第十章第十章 核苷酸代谢核苷酸代谢NucleotideMetabolism第一节第一节核苷酸代谢概论核苷酸代谢概论OutlineforNucleotideMetabolism核核苷苷酸酸(nucleotide)(nucleotide)是是构构成成核核酸酸(nucleic (nucleic acid)acid)的基本单位。的基本单位。主主要要由由机机体体自自身身合合成成，不不属属于于营营养养必必需需物物质质。一、一、核苷酸的生理功用：核苷酸的生理功用： 作为合成核酸的原料：作为合成核酸的原料：如用如用ATP，GTP，CTP，UTP合成合成RNA，用，用dATP，dGTP，dCTP，dTTP合成合成DNA。 作为能量的贮存和供应形式：作为能量的贮存和供应形式：除除ATP之外，还有之外，还有GTP，UTP，CTP等。等。 参与代谢或生理活动的调节：参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸如环核苷酸cAMP和和cGMP作为激素的第二信使。作为激素的第二信使。 参与构成酶的辅酶或辅基：参与构成酶的辅酶或辅基：如在如在NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的成分。中均含有核苷酸的成分。 作为代谢中间物的载体：作为代谢中间物的载体：如用如用UDP携带糖基，用携带糖基，用CDP携带胆碱，胆胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸携带胆碱，胆胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸（SAM）等。）等。从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway)补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)二、核苷酸的合成代谢有从头合成和二、核苷酸的合成代谢有从头合成和补救合成两种途径补救合成两种途径食物核蛋白食物核蛋白胃酸胃酸蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）单核苷酸单核苷酸水解水解3，5-磷酸二酯键磷酸二酯键H2O胰核酸酶胰核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase）脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶 (DNase)食物中核酸的消化食物中核酸的消化三、核苷酸的降解和补救合成具有重要三、核苷酸的降解和补救合成具有重要生物学意义生物学意义胰胰、肠肠核核苷苷酸酸酶酶（nucleotidase）（磷酸单酯酶）（磷酸单酯酶）H2O磷酸磷酸核苷核苷碱基碱基戊糖（或戊糖戊糖（或戊糖-1-磷酸）磷酸） 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（nucleoside phosphorylase）核苷酶核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）（水解或磷酸解） 核苷水解酶核苷水解酶（nucleoside hydrolase）H2OH3PO4单核苷酸单核苷酸最后水解产生戊糖和含氮碱。最后水解产生戊糖和含氮碱。这些水解产物中，只有磷酸和戊糖可被这些水解产物中，只有磷酸和戊糖可被吸收利用。吸收利用。 碱基则主要被分解而排出体外。碱基则主要被分解而排出体外。核核苷苷酸酸的的补补救救合合成成途途径径回回收收利利用用现现成成的嘌呤的嘌呤/ /嘧啶碱或核苷合成核苷酸。嘧啶碱或核苷合成核苷酸。细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部的核酸逐步分解为核苷酸，或进一步分的核酸逐步分解为核苷酸，或进一步分解为碱基、戊糖和磷酸，以维持细胞内解为碱基、戊糖和磷酸，以维持细胞内遗传物质的稳定。遗传物质的稳定。细胞内核酸的消化细胞内核酸的消化R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）IMPATPAMPPRPP合合成酶成酶AMP GMP UMP TMPCTP嘌呤嘌呤/嘧啶碱嘧啶碱 嘌呤嘌呤/嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救合成途径的交叉点合成途径的交叉点补救合成补救合成从头合成从头合成第二节第二节嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢AnabolismandCatabolismofPurineNucleotides 一、嘌呤核苷酸从头合成起始于一、嘌呤核苷酸从头合成起始于5 5- -磷酸核糖磷酸核糖嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸（谷谷氨氨酰酰胺胺、天天冬冬氨氨酸酸、甘甘氨氨酸酸）、一一碳碳单单位位（N10-CHO-FH4）及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷酸的途径。苷酸的途径。 定义定义N10-CHO-FH4嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源N10-CHO-FH4器官定位：主要器官是肝，其次是小肠和胸腺。器官定位：主要器官是肝，其次是小肠和胸腺。细胞定位：胞质细胞定位：胞质 合成部位合成部位合成过程合成过程首首先先合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的共共同同前前体体IMP，然后由然后由IMP转化为转化为AMP和和GMP。IMP合成途径可分为二阶段合成途径可分为二阶段11步反应步反应第一阶段生成第一阶段生成 5磷酸核糖磷酸核糖-1 -焦磷酸（焦磷酸（PRPP）5 -磷酸核糖与磷酸核糖与ATP，经，经PRPP激酶激酶 或称或称PRPP合合成酶成酶 ，催化，生成，催化，生成PRPP。第二个阶段生成第二个阶段生成IMP（一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的（一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的核苷酸是核苷酸是IMPR-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺谷氨酰胺 酰胺基酰胺基NN10甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸天冬氨酸天冬氨酸-氨基氨基N甘氨酸甘氨酸二氧化碳二氧化碳IMPH2N-1-R-5-P（PRA)（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶合成酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT) 11关键酶关键酶PRPP合合 成成 酶酶 或或 称称 PRPP激激 酶酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT) IMP生成总反应过程生成总反应过程（二）（二）腺苷酸及鸟苷酸的合成：腺苷酸及鸟苷酸的合成：IMPIMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-SAMP-S），然后裂解产生），然后裂解产生AMPAMP。IMPIMP也可在也可在IMPIMP脱氢酶的催化下，以脱氢酶的催化下，以NADNAD+ +为受为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMPXMP），后者再），后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（基合成鸟苷酸（GMPGMP）。）。腺苷酸及鸟苷酸的合成：腺苷酸及鸟苷酸的合成：黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸 嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成并不是先合成嘌呤碱，并不是先合成嘌呤碱，而而是在磷酸核糖分子上逐步合成的。是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点: : 利利用用体体内内游游离离的的嘌嘌呤呤或或嘌嘌呤呤核核苷苷，经经过过简简单单的的反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的过过程程，称称为为补救合成（或重新利用）途径。补救合成（或重新利用）途径。二、二、嘌呤核苷酸补救合成有两种方式嘌呤核苷酸补救合成有两种方式补救合成途径定义补救合成途径定义这一途径可在大多数组织细胞中进行这一途径可在大多数组织细胞中进行腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)参与合成的酶参与合成的酶（一）（一） 嘌呤与嘌呤与PRPP经磷酸核糖转移酶催化经磷酸核糖转移酶催化生成核苷酸生成核苷酸腺嘌呤腺嘌呤 + PRPPAMP + PPi腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT次黄嘌呤次黄嘌呤+ PRPPIMP + PPi鸟嘌呤鸟嘌呤 + PRPPGMP + PPi腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP（二）（二） 腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP参与合成的酶参与合成的酶生理意义：生理意义：1.嘌呤核苷酸的补救合成途径比从头合成简嘌呤核苷酸的补救合成途径比从头合成简单，消耗单，消耗ATP少，节省一些氨基酸的消耗；少，节省一些氨基酸的消耗；2.体内某些组织器官（如脑、骨髓、红细胞等）体内某些组织器官（如脑、骨髓、红细胞等），由于缺乏从头合成酶系，只能靠补救合成，由于缺乏从头合成酶系，只能靠补救合成方式合成核苷酸，以供合成核酸等的需要。方式合成核苷酸，以供合成核酸等的需要。三、嘌呤核苷酸的分解代谢三、嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸核苷酸酶核苷酸酶核苷核苷 + + 磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶1-磷酸戊糖磷酸戊糖 + 嘌呤碱嘌呤碱磷酸核糖变位酶磷酸核糖变位酶5-磷酸核糖磷酸核糖(合成合成PRPP)进一步代谢进一步代谢参加核苷酸参加核苷酸补救合成途径补救合成途径碱基既可以参加核苷酸的补救合成途径，又可碱基既可以参加核苷酸的补救合成途径，又可进一步分解进一步分解，经氧化生成尿酸，经氧化生成尿酸(uric acid)(uric acid)。人和猿类等缺乏分解尿酸的能力，因此人和猿类等缺乏分解尿酸的能力，因此尿酸是尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行，肾中进行，关键酶为黄嘌呤氧化酶关键酶为黄嘌呤氧化酶1) PRPP合成酶、合成酶、PRPP酰胺转移酶可被酰胺转移酶可被IMP、AMP、GMP抑制；抑制；2)R-5-P增加增加PRPP合成酶合成酶活性，活性，PRPP增加酰增加酰胺转移酶活性。胺转移酶活性。四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节3) AMP抑制抑制AMP生成，但不影响生成，但不影响GMP的生的生成，成，GTP促进促进AMP生成；生成；GMP抑制抑制GMP生成，生成，ATP促进促进GMP生成。生成。这种交叉调节作用对维持这种交叉调节作用对维持ATP及及GTP浓度的浓度的平衡具有重要的作用平衡具有重要的作用.腺嘌呤磷酸核糖转移酶（腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）受受AMP的反馈抑制的反馈抑制次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT） 受受IMP与与GMP的反馈抑制的反馈抑制补救合成途径反馈调节补救合成途径反馈调节AnabolismandCatabolismofPyrimidineNucleotides第三节第三节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢肝细胞胞液肝细胞胞液和线粒体和线粒体 嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸（Gln 、Asp ）、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶酶促促反反应应，合合成成嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的途径。途径。 定义定义合成部位合成部位一、嘧啶核苷酸的从头合成过程一、嘧啶核苷酸的从头合成过程 GlnGlnCOCO2 2 C C4 4 N N3 3 C C5 5 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 | | AspAsp C C2 2 C C6 6 1 1 N嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源（一一）尿尿苷苷酸酸（uridine uridine monophosphate)monophosphate)的的合合成：成：在在氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合酶酶的的催催化化下下，以以GlnGln，COCO2 2，ATPATP为原料合成氨基甲酰磷酸。为原料合成氨基甲酰磷酸。然后先然后先合成含嘧啶环的乳清酸合成含嘧啶环的乳清酸(OA)；OA再与再与PRPP结合成为乳清酸核苷酸；结合成为乳清酸核苷酸；然后再生成然后再生成UMP。合成第一个嘧啶核苷酸，即合成第一个嘧啶核苷酸，即UMPUMP。 Gln+CO2+2ATP氨基甲酰磷酸合酶氨基甲酰磷酸合酶氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸天冬氨酸转氨甲酰酶天冬氨酸转氨甲酰酶AspAsp氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸(脱氢、脱羧、环化脱氢、脱羧、环化)UMP(尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸)CO2 + 谷氨酰胺CPS-II氨基甲酰磷酸 + 天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸PRPPPPi二氢乳清酸乳清酸乳清酸核苷酸UMPUDPdUDPdUMPTMP/ dTMPUTPCTP嘧啶核苷酸从头合成过程嘧啶核苷酸从头合成过程（二）（二）CTP来源于来源于UTP的氨基化的氨基化ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶(UMPK)UMP kinaseUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶(NDPK)nucleoside diphosphate kinaseATPADPCTP合成酶合成酶(CTPS)CTP synthetase谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiUTPPPUMP UDP UTP dUDP dUMP dUTP H2OdCMP NH3dTMP dTDP dTTP TMP 合酶合酶N5,N10-CH2-FH4（三）（三）dTMP来源于来源于dUMP的甲基化的甲基化1.NDPdNDP2.UTPCTP3.dCMPdUMPdTMPCMP CDP dCMP dCTP dCDP CTP Glu，ADP Gln，ATP CTP 合成酶合成酶UMP UDP UTP dUDP dUMP dUTP H2OdCMP NH3dTMP dTDP dTTP TMP 合酶合酶N5,N10-CH2-FH4二、嘧啶核苷酸的补救合成途径二、嘧啶核苷酸的补救合成途径由由分分解解代代谢谢产产生生的的嘧嘧啶啶/ /嘧嘧啶啶核核苷苷转转变变为为嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的过过程程称称为为补补救救合合成途径成途径(salvage pathway)(salvage pathway)。以以嘧啶核苷嘧啶核苷的补救合成途径较重要的补救合成途径较重要（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱基与基与PRPP 生成嘧啶核苷酸生成嘧啶核苷酸U,T,OA（乳清酸）对（乳清酸）对C不起作用不起作用PRPP + 嘧啶嘧啶(U, T,OA)(UMP+OMP) +PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶（Phosphoribosyl transferase）（二）嘧啶核苷激酶催化（二）嘧啶核苷激酶催化尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷UMP CMP尿苷激酶、尿苷激酶、MgMg2+2+ATPADP脱氧胸腺嘧啶核苷脱氧胸腺嘧啶核苷dTMP胸苷激酶、胸苷激酶、MgMg2+2+ATPADP胸苷激酶的活性与细胞增殖密切相关，胸苷激酶的活性与细胞增殖密切相关，在正常肝在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，恶性肿瘤中明显升中活性很低，再生肝中活性升高，恶性肿瘤中明显升高，并与恶性程度有关。高，并与恶性程度有关。 嘧啶碱嘧啶碱嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi1-磷酸核糖磷酸核糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶三、嘧啶核苷酸分解三、嘧啶核苷酸分解胞嘧啶的分解代谢胞嘧啶的分解代谢胸腺嘧啶的分解代谢胸腺嘧啶的分解代谢胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O肝肝尿素尿素产物水容性较好，泌尿系统排出产物水容性较好，泌尿系统排出哺乳类动物是哺乳类动物是CPS II关键酶：关键酶：底物调节底物调节: :产物反馈抑制性调节产物反馈抑制性调节: :UMP反馈抑制反馈抑制CPS II UMP和和CTP反馈抑制反馈抑制天冬氨酸转氨甲酰酶天冬氨酸转氨甲酰酶ADP和和GDP反馈抑制反馈抑制PRPP激酶激酶ATP激活激活PRPP激酶激酶和和CPS II四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调节四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调节第四节第四节体内核苷酸的转化体内核苷酸的转化TheConversionofNucleotidesin vivo一、核糖核苷二磷酸还原成脱氧核糖核一、核糖核苷二磷酸还原成脱氧核糖核苷酸苷酸在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行N代表代表A、G、U、C等碱基等碱基ribonucleotide reductase二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SSNADP+NADPH + H+硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成ATP结合核糖核苷酸还原酶可使该酶活化，结合核糖核苷酸还原酶可使该酶活化，dATP结合核糖核苷酸还原酶可使该酶抑制结合核糖核苷酸还原酶可使该酶抑制dTMP合酶合酶dTMP synthasedUMPdTMPdTMP的生成：的生成： N5，N10CH2FH4直接直接提供甲基用于提供甲基用于dUMP向向dTMP的转化。的转化。二、核苷二二、核苷二磷酸磷酸和和核苷核苷三磷酸可以相互转化三磷酸可以相互转化 4种种核核苷苷（或或脱脱氧氧核核苷苷）一一磷磷酸酸可可以以分分别别在在特特异异的的核核苷苷一一磷磷酸酸激激酶酶作作用用下下，由由ATP供供给给磷酸基，而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。磷酸基，而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。 例如：例如：AMP激酶激酶AMP + ATPADP + ADP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶特异性不如特异性不如核苷一磷酸激酶核苷一磷酸激酶高，高，可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脱氧核可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脱氧核糖核苷二、三磷酸之间的转化。糖核苷二、三磷酸之间的转化。核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶( nucleoside diphosphate kinase, NDP kinase) XDP + YTPXTP + YDP第五节第五节核苷酸代谢与医学的关系核苷酸代谢与医学的关系NucleotideMetabolismandMedicine一、核苷酸代谢障碍可引发多种疾病一、核苷酸代谢障碍可引发多种疾病（一）多种遗传性疾病与核苷酸代谢缺陷有关（一）多种遗传性疾病与核苷酸代谢缺陷有关1HGPRT缺陷引起缺陷引起Lesch（莱施莱施） Nyhan 综合征综合征（简称（简称LNS）又称自毁容貌症）又称自毁容貌症次次黄黄嘌嘌呤呤-鸟鸟嘌嘌呤呤磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶（HGPRT）基基因因缺缺陷陷引引起起嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸补补救救合合成成途途径径障障碍碍，脑脑合合成成嘌嘌呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不良。呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不良。此综合征以高尿酸血症（此综合征以高尿酸血症（hyperuricemia）及）及神经系统症状为特征，重症病例中常表现出举止异神经系统症状为特征，重症病例中常表现出举止异常、自咬口唇、手指，又称自毁容貌症。常、自咬口唇、手指，又称自毁容貌症。寿命不超寿命不超20岁。岁。 2 2腺苷脱氨酶缺陷引起重症联合免疫缺陷腺苷脱氨酶缺陷引起重症联合免疫缺陷腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）的底物是腺苷和脱氧腺苷的底物是腺苷和脱氧腺苷。ADA缺缺陷陷致致使使脱脱氧氧腺腺苷苷堆堆积积，在在脱脱氧氧腺腺苷苷激激酶酶的的作作用用下下生生成成dAMP，在在核核苷苷酸酸激激酶酶的的催催化化下下，生生成成dADP和和dATP。过过多多的的dATP抑抑制制核核糖糖核核苷苷酸酸还还原原酶酶，导导致致dGDP、dCDP以及以及dTTP生成减少。导致生成减少。导致DNA的合成受阻。的合成受阻。继继而而导导致致B细细胞胞和和T细细胞胞的的联联合合缺缺陷陷。患患者者胸胸腺腺萎萎缩，免疫功能低下，骨骼发育异常。缩，免疫功能低下，骨骼发育异常。3. 乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常有关乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常有关 嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸代代谢谢障障碍碍可可能能引引起起嘧嘧啶啶中中间间代代谢谢产产物物增增多多。乳清酸尿症是其中之一乳清酸尿症是其中之一 。 II型型乳乳清清酸酸尿尿症症仅仅涉涉及及乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸脱脱羧羧酶酶，症症状状较较轻。轻。I型型乳乳清清酸酸尿尿症症：乳乳清清酸酸磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶或或乳乳清清酸酸核核苷苷酸脱羧酶缺陷。酸脱羧酶缺陷。导导致致血血中中乳乳清清酸酸堆堆积积，各各个个嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸合合成成也也受受影影响响，RNA和和DNA合成不足。合成不足。临床上应用胞苷和尿苷能获得很好的疗效。临床上应用胞苷和尿苷能获得很好的疗效。 （二）高尿酸血症可引起痛风（二）高尿酸血症可引起痛风高尿酸血症：高尿酸血症：血中尿酸水平超过溶解能力就称为高尿酸血症血中尿酸水平超过溶解能力就称为高尿酸血症 (hyperuricemia) 。 血血中中的的尿尿酸酸及及尿尿酸酸盐盐统统称称尿尿酸酸。正正常常成成人人血血浆浆尿酸含量约为尿酸含量约为0.120.36mmol/L。当当血血中中尿尿酸酸含含量量超超过过0.64 mmol/L时时，尿尿酸酸盐盐晶晶体体即即可可沉沉积积于于关关节节、软软组组织织及及肾肾等等处处，而而导导致致关关节节炎炎、尿路结石及肾疾病。尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为痛风症（尿酸沉积引起疼痛称为痛风症（gout）。）。 痛风可能是一种多基因病，该病发病痛风可能是一种多基因病，该病发病有家族遗传倾向，可能涉及有家族遗传倾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶酰胺基转移酶(GPAT)、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤、黄嘌呤脱氢酶脱氢酶(XDH)、黄嘌呤氧化酶。、黄嘌呤氧化酶。 葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸酶酶缺缺陷陷时时，G-6-P水水解解成成葡葡萄萄糖糖过过程程受受阻阻，G-6-P转转向向磷磷酸酸戊戊糖糖途途径径生生成成过过多的多的5-磷酸核糖，它是生成磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。的原料。次次黄黄嘌嘌呤呤-鸟鸟嘌嘌呤呤磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶（HGPRT）有有部部分分缺缺陷陷时时，嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的补补救救合合成成障障碍碍，产产生生的的IMP、GMP、GDP减减少少，对对嘌嘌呤呤 核核 苷苷 酸酸 从从 头头 合合 成成 途途 径径 中中 的的 PPRTK、GPAT抑制减弱抑制减弱。导致嘌呤核苷酸导致嘌呤核苷酸从头合成增多从头合成增多。鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇临床上用临床上用别嘌呤醇别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症有一定疗效。治疗痛风症有一定疗效。大大部部分分患患者者的的高高尿尿酸酸血血症症是是肾肾尿尿酸酸排排泄泄减减少少所所致致，只只有有10%的患者是尿酸生成过多。的患者是尿酸生成过多。二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸合成二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸合成（一一）抗抗代代谢谢物物多多为为核核苷苷酸酸代代谢谢重重要要底底物物或或辅酶类似物辅酶类似物 核核苷苷酸酸的的抗抗代代谢谢物物是是一一些些嘌嘌呤呤、嘧嘧啶啶、氨氨基基酸酸、核苷和叶酸的类似物。核苷和叶酸的类似物。它它们们主主要要以以竞竞争争性性抑抑制制方方式式干干扰扰、阻阻断断核核苷苷酸酸合合成成代代谢谢，或或以以假假乱乱真真掺掺入入核核酸酸，从从而而阻阻止止核核酸酸以以及及蛋蛋白质的生物合成。白质的生物合成。这这些些核核苷苷酸酸代代谢谢类类似似物物是是治治疗疗某某些些疾疾病病的的有有效效药药物。物。8-azaguanine，8-AG6-mercaptopurine，6-MP6-thioguanine，6-TG6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤嘌呤类似物嘌呤类似物次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)氮杂乙酰丝氨酸氮杂乙酰丝氨酸（azaserine，ASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+氨基酸类似物氨基酸类似物NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHOR HR CH3叶酸类似物叶酸类似物氨基蝶呤氨基蝶呤Aminopterin, APMethotrexate, MTX氨甲蝶呤氨甲蝶呤嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)（二）抗代谢物（二）抗代谢物也可影响代谢旺盛的正常细胞也可影响代谢旺盛的正常细胞由由于于肿肿瘤瘤细细胞胞生生长长旺旺盛盛，因因而而摄摄取取抗抗代代谢物多，肿瘤细胞被阻碍或杀伤。谢物多，肿瘤细胞被阻碍或杀伤。但但体体内内代代谢谢旺旺盛盛的的组组织织细细也也受受抗抗代代谢谢物物的影响，因而出现相应副作用。的影响，因而出现相应副作用。 （三）常见抗代谢物涉及多种作用机制（三）常见抗代谢物涉及多种作用机制1. 嘌呤类似物嘌呤类似物6-巯基嘌呤巯基嘌呤 6-MP的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以的化学结构与次黄嘌呤类似，因而可以抑制抑制IMP转变为转变为AMP或或GMP。也可抑制次黄嘌呤也可抑制次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶而抑鸟嘌呤磷酸核糖转移酶而抑制制补救合成补救合成。从而干扰嘌呤核苷酸的合成。从而干扰嘌呤核苷酸的合成。主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗。主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗。2嘧啶类似物嘧啶类似物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-fluorouridine,5-FU） 5-氟氟尿尿嘧嘧啶啶的的结结构构与与胸胸腺腺嘧嘧啶啶相相似似，它它在在体体内内可可转变为：转变为：脱脱氧氧氟氟尿尿苷苷一一磷磷酸酸（FdUMP）和和氟氟尿尿苷苷三三磷磷酸酸（FUTP）。）。脱脱氧氧氟氟尿尿苷苷一一磷磷酸酸是是胸胸苷苷酸酸合合酶酶的的抑抑制制剂剂，可可使使dTMP合成受阻，合成受阻，DNA合成受到影响；合成受到影响；氟氟尿尿苷苷三三磷磷酸酸掺掺入入RNA分分子子后后，破破坏坏RNA的的功功能能，因而干扰蛋白质的合成。因而干扰蛋白质的合成。临床上对消化系统肿瘤和乳腺癌疗效较好。临床上对消化系统肿瘤和乳腺癌疗效较好。3核苷类似物阿糖胞苷核苷类似物阿糖胞苷 阿阿糖糖胞胞(嘧嘧啶啶核核)苷苷能能抑抑制制CDP还还原原为为dCDP，从从而而阻阻碍碍DNA的的合合成成。也也可可深深入入DNA中干扰复制。中干扰复制。临临床床上上用用于于治治疗疗成成人人急急性性粒粒细细胞胞性性白白血血病病或单核细胞白血病。或单核细胞白血病。4叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤 氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是叶酸类似物，能竞争性氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是叶酸类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶活性，使二氢叶酸不能还原为四抑制二氢叶酸还原酶活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。氢叶酸。从而抑制了嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干扰蛋从而抑制了嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干扰蛋白质的合成。白质的合成。临床用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。临床用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。yyyy-M-80第十章复习要点概述题1.参与核苷酸合成的原料2.核酸酶的类型 3.核苷酸抗代谢物的作用机制4.尿酸水平异常与痛风5.核苷酸的生物学功能6.嘌呤/嘧啶核苷酸从头合成/补救合成