第十七章 甾体及其苷类第一节第一节 概述概述 甾甾体体化化合合物物是是天天然然广广泛泛存存在在的的一一类类化化学学成成分分，种种类类很很多多，包包括括动动植植物物甾甾醇醇（也也称称固固醇醇）、胆胆酸酸、维维生生素素D D、动动物物激激素素、肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素、 植植物物强强心心苷苷、蟾蟾酥酥毒毒素素、甾甾体体生生物物碱碱、甾甾体体药药物物、昆昆虫虫激激素素等等。虽虽然然这这些些成成分分来来源源不不同同、生生理理活活性性不不同同，但但它它们们的的化化学学结结构构中中都都具具有有甾甾体体母母核核-环环戊戊烷烷骈骈多多氢氢菲菲。这这类类成成分分涉涉及及到到生生理理、保保健健、节节育育、医医药药、农农业业、畜畜牧牧业业等等多多方面，对动植物的生命活动起着重要的作用。方面，对动植物的生命活动起着重要的作用。激素（激素（Hormone，荷尔蒙）荷尔蒙）-是人体内各种内分泌腺所分是人体内各种内分泌腺所分泌的一种生物活性物质。激素作用于特定的称为靶器官的泌的一种生物活性物质。激素作用于特定的称为靶器官的组织、细胞上而发挥作用。组织、细胞上而发挥作用。 如果激素分泌出现平衡失调，如果激素分泌出现平衡失调，可使人体发生病变，如甲亢、糖尿病等。可使人体发生病变，如甲亢、糖尿病等。 一般，激素类的抗炎作用强，但存在水钠潴留，变虚胖，感染危险，骨质疏松等副作用。非甾体类抗炎作用弱，副作用主要是胃肠道反应，还有心血管疾病的风险。 激素是否对人体有害，很多人认为，使用激素可以提高人的免疫力，用药期间人体外貌会发生一些变化，如满月脸、水牛肩，但停药后半年或一年能够恢复，不妨碍使用激素类药物。 一、甾体的定义一、甾体的定义 甾体说的就是类固醇类物质（steroidssteroids），）， 因其结构中因其结构中都具有都具有环戊烷骈多氢菲的甾核环戊烷骈多氢菲的甾核，通常指这一类的激素：肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素，具有一定的作用。n n19361936年给这类化合物提出一个总称年给这类化合物提出一个总称“ “甾体甾体化合物化合物” ”，“ “甾甾” ”字很形象化地表示了这字很形象化地表示了这类化合物的骨架，即在含有四个稠合环类化合物的骨架，即在含有四个稠合环“ “田田” ”字上面连有三个支链字上面连有三个支链“ “” ”。C10C10、C13C13上各有一个甲基，称为角甲基。上各有一个甲基，称为角甲基。n nC17C17位有侧链。位有侧链。各种名字以各种名字以“松松”结尾的药结尾的药物，具有一定的抗炎作用。物，具有一定的抗炎作用。 甾类激素分子是化学结构相似的亲脂性小分子,分子相对质量为300Da左右,可以通过简单扩散跨越质膜进入细胞内.每种类型的甾类激素与细胞质内各自的受体蛋白结合,形成激素-受体复合物,并能穿过核孔进入细胞核内,激素和受体的结合导致受体蛋白构象的改变,提高了受体与DNA的结合能力,激活的受体通过结合于特异的DNA序列调节基因表达.受体与DNA序列的结合已得到实验证实,结合序列是受体依赖的转录增强子,这种结合可增加某些相邻基因的转录水平. 甾类激素作用机制 甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段:直接活化少数特殊基因转录的初级反应阶段,发生迅速;初级反应的基因产物再活化其他基因产生延迟的次级反应,对初级反应起放大作用.如果蝇注射蜕皮激素后仅510min便可诱导唾腺染色体上6个部位的RNA转录,再过一段时间至少有100个部位合成RNA,致使大量合成次级反应所特有的蛋白质产物.这类激素作用通常表现为如影响细胞分化等长期的生物学效应. 甲状腺素和雌激素也是亲脂性小分子,其受体位于细胞核内,作用机理与甾类激素相同.也有个别的亲脂性小分子,如前列腺素,其受体在细胞膜上.二、研究进展1903-19321903-1932年，甾醇及胆酸的研究阐明了甾体的碳架结构。年，甾醇及胆酸的研究阐明了甾体的碳架结构。1928-19601928-1960年，动物激素的发现和工业生产。年，动物激素的发现和工业生产。1960-801960-80年代末，避孕药物的合成及其应用与昆虫激素的发现。年代末，避孕药物的合成及其应用与昆虫激素的发现。三、基本结构和分类n n在甾体母核上，大都存在在甾体母核上，大都存在C3C3羟基，可和糖结合成苷。而羟基，可和糖结合成苷。而C17C17侧链有显著差别，根据侧链有显著差别，根据C17C17侧链结构的不同，可将天侧链结构的不同，可将天然甾类分为不同类型。然甾类分为不同类型。分类分类C C1717 侧链侧链A/BA/BB/CB/CC/DC/DC C2121 甾类甾类羟甲基衍生物羟甲基衍生物反反反反顺顺强心苷类强心苷类不饱和内酯环不饱和内酯环顺、反顺、反反反反反甾体皂苷类甾体皂苷类含氧螺杂环含氧螺杂环顺、反顺、反反反反反植物甾醇植物甾醇脂肪烃脂肪烃顺、反顺、反反反反反昆虫变态激昆虫变态激素素脂肪烃脂肪烃 顺顺反反反反胆酸类胆酸类戊酸戊酸顺顺反反反反C21甾类（侧链为羟甲基衍生物）强心苷类（侧链为不饱和内酯环）甾体皂苷类（侧链为含氧螺杂环）1 1大都是结晶形化合物；一般亲脂性较强（分子中往往存大都是结晶形化合物；一般亲脂性较强（分子中往往存在酯键）。可溶于石油醚、乙醚等亲脂性溶剂中，不溶于在酯键）。可溶于石油醚、乙醚等亲脂性溶剂中，不溶于水；水；C C2121甾苷类水溶性增大。甾苷类水溶性增大。四理化性质由于由于C C2121甾苷类分子中甾苷类分子中2-2-去氧糖去氧糖的存在，故存在的存在，故存在KellerkilianiKellerkiliani 颜色反应（强心苷类颜色反应）颜色反应（强心苷类颜色反应） C C2121甾苷类溶于含少量甾苷类溶于含少量FeFe3+3+(Fecl(Fecl3 3或或FeFe2 2(SO4)(SO4)3 3) ) 的冰醋酸，沿管壁滴加浓的冰醋酸，沿管壁滴加浓H H2 2SOSO4 4界面及醋酸层颜色变化（蓝、蓝绿色）苷元不同而不同2 2具甾体化合物的颜色反应具甾体化合物的颜色反应。n氢化可的松氢化可的松是常用一种肾上腺皮质激素是常用一种肾上腺皮质激素化学名：11，17a，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮（11，17a，21-trihydroxypregn-4ene-3,20-dione）第第 二节二节氢化可的松的生产工艺简介简介性性 质质 氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。性粉末，无臭，初无味，随后有持续的苦味，遇光渐变质。熔点熔点212222C212222C，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（于乙醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1 1：4040）和丙酮（）和丙酮（1 1：8080）药理性质药理性质 糖皮质激素药物，临床上做抗炎药，也有保钠排钾作糖皮质激素药物，临床上做抗炎药，也有保钠排钾作用，主要用于抢救危重中的毒性感染。用，主要用于抢救危重中的毒性感染。临床用途临床用途1、抗炎作用、抗炎作用2、免疫抑制作用、免疫抑制作用3、抗毒素作用、抗毒素作用4、抗休克作用、抗休克作用5、血液与造血系统作用、血液与造血系统作用6、中枢神经系统作用、中枢神经系统作用1、医源性肾上腺皮质功能亢进、医源性肾上腺皮质功能亢进2、诱发或加重感染、诱发或加重感染3、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌4、诱发胰腺炎或脂肪肝、诱发胰腺炎或脂肪肝5、反跳现象、反跳现象不良反应不良反应第三节第三节 制备制备n环上的取代基对甾环平面都有一定的取向；这种复杂的结环上的取代基对甾环平面都有一定的取向；这种复杂的结构使得氢化可的松若用全合成的工艺制备时，反应步骤过构使得氢化可的松若用全合成的工艺制备时，反应步骤过长（全合成氢化可的松需要经过长（全合成氢化可的松需要经过3030多步化学反应），工艺多步化学反应），工艺过程很复杂，总收率太低而无工业生产价值。过程很复杂，总收率太低而无工业生产价值。n从天然产物中获得具有上述甾体基本骨架的化合原料，再从天然产物中获得具有上述甾体基本骨架的化合原料，再经过化学方法进行结构改造而得。经过化学方法进行结构改造而得。生产工艺路线生产工艺路线 以薯芋皂素为开始原料经双稀醇酮醋酸酯、16a-17a-环氧黄体酮，17a-羟基黄体酮、醋酸化合物S等中间体制备氢化可的松。薯芋皂素薯芋皂素薯芋皂素薯芋皂素氧化水解氧化水解 双稀醇酮醋酸酯双稀醇酮醋酸酯双稀醇酮醋酸酯双稀醇酮醋酸酯生产工艺路线（一）孕甾二烯一）孕甾二烯-3-3-醇醇-20-20-酮酮-3-3-醋酸酯的制备醋酸酯的制备（二）（二）16a16a，17a-17a-环氧黄体酮的制备。环氧黄体酮的制备。（三）（三）17a-17a-羟基黄体酮的制备。羟基黄体酮的制备。（四）（四）4-4-孕甾烯孕甾烯-17a-17a，21-21-二醇二醇-3-3，20-20-二酮的制二酮的制备。备。（五）氢化可的松的制备。（五）氢化可的松的制备。（一）孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备加压消除开环反应加压消除开环反应氧化开环反应氧化开环反应水解水解-1，4-消除反应消除反应工艺工艺n将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内，1995200C1995200C，反应，反应5050分钟，分钟，反应完成后，反应完成后，冷却，加入冰醋酸，用冰冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却到盐水冷却到5C5C以下，投入预先配制的氧化剂，有铬酐、以下，投入预先配制的氧化剂，有铬酐、醋酸钠和水组成），醋酸钠和水组成），n急剧升温，在急剧升温，在6070C6070C保温反应保温反应2020分钟，加热到分钟，加热到9095C9095C，冷却后，加水稀释，冷却后，加水稀释。n用环己烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，用环己烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带出环己烷加适量乙醇，再减压蒸馏带出环己烷n再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤、干燥，得双稀再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤、干燥，得双稀醇酮醋酸酯精品。醇酮醋酸酯精品。（二） 16a，17a-环氧黄体酮的制备。OppenauerOppenauer 氧化氧化 仲醇在叔丁醇铝或异丙醇铝和丙酮作用下，仲醇在叔丁醇铝或异丙醇铝和丙酮作用下，氧化成为相应的酮，而丙酮则还原为异丙醇。氧化成为相应的酮，而丙酮则还原为异丙醇。 （二） 16a，17a-环氧黄体酮的制备。 H2O2 双稀醇酮醋酸酯双稀醇酮醋酸酯双稀醇酮醋酸酯双稀醇酮醋酸酯环氧黄体酮环氧黄体酮环氧黄体酮环氧黄体酮工艺工艺n加入双稀醇酮醋酸酯和甲醇反应罐，同氮气，搅拌下滴加入双稀醇酮醋酸酯和甲醇反应罐，同氮气，搅拌下滴加加20%NaOH20%NaOH液，液，30C30C反应，降温到反应，降温到222C222C，慢慢加入，慢慢加入H H2 2O O2 2 ，控制温度控制温度30C30C以下，加毕，反应以下，加毕，反应8hr8hr，当环氧化物，当环氧化物熔点在熔点在184 C184 C以上时，即为反应终点，静置、析出。以上时，即为反应终点，静置、析出。n用焦亚硫酸中和反应液到用焦亚硫酸中和反应液到pH78pH78，加入预先配制的异，加入预先配制的异丙醇铝，加热回流，冷却到丙醇铝，加热回流，冷却到100C100C以下，加入以下，加入20%NaOH20%NaOH液，用乙醇精制，甩滤，将滤饼过筛、粉碎、液，用乙醇精制，甩滤，将滤饼过筛、粉碎、干燥的环氧黄体酮。干燥的环氧黄体酮。反应条件1 1、 H H2 2O O2 2 要控制温度要控制温度30C30C以下以下2 2、环氧化反应在碱性介质中进行。、环氧化反应在碱性介质中进行。3 3、OppenauerOppenauer反应在无水条件下进行。反应在无水条件下进行。（三） 17a-羟基黄体酮的制备。HBr环氧黄体酮环氧黄体酮环氧黄体酮环氧黄体酮16-Br-17a16-Br-17a羟基黄体酮羟基黄体酮羟基黄体酮羟基黄体酮 开环反应开环反应开环反应开环反应17a-17a-羟基黄体酮羟基黄体酮羟基黄体酮羟基黄体酮 氢解除溴氢解除溴氢解除溴氢解除溴工艺n将氢溴酸预冷到将氢溴酸预冷到15C15C，加入环氧黄体酮，温度不超，加入环氧黄体酮，温度不超过过2426C2426C，反应，将反应物倾倒如水中，静置过，反应，将反应物倾倒如水中，静置过滤，得滤，得16-Br-17a16-Br-17a羟基黄体酮，使其溶解于乙醇中，羟基黄体酮，使其溶解于乙醇中，加入冰醋酸及加入冰醋酸及NiNi（镍），通入氢气，于（镍），通入氢气，于3436C3436C滴滴加醋酸铵加醋酸铵- -吡啶溶液。吡啶溶液。n于于3436C3436C滴加醋酸铵滴加醋酸铵- -吡啶溶液，继续反应直到吡啶溶液，继续反应直到除尽除尽BrBr，停止通氢气，加热到，停止通氢气，加热到6568C6568C保温保温15min15min，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥可的，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥可的17a-17a-羟羟基黄体酮的制备。基黄体酮的制备。反应条件反应条件1 1、氢溴酸的控制（小于或等于、氢溴酸的控制（小于或等于0.5%)0.5%)，防止，防止C-4C-4双键加成反应。双键加成反应。2 2、NiNi的活性控制。的活性控制。 氢溴酸对镍是毒化剂。氢溴酸对镍是毒化剂。（四）（四） 、4-孕甾烯孕甾烯-17a，21-二醇二醇-3，20-二酮的制备。二酮的制备。I2 Cao17a-17a-羟基羟基羟基羟基-21-21-碘黄体酮碘黄体酮碘黄体酮碘黄体酮. . 碘代反应碘代反应碘代反应碘代反应醋酸化合物醋酸化合物醋酸化合物醋酸化合物S S 酯化反应酯化反应酯化反应酯化反应 工艺n加入氯仿和氯化钙加入氯仿和氯化钙- -甲醇溶液的甲醇溶液的1/31/3量量, ,搅拌下投入搅拌下投入17a-17a-羟基黄体酮羟基黄体酮, ,全溶解后加入氯化钙全溶解后加入氯化钙, ,搅拌至搅拌至0C.0C.将碘溶解于其余的将碘溶解于其余的2/32/3氯化钙氯化钙- -甲醇溶液中甲醇溶液中, ,慢慢滴慢慢滴入反应罐入反应罐, ,保持保持02C,02C,完毕完毕, ,继续保温搅拌反映继续保温搅拌反映1.5hr.1.5hr.加入预冷至加入预冷至-10C-10C氯化铵溶液氯化铵溶液, ,加入甲醇加入甲醇, ,搅搅拌均匀拌均匀, ,减压浓缩至干减压浓缩至干, ,即为即为17a-17a-羟基羟基-21-21-碘黄体酮碘黄体酮.n加入加入DMFDMF总量的总量的3/4,3/4,使其溶解，降温至使其溶解，降温至10C10C，加入，加入新配置的醋酸钾溶液，逐步升温到新配置的醋酸钾溶液，逐步升温到90C90C，继续保温，继续保温搅拌反映，冷却到搅拌反映，冷却到-10C-10C，过滤，用水洗涤，干燥，过滤，用水洗涤，干燥得到醋酸化合物得到醋酸化合物S S。反应条件反应条件1 1、CaCa（OHOH）2 2是催化剂，但粘稠，因此用氧是催化剂，但粘稠，因此用氧化钙。化钙。2 2、碘化物遇热容易分解，因此要逐步升温。、碘化物遇热容易分解，因此要逐步升温。氢化可的松的制备犁头霉菌犁头霉菌犁头霉菌犁头霉菌醋酸化合物醋酸化合物醋酸化合物醋酸化合物S S氢化可的松氢化可的松氢化可的松氢化可的松工艺1 1、将犁头霉菌在无菌条件下培养。、将犁头霉菌在无菌条件下培养。2 2、将玉米浆、胶木膏、硫酸铵、葡萄糖及水胶乳发、将玉米浆、胶木膏、硫酸铵、葡萄糖及水胶乳发酵罐，搅拌，用酵罐，搅拌，用NaOHNaOH调调pHpH到，加入到，加入0.3%0.3%的豆油。在的豆油。在120C120C灭菌，通入无菌空气，降温到灭菌，通入无菌空气，降温到2728C2728C3 3、通入犁头霉菌孢子混悬液，通气搅拌发酵、通入犁头霉菌孢子混悬液，通气搅拌发酵2832hr2832hr。用。用NaOHNaOH调调pHpH到，投入醋酸化合物到，投入醋酸化合物S S乙醇乙醇溶液，氧化溶液，氧化40hr40hr。到达终点后，滤出菌丝，发酵。到达终点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减压浓缩液用醋酸丁酯多次提取，合并提取液，减压浓缩至适量，冷却至至适量，冷却至010C010C，过滤、干燥得氢化可的，过滤、干燥得氢化可的松粗品。松粗品。4 4、将粗品加入、将粗品加入16181618倍倍8%8%的甲醇的甲醇- -二氯乙烷二氯乙烷溶液中，加热回流使其全部溶解，趁热过溶液中，加热回流使其全部溶解，趁热过滤，滤液冷却至滤，滤液冷却至05C05C，过滤、干燥得氢，过滤、干燥得氢化可的松。化可的松。反应条件就是犁头霉菌的发酵条件。反应条件就是犁头霉菌的发酵条件。三废处理nCr， Cr2+， Cr3+， Cr6+，n化学还原法化学还原法n吸附法吸附法n反渗透法反渗透法n离子交换法离子交换法谢谢大家！谢谢大家！