化疗所致的恶心呕吐化疗所致的恶心呕吐（CINV）西安交通大学第二附属医院肿瘤科西安交通大学第二附属医院肿瘤科刁刁岩岩化疗所致的恶心呕吐呕吐发生的机制CINV的临床类型抗肿瘤药物的催吐性分级CINV的危险因素CINV的预防与治疗止吐药物的分类和作用机理不良反应和并发症的处理病例分享NCCN及MASCC/ESMO最新指南临床建议3 3化疗药物大脑皮层延髓小肠化学诱导区呕吐中枢神经冲动传入至化学诱导区和呕吐中枢细胞破坏释放神经递质激活迷走神经和内脏神经1、呕吐发生的机制止吐药根据作用部位的分类Tortorice PV, et al. Pharmacotherapy. 1990;10:129-145.Navari RM. J Support Oncol. 2003;1:89-103.大脑皮质层：大麻苯二氮类药物化学感受区：吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5-HT3受体拮抗剂呕吐中心：抗组胺类抗胆碱类内脏传入系统：胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天2、CINV的临床类型的临床类型爆发性呕吐爆发性呕吐难治性呕吐难治性呕吐解救性止吐解救性止吐预防性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败治疗失败治疗失败阿霉素类阿霉素类（根据呕吐时间分类）3、抗肿瘤药物的催吐性分级20042004年意大利佩鲁贾会议达成共识年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立确立4个致吐风险等级先后被个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险高度致吐风险)90%MODERATE(中度致吐风险中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险轻微致吐风险)90%）顺铂顺铂AC方案（阿霉素或表阿霉素方案（阿霉素或表阿霉素+环环磷酰胺）磷酰胺）环磷酰胺环磷酰胺1500mg/m2卡莫司汀卡莫司汀250mg/m2阿霉素阿霉素60mg/m2表阿霉素表阿霉素90mg/m2异环磷酰胺异环磷酰胺2g/m2氮芥氮芥氮烯咪胺（达卡巴嗪）氮烯咪胺（达卡巴嗪）丙卡巴肼丙卡巴肼六甲蜜胺六甲蜜胺中度催吐危险中度催吐危险（呕吐发生率（呕吐发生率30%90%）白介素白介素-2（12001500）万）万IU/m2阿米福汀阿米福汀300mg/m2苯达莫司汀苯达莫司汀卡铂卡铂卡莫司汀卡莫司汀250mg/m2环磷酰胺环磷酰胺1500mg/m2阿糖胞苷阿糖胞苷200mg/m2奥沙利铂奥沙利铂甲氨喋呤甲氨喋呤250mg/m2阿霉素阿霉素60mg/m2表阿霉素表阿霉素90mg/m2伊达比星伊达比星异环磷酰胺异环磷酰胺500万万IU/m2，50mg/m2，250mg/m2丝裂霉素丝裂霉素米托蒽醌米托蒽醌紫杉醇紫杉醇白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞培美曲塞喷司他丁喷司他丁普拉曲沙普拉曲沙2塞替派塞替派拓扑替康拓扑替康卡培他滨卡培他滨替加氟替加氟氟达拉滨氟达拉滨沙利度胺沙利度胺足叶乙甙足叶乙甙来那度胺来那度胺轻微催吐轻微催吐危险危险（呕吐发（呕吐发生率生率10%）门冬酰胺酶门冬酰胺酶博来霉素（平阳霉素）博来霉素（平阳霉素）克拉屈滨（克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷）氯脱氧腺苷）阿糖胞苷阿糖胞苷100mg/m2长春瑞滨长春瑞滨地西他滨地西他滨右雷佐生右雷佐生3氟达拉滨氟达拉滨干扰素干扰素500万万IU/m2苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥羟基脲羟基脲美法仑美法仑硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤4、影响化疗所致的恶心和呕吐因素化疗：化疗方案的致吐潜能剂量使用方式使用途径输注速度患者因素：年龄（年轻）性别（女）饮酒（少）晕动病焦虑活动水平体力状况化疗前食物摄取化疗前睡眠质量妊娠期严重呕吐既往化疗的呕吐控制对严重不良反应的担忧同病室患者经历恶心和呕吐5、化疗所致的恶心呕吐的治疗原则v目的是预防恶心呕吐的发生具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐风险至少持续3天中度致吐则持续2天需要采取措施使患者度过整个风险期予以防护v止吐药物的选择取决于抗肿瘤药物的催吐风险、既往史以及患者本身的因素v对于多药方案，应给予催吐风险最高的药物来选择止吐药v注意避免止吐药的不良反应v良好的生活方式v肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因预期性恶心呕吐的治疗v预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，最佳治疗为尽可能预防发生，预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发型恶心呕吐的发生（2A）。v行为治疗（2A）:渐进式肌肉放松训练、系统脱敏疗法和催眠。v苯二氮卓类：阿普唑仑、劳拉西泮等（2A）。静脉化疗静脉化疗催吐风险催吐风险急性急性延迟性延迟性证据证据推荐级别推荐级别高高5-HT3RA+DXM+NK-1RA劳拉西泮劳拉西泮H2拮抗剂或拮抗剂或PPIDXM+NK-1RA劳拉西泮劳拉西泮H2拮抗拮抗剂或剂或PPI1中中5-HT3RA+DXMNK-1RA劳拉西泮劳拉西泮H2拮抗剂或拮抗剂或PPI5-HT3RA+DXMNK-1RA劳拉西劳拉西泮泮H2拮抗剂或拮抗剂或PPI2A低低DXM；甲氧氯普胺、丙氯拉嗪；甲氧氯普胺、丙氯拉嗪劳拉劳拉西泮西泮H2拮抗剂或拮抗剂或PPI无常规预防无常规预防2A轻微轻微无常规预防无常规预防无常规预防无常规预防2A口服化疗口服化疗高度高度-中度中度5-HT3RA劳拉西泮劳拉西泮H2拮抗剂或拮抗剂或PPI无常规预防无常规预防2A低度低度-轻微轻微无常规预防无常规预防无常规预防无常规预防2AH2拮抗剂或拮抗剂或PPI用于胃部疾病患者；用于胃部疾病患者；NK-1RA用于中度及高度催吐风险患者。用于中度及高度催吐风险患者。2014版中国指南爆发性恶心呕吐的治疗v重新评估药物，注意非化疗相关性催吐原因，重新审视上一次无效的止吐方案。v基本原则：酌情给予不同类型止吐药。v如口服难以实现，则经静脉或经直肠给药。v考虑加入劳拉西泮和阿普唑仑。v考虑加入奥氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一种多巴胺拮抗剂。v确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。v其它药物:劳拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪（2A） 难治性恶心呕吐的治疗无随机双盲试验在此类情况下对止吐药的应用研究。参见爆发性恶心呕吐的治疗。同步放化疗所致呕吐的治疗1、同步放化疗患者根据化疗的催吐强度来接受预防性止吐药治疗。（2A）2、除非计划放疗的催吐风险较高（3）6、止吐药物的机理和分类止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。还有皮质类固醇激素，精神类药物，莨菪碱，抑酸药物。多巴胺受体拮抗剂5-HT3RA多巴-5-HT3RANK-1RA吩噻嗪类丁酰苯类昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼雷莫司琼阿扎司琼帕洛诺司琼第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦福沙吡坦罗拉吡坦奈妥吡坦第一代第一代7、常用止吐药物高治疗指数止吐药低治疗指数止吐药止吐辅助药高治疗指数止吐药不减少5-HT的产生和释放，选择性阻止5-HT与5-HT3受体结合，包括肠嗜铬细胞、迷走神经的5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，通过作用于中枢神经系统（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受体，抑制两者的兴奋，阻断向呕吐中枢的传入冲动。5-HT3受体拮抗剂（serotoninreceptorantagonists）常用5-HT3R拮抗剂的特点消除半衰期与5-HT3R亲和力pKi（-Ki）用法分类恩丹西酮34h8.398mg，3次/日第一代多拉司琼7.3h7.610mg/日第一代托烷司琼8h/5mg/日第一代格拉司琼9h8.913mg/日第一代雷莫司琼6h/0.3mg/日第一代帕洛诺司琼40h10.450.25mg第二代恩丹西酮格拉司琼托烷司琼雷莫司琼阿扎司琼多拉司琼Palonosetron帕洛诺司琼第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心无呕吐和没有明显的恶心第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetron帕洛诺司琼）第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐皮质类固醇激素（corticosteroid）止吐机制不太明确，可能和抗炎有关。最常用的为地塞米松。在等效剂量时，皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性,可互相替代。 推荐每天单次给药。 阿瑞吡坦能够增加地塞米松的作用时间(曲线下面积) 。地塞米地塞米松松剂量及方案剂量及方案高风险高风险急性急性12mg，po/ivgtt，qd(联合联合NK1RA，6mg，po/ivgtt,qd)延迟延迟性性8mg，po/ivgtt，3-4d（联合（联合NK1RA，3.75mg，po/ivgtt，bid，3-4d）中风险中风险急性急性12mg，po/ivgtt，qd延迟延迟性性8mg，po/ivgtt，qd，或，或4mg，bid，2-3d低风险低风险急性急性4-8mg，po/ivgtt/，qdNK-1受体拮抗剂（neurokinin-1receptorantagonists）v与大脑中的NK-1受体高选择性的结合，拮抗P物质。v阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受体拮抗剂的止吐作用，并且增强皮质类固醇激素地塞米松抑制急性和延迟性顺铂诱导的呕吐的作用。v阿瑞吡坦是CYP3A4的中度抑制剂,停药后产生暂时的轻度诱导作用。NK-1NK-1受体拮抗剂受体拮抗剂第一天第一天第第2-32-3天天阿瑞吡坦阿瑞吡坦125mg125mg，popo80mg80mg，popo，qdqd福沙吡坦福沙吡坦150mg150mg，iviv- -NK-1RA多为CYP3A4抑制剂，地塞米松为CYP3A4底物，与NK-1RA联用时，地塞米松需要减量。罗拉吡坦例外。低治疗指数止吐药v甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯v对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选药物。v作用于多巴胺受体v引起锥体外系不良反应多巴胺受体阻滞剂甲氧氯普胺多巴胺受体阻断药，通过抑制延髓催吐化学感受区（CTZ）的多巴胺受体二提高CTZ的阈值，发挥较强的中枢性止吐作用。还具有5-HT3RA特性。具有拟副交感神经药的活性。推荐：10-40mg，po/iv或必要时每4-6小时1次，3-4d锥体外系症状急救处理：锥体外系症状急救处理：1 1、立即停药；、立即停药；2 2、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯海拉明或地西泮；苯海拉明或地西泮；3 3、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。甲氧氯普胺主要不良反应：甲氧氯普胺主要不良反应： 急性肌张力障碍：儿童、青年女性，多急性肌张力障碍：儿童、青年女性，多4848小时内发作小时内发作 静坐不宁腿综合征：用药后即刻静坐不宁腿综合征：用药后即刻 Parkinson Parkinson综合征：用药数天后出现综合征：用药数天后出现 迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者 v其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见v 锥体外系反应：锥体外系反应：精神类药物氟哌啶醇：阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强镇吐作用。奥氮平：多受体亲和力：5-HT2受体、5-HT3受体、5-HT6受体、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5、D6受体，肾上腺素和组胺H1受体。劳拉西泮、阿普唑仑氯丙嗪：主要阻断脑内的多巴胺受体，小剂量抑制延脑催吐化学感受去的多巴胺受体，大剂量直接抑制呕吐中枢，兼有镇静作用。苯海拉明：抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的镇吐作用，建有镇静作用。异丙嗪：抗组胺药，通过抑制延髓的催吐化学感受体出发去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。吩噻嗪类小结：常用止吐药物1、5-HT在急性呕吐中发挥重要作用的递质。2、P物质在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。3、爆发性恶心呕吐在原案基础上首选奥氮平。例如：顺铂化疗后812h的CINV主要由5-HT起介导作用，延迟性CINV则以P物质起主导作用。化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放，在延迟性CINV中也起到重要的作用，故临床上常利用糖皮质激素的强大抗炎效应来防治延迟性CINV。7、止吐药物并发症处理便秘：饮食、按摩、针灸、缓泻剂、低压灌肠腹胀：禁食、胃肠减压、针灸、全肠外营养头痛：物理治疗、按摩、针灸、解热镇痛药锥体外系症状：停药，对症处理（莨菪碱、苯海拉明、地西泮等）病例分享患者病史：男，64岁，贲门腺癌，身高：175cm，体重：55Kg，体表面积：1.69m2分期：T3N2M0。全胃切除的胃癌根治术。术后病理：（2016-N16529中山医院）食管胃结合部平坦型腺癌，分化II级，浸润胃壁浆膜下层级食管壁肌层，上下切缘阴性，淋巴结5/69癌转移（小弯侧5枚淋巴结转移），Her-2（+）、Ki67（+）50%，Top-IIa（+）20%。术后中山医院化疗方案：奥沙利铂175mgd1+卡培他滨1500mg口服Bidd1-d14，1周期。治疗阶段1、化疗方案：奥沙利铂200mgd1+卡培他滨1500mg口服Bidd1-d14，1周期。（卡培他滨1000mg/m2bidd1-d14，奥沙利铂130mg/m2d1,q21day,所有化疗预计共8周期。2、结合化疗方案：患者第一天化疗，第二天出院。奥沙利铂为中度致吐风险药物，卡培他滨为轻微致吐风险药物，联合使用后，有中度致吐风险。3、参考指南制定止吐方案国外止吐指南建议:中度风险国外止吐指南建议:中度风险4、止吐方案：帕洛诺司琼：预防有中度和高度致吐作用的肿瘤化疗引起的急性CINV,以及有中度致吐作用的肿瘤化疗引起的迟发性CINV。目前帕洛诺司琼惟一获准用于预防迟发性CINV的5-HT3受体拮抗剂,推荐给药方案为:化疗开始前30min静脉注射0.25mg。化疗前3小时予以地塞米松10mg入壶。患者第二周期化疗第4天开始出现进食减少，恶心、呕吐3次/日，第三周期化疗后，予以化疗第3天口服帕洛诺司琼胶囊0.5mg。患者之后未出现进食减少及超过2次/日的呕吐。国外止吐指南建议:高度风险国外止吐指南建议国外止吐指南建议:高度风险高度风险国外止吐指南建议:高度风险2016MASCCESMO国外止吐指南建议:高度风险2016MASCCESMO国外止吐指南建议:高度风险2016MASCCESMO国外止吐指南建议:高度风险2016MASCCESMO国外止吐指南建议:高度风险2016MASCCESMO国外建议：轻度，轻微度风险国外建议：爆发性恶心呕吐国外建议：多日，高剂量，爆发性呕吐2016MASCCESMO