜下23mm处。处。 2，自律性，自律性 M细胞无自律性，动作电位细胞无自律性，动作电位4相相无自动除极化无自动除极化,儿茶儿茶酚胺、低钾条件下可发生酚胺、低钾条件下可发生4相相自动除极化；自动除极化； 而浦肯野氏细胞有自动除极化而浦肯野氏细胞有自动除极化景象、有自律性。景象、有自律性。3，传导速度，传导速度M细胞的传导速度介于浦肯细胞的传导速度介于浦肯野氏细胞和普通心室肌野氏细胞和普通心室肌细胞之间。细胞之间。 正常心室肌细胞动作电位及离子转运正常心室肌细胞动作电位及离子转运0 0期去极化期期去极化期:QRS:QRS波波变化：化： -90mV+30mV -90mV+30mV历时：12mS 12mS 机制：机制：Na+ Na+ 快速内流快速内流1 1期快速复极化初期：期快速复极化初期：J J点点变化：膜内化：膜内电位由位由+30 mV0mV +30 mV0mV 历时：10 mS 10 mS 机制：机制：K+ K+ 短短暂快速外流快速外流 00期和期和1 1期构成峰期构成峰电位位 2 2期平台期期平台期: ST: ST段段 变化：化：电位根本停滞于位根本停滞于OmVOmV左右左右 历时： 100 100一一150mS150mS机制：机制：Ca+Ca+缓慢内流慢内流 3 3期快速复极末期：期快速复极末期：T T波波变化：膜内化：膜内电位由位由0mV-90mV0mV-90mV历时：100100150mS 150mS 机制：机制：K+ K+ 快速外流快速外流4 4期静息期：期静息期：T-QT-Q间期期期期间期期变化：膜内化：膜内电位位稳定在定在-90mV-90mV机制：机制：钠钾泵的自的自动转运作用运作用-90mV-90mVK+K+Na+Na+K+K+ K+K+K+K+ K+K+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+2Na+2Na+3K+3K+3Na+3Na+Ca2+Ca2+细细胞外胞外胞外胞外细细胞内胞内胞内胞内0 01 12 23 34 44 40mV0mV正常心室肌正常心室肌细胞离子胞离子转运运K+K+ M细胞电生理特性细胞电生理特性1,M1,M细胞有胞有较多的瞬多的瞬间外向外向 k+ k+电流流ItoIto, , 故故动作作电位呈尖位呈尖峰峰- -切迹切迹- -圆顶形状形状驼峰。峰。2,M2,M细胞的胞的动作作电位位时程程(APD(APD较心外膜，心内膜心肌心外膜，心内膜心肌细胞胞的的动作作电位位时程明程明显延伸延伸, ,故故M M细胞复极完成最晚胞复极完成最晚( (在在T T波波终了了) )。3,M3,M细胞的胞的APDAPD具有独特而具有独特而显著著的慢的慢频率依率依赖性和性和对药物的特物的特殊反响，在心殊反响，在心动过缓时，许多多药物作用于物作用于M M细胞胞, ,容易容易发生后生后除极除极触触发活活动折返折返室速、室速、室室颤。 M细胞与心律失常的关系细胞与心律失常的关系 现代研讨以为：现代研讨以为：M细胞在某些病症心肌缺细胞在某些病症心肌缺血、缺氧、低钾等和药物作用下，可致心律失血、缺氧、低钾等和药物作用下，可致心律失常，其机制为：常，其机制为：1, M细胞动作电位时程长细胞动作电位时程长, 尤其在心动过缓尤其在心动过缓时，时，APD延伸更明显延伸更明显, 易引起心室肌复极速度不易引起心室肌复极速度不一致，致一致，致Q-T离散度添加和壁内折返离散度添加和壁内折返, 产生折返产生折返性心律失常如室早、室速、室颤等。性心律失常如室早、室速、室颤等。 2, 某些药物钙阻滞剂等某些药物钙阻滞剂等)可使可使M细胞的动作细胞的动作电位时程更加延伸，诱发后除极在电位时程更加延伸，诱发后除极在0相除极之相除极之后所发生的除极称后除极，产生恶性心律失常。后所发生的除极称后除极，产生恶性心律失常。3, M细胞与心外膜细胞一样细胞与心外膜细胞一样,对心室肌的超对心室肌的超凡期传导起作用，同时凡期传导起作用，同时,它们又是缺血和再灌注它们又是缺血和再灌注心律失常的异位起搏点和折返激动的始动部位。心律失常的异位起搏点和折返激动的始动部位。 在没有器质性心脏病的患者发生的特发性室性心在没有器质性心脏病的患者发生的特发性室性心动过速，其异位兴奋灶常位于动过速，其异位兴奋灶常位于M细胞区和心外膜细胞区和心外膜区。区。后除极新概念后除极新概念 在一个在一个APDAPD中继中继0 0相除极之后所相除极之后所发生的除极称后除极。所致异常激发生的除极称后除极。所致异常激动称触发活动动称触发活动早后除极早后除极: Ca2+内流内流复极复极2相或相或3相相 APD过度延伸度延伸时易易发生生治治疗措施：措施：钙拮抗拮抗剂利多卡因促利多卡因促进K+外流外流晚后除极晚后除极:Ca2+过多引起多引起Na+内流内流复极复极4相相 ? 见于于强心苷中毒、心肌缺心苷中毒、心肌缺血，血，细胞外高胞外高钙治治疗措施：措施：钙拮抗拮抗剂；钠通道阻断通道阻断剂M细胞与心电图变化细胞与心电图变化M细胞与细胞与J波产生波产生既往以为既往以为: J波在临床没有明显的意义，尤其波在临床没有明显的意义，尤其是较小的是较小的J波常被忽视。近年来波常被忽视。近年来,随着随着Brugada综综合症以及特发性室颤作为一独立的病症而被注重合症以及特发性室颤作为一独立的病症而被注重, 心电图中的心电图中的J涉及临床意义倍受关注。尤其是较涉及临床意义倍受关注。尤其是较大的大的J波出现，能够会诱发恶性室性心律失常和波出现，能够会诱发恶性室性心律失常和猝死。其发活力理还能够与猝死。其发活力理还能够与M细胞心电活动异常细胞心电活动异常有关。有关。研讨证明：在某些病症研讨证明：在某些病症 ( 如低温、高血钙、如低温、高血钙、心肌缺血、植物性神经紊乱及颅脑病变等心肌缺血、植物性神经紊乱及颅脑病变等) 时时, 心外膜细胞和心外膜细胞和M细胞动作电位的尖峰圆顶和细胞动作电位的尖峰圆顶和1,2相相之间的切迹变的更明显，动作电位缩短，之间的切迹变的更明显，动作电位缩短，2相平相平台丧失，过早复极而产生台丧失，过早复极而产生J波。波。 J J波与波与J J点的区别点的区别J J 波是波是QRSQRS终末部分的低终末部分的低振幅小波，过起始于振幅小波，过起始于R R波波降支部分，呈驼峰状。降支部分，呈驼峰状。J J点是点是QRSQRS与与STST段的结合点。段的结合点。标志着心室除极终了、复标志着心室除极终了、复极开场。极开场。在低温情况时出现的在低温情况时出现的J J波波J J波与心率的关系早期复极综合症波与心率的关系早期复极综合症特发性特发性J J波致心室颤抖波致心室颤抖J J波如无其它缘由存在时，称为特发性波如无其它缘由存在时，称为特发性J J波。其特点波。其特点为反复发作室速、室颤、晕厥、甚至猝死。为反复发作室速、室颤、晕厥、甚至猝死。异常异常J J波与室速波与室速 男性，男性，7070岁。有岁。有1010余年高血压史。入院当余年高血压史。入院当天早餐时突发晕厥。天早餐时突发晕厥。图图: :多形室性心动过速，发作前的多形室性心动过速，发作前的QRSQRS波有波有明显明显J J波，且为室性早搏所引发。波，且为室性早搏所引发。M细胞与细胞与U波构成波构成 心电图上明显的心电图上明显的U波常见于波常见于心动过缓，运用延伸动作电位和心动过缓，运用延伸动作电位和诱发早期后除极的药物如索他洛诱发早期后除极的药物如索他洛尔尔,常可以使其变得更加明显，常可以使其变得更加明显，并且引起严重的心律失常。并且引起严重的心律失常。机制：机制：U波的发活力制目前尚末明波的发活力制目前尚末明了。近年来了。近年来,由于由于M细胞的被发细胞的被发现后，以为现后，以为T波是大部分心室肌波是大部分心室肌的复极波的复极波,而而U波是波是M细胞复极延细胞复极延迟构成的结果。迟构成的结果。临床意义：临床意义：U波的异常是指倒置、增波的异常是指倒置、增高及低平等提示有心肌损害，高及低平等提示有心肌损害，常见的缘由是高血压，冠心病、常见的缘由是高血压，冠心病、瓣膜病病变及电解质紊乱等。瓣膜病病变及电解质紊乱等。U U波倒置：深度波倒置：深度0.5mm0.5mm心肌缺血心肌缺血静息静息U U波倒置：左主干或多支病变、心功能差波倒置：左主干或多支病变、心功能差心绞痛时心绞痛时U U波倒置：发作时呈一过性波倒置：发作时呈一过性1 12 2小时小时伴伴STSTT T呈缺血性改动呈缺血性改动U U波增高：波增高：2mm2mm为增高。低钾时常伴为增高。低钾时常伴T T波低平和波低平和STST段下移。段下移。 常见于低钾血症，心动过缓，少数运发动等。常见于低钾血症，心动过缓，少数运发动等。U U波电交替：与心肌损害有关。波电交替：与心肌损害有关。有人指出宏大的有人指出宏大的U U波伴电交替是心肌兴奋性增高的表波伴电交替是心肌兴奋性增高的表现，常是发生严重心律失常的前奏。现，常是发生严重心律失常的前奏。 缺血性缺血性U波倒置波倒置男性，男性，54岁。冠心病不稳定型心绞痛，前岁。冠心病不稳定型心绞痛，前降支病变。降支病变。图图A：心肌缺血时，：心肌缺血时，V2V4导联导联ST段弓背抬高，段弓背抬高，V3V5导联导联U波倒置。波倒置。图图B：心绞痛发作停顿：心绞痛发作停顿U波倒置消逝，波倒置消逝，V2V3导联导联U波直立。波直立。 M 细胞与细胞与2相折返常相折返常 既往以为既往以为,快速性心律失常的快速性心律失常的折返激动是由折返激动是由0相去极化电流所致。相去极化电流所致。 晚近研讨发现动作电位晚近研讨发现动作电位2相平台期相平台期部分电流亦可引起折返激动，从部分电流亦可引起折返激动，从而诱发室性心律失常。而诱发室性心律失常。1993年有年有人提出人提出2相折返概念相折返概念,称此为称此为2相折相折返。返。目前研讨以为：目前研讨以为：Brugada综合综合症和特发性症和特发性J波并发的恶性心律失波并发的恶性心律失常，心肌缺血和再灌注心律失常，常，心肌缺血和再灌注心律失常，Ic类抗心律失常药所致的心律失常类抗心律失常药所致的心律失常及致心律失常右室发育不良出现及致心律失常右室发育不良出现的室性心律失常均与的室性心律失常均与 2相折返有关。相折返有关。而而2折返的发生与折返的发生与M细胞的作用有细胞的作用有着亲密的联络。着亲密的联络。 M细胞导致细胞导致2相折返的机制相折返的机制 1，2相平台的丧失是产生相平台的丧失是产生2相折返的主相折返的主要缘由。由于部分要缘由。由于部分2相平台丧失相平台丧失,和正常和正常区平台存在的心肌之间构成电位差，较区平台存在的心肌之间构成电位差，较强的电紧张性扩布从平台存在区向平台强的电紧张性扩布从平台存在区向平台消逝区心肌传播，引起部分的再兴奋，消逝区心肌传播，引起部分的再兴奋，产生相折返性心律失常。产生相折返性心律失常。2，另一方面，另一方面,心肌细胞在某些药物心肌细胞在某些药物或病理情况下，如受钾通道激活剂、钠或病理情况下，如受钾通道激活剂、钠通道阻断剂作用、代谢妨碍，心肌缺血、通道阻断剂作用、代谢妨碍，心肌缺血、植物性神经张力不平衡、心肌细胞的植物性神经张力不平衡、心肌细胞的功能异常、缺如或数目减少均能促使心功能异常、缺如或数目减少均能促使心肌去极、复极的异常，从而产生相折肌去极、复极的异常，从而产生相折返性室性心律失常，返性室性心律失常，药物对药物对M细胞电生理特性的影响细胞电生理特性的影响临床发现：某些抗心律失常药物可以致心律失临床发现：某些抗心律失常药物可以致心律失常，其机制不甚清楚。但晚近研讨阐明能够与心外常，其机制不甚清楚。但晚近研讨阐明能够与心外膜细胞、膜细胞、M 细胞和心内膜细胞对多种药物有完全不细胞和心内膜细胞对多种药物有完全不同的反响有关同的反响有关,并指出并指出M细胞在致药物性心律失常细胞在致药物性心律失常的发生中起到了重要的作用。的发生中起到了重要的作用。 同时以为同时以为M细胞能够细胞能够是多种药物作用的靶点。是多种药物作用的靶点。抗心律失常药分类抗心律失常药分类 第一第一类药物：物：钠通道阻滞通道阻滞药 a组 (适度阻滞适度阻滞)：奎尼丁、普：奎尼丁、普酰胺、吡二丙胺等胺、吡二丙胺等 b组(轻度阻滞度阻滞)： 利多卡因、苯妥英利多卡因、苯妥英钠、美西律、美西律、 安博律定、妥卡胺、乙安博律定、妥卡胺、乙吗噻嗪等；等； c组(明明显阻滞阻滞)：普：普罗帕帕酮、恩卡胺、氟卡胺、乙、恩卡胺、氟卡胺、乙吗胺等。胺等。 第二第二类药物物: B受体阻滞受体阻滞剂 美多心安美多心安 第三第三类药物：物：选择地延伸复极地延伸复极过程的程的药 乙胺碘乙胺碘呋酮、溴、溴苄铵等。等。 第四第四类药物：物：钙拮抗拮抗剂 异搏定、硫氮卓异搏定、硫氮卓酮等。等。 第五第五类药物：洋地黄物：洋地黄类 类抗心律失常抗心律失常药：奎尼丁：慢奎尼丁：慢频率率时，能延伸，能延伸3 3种心肌种心肌细胞的胞的APDAPD，其中以延伸，其中以延伸M M细胞胞APDAPD为显著，当低著，当低钾时作作用更加明用更加明显，很容易使，很容易使M M细胞胞产生后除极，生后除极，诱发的触的触发活活动。而不能使心外膜下和心内膜下。而不能使心外膜下和心内膜下产生生类似似电生理反响生理反响 美西律：在慢美西律：在慢频率率时，美西律可抑制晚期，美西律可抑制晚期钠内流内流(INa)(INa)，使，使动作作电位位2 2相相缩短。由于短。由于M M细胞的晚胞的晚期期钠内流内流较心外膜、心内膜心肌心外膜、心内膜心肌细胞大，故胞大，故M M细胞的胞的APDAPD缩短更明短更明显，使，使3 3种种细胞的胞的APDAPD趋于一致，于一致，并已并已证明明这一作用与美西律抗心律失常效一作用与美西律抗心律失常效应相关。相关。 氟卡胺：低氟卡胺：低浓度的氟卡尼延伸心外膜心肌度的氟卡尼延伸心外膜心肌细胞的胞的APDAPD，高，高浓度那么使度那么使缩短短APDAPD，对心内膜心肌心内膜心肌细胞作用甚弱，从而在两种胞作用甚弱，从而在两种细胞之胞之间产生复极离生复极离散。氟卡尼散。氟卡尼对M M细胞的胞的电生理作用未生理作用未见报道。道。类抗心律失常抗心律失常药： 索他洛索他洛尔非非选折折B B阻滞阻滞剂故兼有故兼有和和类抗心律失常抗心律失常药物的特征。物的特征。能能显著延伸著延伸M M细胞的胞的动作作电位和心肌复极位和心肌复极时间，但不影响，但不影响传导。 类抗心律失常抗心律失常药胺碘胺碘酮对三三层心肌心肌细胞胞APDAPD延伸延伸趋向一致，向一致，而很少而很少发生尖端改生尖端改动型室速。型室速。此外，此外，红霉素、洋地黄、去甲霉素、洋地黄、去甲肾上腺素、阿上腺素、阿米洛利、高米洛利、高钙溶液和低血溶液和低血钾等均可使等均可使M M细胞胞产生生延延迟后除极后除极DADDAD及其及其诱发的触的触发活活动99。 总之，人们对心肌细胞电生理活动的研讨目前还处总之，人们对心肌细胞电生理活动的研讨目前还处于初始阶段，仅仅研讨了几种离子通道。不能简单地把于初始阶段，仅仅研讨了几种离子通道。不能简单地把动物实验的结果，直接引伸到人类。因此，很难反映出动物实验的结果，直接引伸到人类。因此，很难反映出人心肌细胞在病理生理情况，以及心肌细胞在神经、体人心肌细胞在病理生理情况，以及心肌细胞在神经、体液作用下的电活动。当今，液作用下的电活动。当今，M M细胞的发现，使我们对心肌细胞的发现，使我们对心肌细胞的电生理特性有了新的认识，同时为我们了解心律细胞的电生理特性有了新的认识，同时为我们了解心律失常的发活力制、合理地选用抗心律失常等药物和介入失常的发活力制、合理地选用抗心律失常等药物和介入性治疗提供了新的途径。性治疗提供了新的途径。谢谢！