ANCAANCA相关性小血管相关性小血管炎的诊治炎的诊治简 介ANCA相关性小血管炎：ANCA-associated-vasculitis (AAV)包括：韦格纳肉芽肿 ：Wegeners granulomatosis(WG)变应性肉芽肿性血管炎：ChurgStrauss syndrome (CSS)显微镜下多血管炎：Microscopic polyangiitis (MPA)主要临床表现ANCA（+），PR3或MPO；坏死性小血管炎，累及多个脏器；肾脏表现：寡免疫复合物型（型）新月体肾炎肺受累的表现90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿小血管炎肾损害血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体形成病变不平行头颈部受累的表现多数病人可分别受累，多数病人可分别受累，问诊问诊眼眼“红眼病红眼病”、畏光流泪、视力下、畏光流泪、视力下降降耳：耳：中耳炎：耳鸣，听力下降中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累外周神经系统：约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎皮肤，肌肉和外周神经受累实验室检查一般指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标-ANCA诊断，指导治疗，判断复发如何诊断ANCA相关小血管炎？临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？综合分析，一元论？如何判断病情活动？临床病理表现BVAS积分高滴度的ANCA其它指标ESR，CRP（+）BVAS积分系统分为9大类或系统（63）全身非特异性表现（3）皮肤（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃肠道（9）肾脏（12）神经系统（9）耳鼻喉无0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋 6声嘶/喉炎2声门下受累 6BVAS达到达到25即为高危即为高危判断复发？缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？研究进展-抗MPO抗体的模型 MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠Pauci-immune CrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？小血管炎肾损害免疫病理和电镜Pauci-immuneIg 和补体（-）ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理原发性：8/40（20%）：Ig沉积+有免疫沉积：蛋白尿多PTU诱发者：7/10有Ig沉积儿童： 6/9有Ig沉积临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病？治 疗 进 展以前为致命性疾病；对于重症患者，糖皮质激素不能改善预后。1983年，Fauci等报道，糖皮质激素+环磷酰胺可以挽救生命。上述治疗带来许多近期及远期并发症，有些并发症为致命性的。ANCA相关小血管炎的治疗策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用治 疗 建 议ANCA相关性血管炎的治疗应按疾病严重程度分为不同的等级，并以此决定治疗的力度(level of evidence 2B, grade of recommendation B)EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis-Ann Rheum Dis 2009;68:310317.诱导缓解期的治疗对于全身性AAV患者，糖皮质激素+环磷酰胺为首选的诱导缓解方案。静脉与口服环磷酰胺的比较研究对象：149例伴有肾脏受累的AAV患者方案：静脉CTX，15 mg/kg，每2-3周1次(76例)口服CTX，2 mg/kg/day(73例)与强的松龙合用随诊时间：9月Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasmic AntibodyAssociated Vasculitis- 2009 American College of Physicians静脉与口服环磷酰胺的比较结果：9月后缓解率、中位缓解时间、肾功能改善程度：两组间无差异复发例数：静脉组13例，口服组6例达到缓解所需CTX累积剂量：静脉组明显低于口服组(8.2 vs 15.9 g, P500mol/L时，在上述糖皮质激素+环磷酰胺方案的基础上，血浆置换可改善肾脏预后。血浆置换与甲强冲击的比较研究对象：137例AAV患者，Scr500mol/L 随机分为两组血浆置换组（n=70），接受7次血浆置换甲基强的松龙组（n=67），接受共3000mg的静脉输注甲基强的松两组均合用口服激素与环磷酰胺Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 21802188.血浆置换与甲强冲击的比较结果： 3个月时患者存活且脱离透析比例，血浆置换组（69%）明显高于甲基强的松龙组（49%）12个月后进入ESRD风险血浆置换组明显降低患者生存率及不良事件两组间无差异.诱导缓解期的治疗对于无重要脏器受累的AAV患者，建议使用甲氨蝶呤+糖皮质激素作为诱导缓解方案，以避免环磷酰胺的毒性反应。CTX与MTX的比较对于较轻型且肾功能正常的AAV患者，MTX组与CTX组相比缓解率相同MTX组达到缓解所需时间较长MTX组复发率较高Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum 2005; 52: 24612469.其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用利妥昔（ Rituximab, RTX）与CTX相比完全缓解率两组间无差异对于初治患者，肾功能改善程度、不良事件和复发率两组间无差异对于复发患者，RTX疗效明显优于CTXRituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 211220.Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221232.其它免疫抑制剂在诱导缓解阶段的应用霉酚酸酯甲氨蝶呤硫唑嘌呤维持缓解期的治疗必要性缺乏维持性治疗的AAV患者复发率高维持性治疗至少应持续1824月一部分患者不需长期维持性治疗（MPO阳性，无呼吸道受累）维持缓解期的治疗小剂量激素应长期维持，但具体维持时间有争论。长时间维持激素治疗：复发率14 停用激素：复发率43诱导缓解期的感染问题成为住院期间或前3个月致死的主要原因可有机会性感染，类似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染防治要点老年人：免疫抑制治疗不可过于积极检测T细胞计数，CD4+T细胞计数预防治疗？复方新诺明？维持缓解期的治疗硫唑嘌呤研究对象：144例AAV患者，诱导缓解方案为口服激素CTX至少3月，达到缓解随机分为2组：CTX组：1.5 mg/kg/dAZA组：2 mg/kg/d两组均继续使用激素随访18个月A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003; 349: 3644.维持缓解期的治疗硫唑嘌呤结果：复发率：AZA组 11/71(15.5%), CTX组 10/73 (13.7%, P=0.65). 严重副反应：AZA组 8/71(11%), CTX组 7/73 (10%).维持缓解期的治疗AZA与MMF研究对象：156例AAV患者，诱导缓解方案为口服激素CTX，严重者可给予血浆置换或大剂量激素冲击治疗，达到缓解随机分为2组：MMF组：2000 mg/dAZA组：2 mg/kg/d两组均继续使用激素Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA 2010;e-pub ahead of print; doi:10.1001/jama.2010.1658.维持缓解期的治疗AZA与MMF结果：复发率：AZA组 30/80, MMF组 42/76，(P=0.03). 严重副反应：AZA组 13/80, MMF组 8/76, (P=0.12).肾功能及蛋白尿改善两组间无差异维持缓解期的治疗MTX与AZA相比，副作用较多，但无统计学意义。与来氟米特（LEF）相比，因复发率过高（MTX组46），研究被迫中止。维持缓解期的治疗LEF与AZA相比，复发率相似(13.1/100 patient-years vs 10.3/100 patient-years)副作用较多，尤其肝损害。缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。复发的治疗调整治疗时机目前无明确结论提示血管炎活动的临床表现消失ANCA滴度结结 论论AAV的治疗应分阶段进行，并根据病情严重程度进行调整。对于全身性或严重的AAV，激素CTX是诱导缓解的首选方案。当出现肾功能衰竭或致命性疾病时，血浆置换可以作为上述治疗的补充。结结 论论对于不能使用CTX的患者，RTX可用于诱导缓解治疗。对于轻症AAV患者，可以使用毒性较低的MTX作为诱导缓解的方案。在维持缓解治疗阶段，应使用AZA、MMF、MTX、LEF等药物替代CTX。