时间药理学时间药理学Chronopharmacology时间药理学概述 人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的改变不能使之消失。的改变不能使之消失。的改变不能使之消失。的改变不能使之消失。如：具有活动如：具有活动如：具有活动如：具有活动冬眠年节律的花金鼠（冬眠年节律的花金鼠（冬眠年节律的花金鼠（冬眠年节律的花金鼠（CitellusCitellusCitellusCitellus leteralisleteralisleteralisleteralis）的年周期为）的年周期为）的年周期为）的年周期为324-329d324-329d324-329d324-329d，将一批实验，将一批实验，将一批实验，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在室出生的花金鼠幼小时在室出生的花金鼠幼小时在室出生的花金鼠幼小时在3333的暗箱中喂养，使的暗箱中喂养，使的暗箱中喂养，使的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动仍表现活动仍表现活动仍表现活动冬眠年节律。冬眠年节律。冬眠年节律。冬眠年节律。 尽管时间生物学是近尽管时间生物学是近尽管时间生物学是近尽管时间生物学是近60606060年才发展起来的新兴学年才发展起来的新兴学年才发展起来的新兴学年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。在我国，距今关系等记载则早已有之。在我国，距今关系等记载则早已有之。在我国，距今关系等记载则早已有之。在我国，距今3000300030003000年的年的年的年的大戴礼记大戴礼记大戴礼记大戴礼记夏小正夏小正夏小正夏小正中就有关于作物生长、动中就有关于作物生长、动中就有关于作物生长、动中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早的医学专著的医学专著的医学专著的医学专著黄帝内经黄帝内经黄帝内经黄帝内经则比较系统地叙述了四则比较系统地叙述了四则比较系统地叙述了四则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病的关系。金代阎明广所著的关系。金代阎明广所著的关系。金代阎明广所著的关系。金代阎明广所著子午流注针经子午流注针经子午流注针经子午流注针经比较比较比较比较系统地论述了子午流注的理论和方法，被视为我系统地论述了子午流注的理论和方法，被视为我系统地论述了子午流注的理论和方法，被视为我系统地论述了子午流注的理论和方法，被视为我国最早的较完整的时间针灸学专著。国最早的较完整的时间针灸学专著。国最早的较完整的时间针灸学专著。国最早的较完整的时间针灸学专著。 1818世纪以来，随着科学技术的发展，推世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。动了时间生物医学的研究。17501750年植物学年植物学家家Cart Von Cart Von LinneLinne发现多种植物的花按一发现多种植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时定时间规律开放，如果把这些花依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就是著间排列就可以达到报时的目的，这就是著名的名的“花钟花钟”。同时，许多科学家对人体。同时，许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，如的各种生物节律也做了描述，如18811881年德年德国学者国学者IgnazIgnaz ZadekZadek首先发现了血压的节首先发现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较高而下午律，证实同一个人的血压早晨较高而下午较低。较低。 The effect of bioperiodicity on the absorption of medicine药物吸收与机体节律性的关系药物吸收与机体节律性的关系 9时与时与21时口服氨茶碱的血药浓度时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管比较，尽管AUC和和t1/2相同，但相同，但9时的时的tmax短；短；Cmax高。高。The effect of bioperiodicity on the distribution of medicine 9时与时与21时口服地西泮的血药浓度比较：时口服地西泮的血药浓度比较：9时的时的Cmax高；高；tmax短短 禁食状态下给药仍然存在这种差异禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异 提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关有关(地西泮的血浆蛋白结合率为地西泮的血浆蛋白结合率为99)The effect of bioperiodicity on the metabolism of medicine肝脏酶的活性具有昼夜节律性肝脏酶的活性具有昼夜节律性vv肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长时间长vv肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短时间短肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢物代谢( (晨后高午后低晨后高午后低) ) The effect of bioperiodicity on the pharmacodynamicsvv胆固醇合成酶系统胆固醇合成酶系统 夜间合成增加；夜间合成增加；vv甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；出相应的昼夜节律；vv黎明前肾上腺素和黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下浓度低下 哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。时间药理学对临床药物治疗的指导作用时间治疗学时间治疗学(chronotherapy)vv硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正对纠正6时时12时的心肌缺血作用强时的心肌缺血作用强 对纠正对纠正21时时24时的心肌缺血作用弱时的心肌缺血作用弱vv阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对隔日服用对6时时9时的心梗发作有明显疗时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱。效；对其他时段的作用弱。抗高血压药物对血压昼夜节律的影响抗高血压药物对血压昼夜节律的影响vv 受体阻断药和受体阻断药和 受体阻断药对血压的受体阻断药对血压的昼夜节律无明显影响昼夜节律无明显影响vv 、 受体阻断药受体阻断药拉贝洛尔拉贝洛尔，每日三次每日三次给药时，可降低给药时，可降低24小时的小时的收缩压收缩压；如每；如每日日6小时给药一次时，可减弱血压昼夜小时给药一次时，可减弱血压昼夜节律的节律的振幅振幅vv硝苯地平硝苯地平 可抑制血压的昼夜节律可抑制血压的昼夜节律vv维拉帕米维拉帕米 可抑制心率的昼夜节律可抑制心率的昼夜节律药物代谢的节律性与哮喘治疗药物代谢的节律性与哮喘治疗特布他林 8时5 mg和20时10 mg ，或茶碱 8时250 mg和20时500 mg，均可使血药浓度维持相对恒定肾上腺皮质激素的昼夜节律性肾上腺皮质激素的昼夜节律性与药物治疗与药物治疗vv血浆糖皮质激素的峰值为血浆糖皮质激素的峰值为78时，此时的时，此时的激素水平增加对促皮质激素释放的抑制激素水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱程度最弱vv肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和素和ACTH的昼夜节律性的昼夜节律性vv下丘脑下丘脑边缘系统病变时，丧失糖皮质边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律性激素的昼夜节律性Bioperiodicity vs antitumour chemotherapy肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性期节律性人正常骨髓细胞增值高峰在人正常骨髓细胞增值高峰在8时时16时时恶性淋巴瘤的增值高峰在恶性淋巴瘤的增值高峰在0时时4时时The circadian rhythm of toxic reaction(1)两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较用药时间用药时间 0度度 度度 度度 度度 度度 日间日间 1 2 7 6 4 晚间晚间 5 4 9 2 0 2020例例例例The circadian rhythm of toxic reaction(2)两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较 用药时间用药时间 例数例数 白细胞数白细胞数(109/L) 日间日间 20 4.051.22 晚间晚间 20 4.681.05 两种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异两种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异两种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异两种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异Cases ofMedicine and Biological Clock 一、治疗高血压一、治疗高血压 血压在上午血压在上午911点为高峰值，夜间入睡点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点后则下降到一天中的最低点 治疗高血压一般只需白天用药，且上午治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓。得更低，易诱发脑血栓。 二、治疗糖尿病二、治疗糖尿病 凌晨凌晨凌晨凌晨4 4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果。使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果。使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果。使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果。 上午上午上午上午8 8点可口服作用强而持久的降糖药物，使点可口服作用强而持久的降糖药物，使点可口服作用强而持久的降糖药物，使点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应药效与体内血糖浓度变化的规律相适应药效与体内血糖浓度变化的规律相适应药效与体内血糖浓度变化的规律相适应 。磺酰脲类磺酰脲类: 通过刺激胰岛通过刺激胰岛 细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素并抑制胰岛并抑制胰岛 细胞分泌高血糖素细胞分泌高血糖素 经口服吸收后需要一定时间才能发挥经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前降血糖作用，所以在饭前30分钟服用为宜分钟服用为宜 格列本脲格列本脲(优降糖优降糖) 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 格列吡嗪格列吡嗪降糖药服用时间降糖药服用时间 双胍类降血糖药双胍类降血糖药 通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用病患者尤为适合，宜饭后服用 二甲双胍二甲双胍(甲福明甲福明) 苯乙双胍苯乙双胍(降糖灵降糖灵) 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅度减小，度减小， 因此，只有进食同时服用才能产因此，只有进食同时服用才能产生治疗效果生治疗效果 阿卡波糖阿卡波糖(拜糖平拜糖平) 伏格列波糖伏格列波糖 米格列醇米格列醇三、三、 治疗缺血性心脏病治疗缺血性心脏病 心肌缺血、室性心律失常、急性心绞心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化近日节律变化，发作高峰时间均在上午发作高峰时间均在上午6:0012:00不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛发作峰时间为发作峰时间为6:0012:00慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为的发作峰时间为10:00 11:00阿司匹林阿司匹林: 早晨服用在上午时间段内血浆早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效四、治疗风湿性关节炎四、治疗风湿性关节炎 风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早以早晨最为严重；晨最为严重；此时人体的免疫反应最强，此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨最好在凌晨45点钟服用激素点钟服用激素 目前主张目前主张“激素顿服疗法激素顿服疗法”，即把，即把“每日三次每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点用激素而产生的副作用降到最低点 。五、治疗心衰五、治疗心衰 心衰病人对强心苷的敏心衰病人对强心苷的敏感性以感性以凌晨凌晨44点点最最高，此时的药物作用比高，此时的药物作用比其他时间约高其他时间约高1020倍。倍。 若此时仍按常规剂量服用，若此时仍按常规剂量服用，极易中毒极易中毒 最近发现：暴风雨天气或气最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强。压较低时，也会使这类药物的毒性增强。六、抗癌治疗六、抗癌治疗 目前癌症病人普遍使用免疫增强剂目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干干扰素扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良反应；如改在晚间用药，头痛等严重的不良反应；如改在晚间用药，则不良反应几乎不发生；则不良反应几乎不发生；疗效不减。疗效不减。 晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也有规律；人的痛觉以上午最为药的时间也有规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳以夜晚临睡前服用效果更佳 。七、治疗哮喘七、治疗哮喘 氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低。点服用效果最好，毒性最低。 八、治疗缺铁性贫血八、治疗缺铁性贫血 葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，20时时服用最佳，吸收率比服用最佳，吸收率比8时高，疗效延长时高，疗效延长34倍。倍。 九、治疗胃溃疡九、治疗胃溃疡1、西米替丁、西米替丁(H2受体阻断剂受体阻断剂)：空腹服用吸收：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服(胃胃酸分泌昼少夜多酸分泌昼少夜多)。2、 奥美拉唑奥美拉唑(质子泵抑制剂质子泵抑制剂)：有：有“夜间酸突夜间酸突破破”现象，睡前顿服可克服。现象，睡前顿服可克服。生物节律生物节律n n超昼夜节律超昼夜节律(Ult radian rhyt hms) n n昼夜节律昼夜节律(Circadian rhyt hms) n n周节律周节律(Circaseptan rhyt hms) n n月节律月节律(Circamensual rhyt hms) n n年节律年节律(Circannual rhyt hms) 常见的昼夜节律常见的昼夜节律 n n睡眠睡眠觉醒觉醒 n n体温、血压和心率体温、血压和心率 n n单胺类递质和血液，尿液、唾液成分单胺类递质和血液，尿液、唾液成分 n n内分泌内分泌 n n免疫和酶活性免疫和酶活性 昼夜节律对药物体内过程的影响昼夜节律对药物体内过程的影响 n n1、机体节律性对药物吸收的影响、机体节律性对药物吸收的影响n n2、机体昼夜节律性对药物分布和蛋白结、机体昼夜节律性对药物分布和蛋白结合的影响合的影响 n n3、机体节律性对药物代谢的影响、机体节律性对药物代谢的影响 n n4、机体节律性对药物排泄的影响、机体节律性对药物排泄的影响 n n5、机体节律性对反复给药时药物浓度的、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响影响 昼夜节律对药物体内过程的影响昼夜节律对药物体内过程的影响时间药理学时间药理学Chronopharmacology 研究药物的体内过程和药物效应与机研究药物的体内过程和药物效应与机 体生物周期相互关系的一门学科。体生物周期相互关系的一门学科。 时间药动学时间药动学 (chronopharcokinetics) 研究药物的生物利用度、血药浓度、代谢研究药物的生物利用度、血药浓度、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化，根据与排泄等过程中的昼夜节律性变化，根据已阐明昼夜节律，考虑更合理的用药方法，已阐明昼夜节律，考虑更合理的用药方法，提高疗效，减少不良反应。提高疗效，减少不良反应。研究时间药动学的意义：研究时间药动学的意义：（1）充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应（2）探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。n吲哚美辛吲哚美辛早晨7点服药：血药峰浓度比其他时间服药高20%晚上7点服药：血药峰浓度比其他时间服药低20%AUC相似合理给药方法：晚上酌量增加剂量n阿司匹林阿司匹林早晨给药：达峰时间及排泄时间最长晚上给药：达峰时间及排泄时间最短关节炎疼痛多发早晨合理给药方法： 早晨剂量增加、服药间隔时间延长； 晚上剂量减少、夜间加服一次 时间药效学时间药效学 (chronopharmacodynamics)n n研究机体对药物的效应，包括作用与不良反应及其所呈现周期性的节律变化n利多卡因利多卡因 早晨7点：局麻作用维持20min 下午3点：局麻作用维持50minn 时间治疗学时间治疗学 （chronotherapy） 是根据机体生理、生化和病理功能表现的节律性变化，以及药物在体内的代谢动力学特征、靶器官的敏感性节律等，制定出合理的给药剂量和给药时间，以获得最佳疗效和最小毒副作用。高血压病时间药理学研究进展血压的昼夜节律性血压的昼夜节律性动态血压波动曲线(ABPM) 呈双峰 8 :009 :00 主峰 17 :00 18 :00 次峰 2 :003 :00 低谷夜间血压变化：夜间血压均值比白天下降 10 mmHg 时,属生理性波动,称为杓型,反之则称为非杓型晨间血压变化：晨间血压高峰(晨峰) 分为起床后随活动而急剧上升型和醒前已上升型n n1、2 级高血压病（EH） 与此变化相似,但血压较高,波幅较大(166111/ 11470 mmHg) ,同时双峰顺延12h(分别为11 :00、19 :00) n n3 级、老年EH 及伴靶器官损害（TOD）者则昼夜波幅减小甚至消失。血压昼夜波动与靶器官损害血压昼夜波动与靶器官损害n n 靶器官损害的发生及程度与24 小时平均收缩压水平、昼夜节律消失、血压变异性增大及心率变异性降低有关, 并以收缩压变异性增大为著脑血管障碍脑血管障碍n n国内脑血管障碍明显高于心血管疾病n n非杓型多发无症状性脑血管障碍且以老年EH 居多n n对杓型在降压治疗中随夜间血压过于降低则使无症状性脑血管障碍呈增加趋势和脑梗死复发率增加n n脑梗死和脑出血的发病节律与血压昼夜节律相一致而高发于08 : 00 - 10 : 00 或10 : 00 - 12 : 00n n脑出血在我国高发于08 : 33 - 10 : 57n n脑血栓高发于01 : 00 - 05 : 00n n对脑梗死者, 血压波动模式因病因、部位和发病时间不同而异心血管并发症心血管并发症n n夜间平均血压尤其是收缩压升高及夜降率与左室夜间平均血压尤其是收缩压升高及夜降率与左室肥厚肥厚(LVH) (LVH) 高度相关高度相关n n白天收缩压变异性增大对白天收缩压变异性增大对EHEH伴伴LVHLVH者与心脑血管者与心脑血管并发症的好发时间相一致，心肌缺血发作和急性并发症的好发时间相一致，心肌缺血发作和急性心血管疾病患者高发于心血管疾病患者高发于06 :00 - 12 : 0006 :00 - 12 : 00肾损伤肾损伤n n夜间降压减少与肾损害的进展和预后密切相关, 但夜降过度时蛋白尿程度加重n nEH 伴糖尿病者蛋白尿的增加多见于非杓型时间药理学在高血压病药物治疗中的应用n n治疗目标：减少靶器官损伤即24 h 内持续稳定的降压n n衡量指标：降压谷峰值比率(降压T/ P)、平均降压幅度(含24 h 、白昼和夜间) 及动态血压监测n nT/ P 50 %、66 %n n 轻中度高血压 ,为减免靶器官损害以恢复血压生理节律为目的可望改善其预后n n重度特别是老年高血压 ,以恢复血压昼夜节律为目的的血压夜降过度则加速缺血性靶器官损伤 ,为此选用部分激动剂、中枢性抗交感药或长效钙拮抗剂(CaA) 且令血压徐缓下降为妥n n非杓型宜选长效制剂如ACEI 晨间给药n n杓型宜选长效阻滞剂与长效CaA 每日一次或中短效制剂每日2 次于07 : 00和15 : 00 给药n n遏制晨峰宜选长效CaA、长效阻滞剂或ACEI 及拉贝洛尔n n国内推荐中短效制剂分别于7 :00 和15 :00 应用n n长效制剂宜在晨起前服用n n夜晚血压自然逐渐降低,轻度高血压切忌睡前服药,以免诱发血栓, 中、重度患者入睡前也只能服白天量的1/ 3n n夜间是血压波动的低谷阶段,突然唤醒患者会使血压骤升,夜间起床应先清醒片刻,然后缓慢坐起,再下床站立,防止发生脑供血不足而晕倒摔伤药物应用药物应用n n一、钙拮抗剂: n n1、分类：n n（1）苯烷胺类,以维拉帕米(verapamil)为代表, n n (2) 苯并硫氮杂卓类,以硫氮卓酮为代表.n n (3) 二氢吡啶类,硝苯地平为代表药物特点药物特点 n n（1 1）第一代短效）第一代短效CCBCCBn n预测性低预测性低, ,达峰时间短达峰时间短, ,作用持续时间短作用持续时间短 n n（2 2）第二代）第二代 n n生物利用度较低生物利用度较低, ,谷峰血浆浓度波动大谷峰血浆浓度波动大, ,作用的突然作用的突然消失而导致可能的疗效快速消失消失而导致可能的疗效快速消失, ,临床效应仍不一临床效应仍不一定定. . n n（3 3）第三代长效制剂）第三代长效制剂n n其分子结构本身作用持续时间长其分子结构本身作用持续时间长, ,疗效不受胃肠功疗效不受胃肠功能和食物的影响能和食物的影响, , 服药时间服药时间 n n氨氯地平：第三代长效制剂 08 : 00n n硝苯地平控释片(Nifedipine-CR , 拜新同, 30 mg) 08 : 00n n非洛地平缓释片( Felodipine2SR , 波依定, 5 mg) 07 : 00n n尼索地平(Nisoldipine , 10 mg) 清晨n n尼群地平(Nitrendipine , 10 mg) 06 : 00 /受体阻断剂受体阻断剂 n n-受体阻断剂会增加胰岛素抵抗,掩盖低血糖,并易引起心动过缓,对生活质量有一些影响 n n1受体阻断剂长期服用可对脂质代谢产生有益的影响,而对糖代谢并无不良作用,并可改善组织对胰岛素的敏感性 服药时间服药时间 n n普萘洛尔( Propranolol , 心得安, 10 mg) 于08 : 00或14：00n n比索洛尔(Bisoprolol , 5 mg) 清晨n n卡维地洛(Carvedilol , 10 mg) 08 : 00肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(RAS)抑制药抑制药 n n1、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) n nACE降血压而不引起心率增加,n n逆转血管壁,心脏的不良重塑n n对糖,脂代谢无不良作用n n预防或逆转肾小球基底膜的糖化,有效延缓肾脏病进程,改善预后 服用时间服用时间 n n卡托普利(Captopril , 25 mg) 12.525 mg 分别07 : 00 和15 : 00 应用n n赖诺普利(Lisinopril , 10 mg) 1040 mg/d 于早餐后，适用于非杓型n n福辛普利(Fosinopril , 10 mg) 08 : 00血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 n n引起血尿酸一过性排出增加n n导致血钾上升n n进入临床时间较短n n价格较为昂贵.抗肿瘤药物的时间药理学研究进展n n缓慢生长和分化良好的肿瘤一般仍维持近似24h 的昼夜节律, 但振幅和时相有所改变, 而处于快速增殖或病情进展迅速的肿瘤则表现为以12h 甚至8h 为周期的超昼夜节律n n不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时刻更多。n n正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性n n因此，掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案具有时间药理学特点的抗肿瘤药具有时间药理学特点的抗肿瘤药一： 抗代谢类抗肿瘤药 5 - 氟尿嘧啶(5 - Fluorouracil , 5 - Fu)(5 - Fluorouracil , 5 - Fu) 氨甲蝶呤(Met hot (Met hot rexaterexate ,MTX) ,MTX) 氟脱氧尿(嘧啶核) 苷( ( FluorodeoxyuridineFluorodeoxyuridine, FUDR) , FUDR) 阿糖胞苷( (ArabinosylcytosineArabinosylcytosine , ,AraAra - C) - C) 6 - 巯嘌呤(6 - (6 - MercaptopurineMercaptopurine ,6 - MP) ,6 - MP) 上述药物的耐受性在傍晚或夜间睡眠期最佳上述药物的耐受性在傍晚或夜间睡眠期最佳n n5 - Fu 5 - Fu 治疗膀胱癌，流速峰值定在治疗膀胱癌，流速峰值定在04 : 00 04 : 00 时时, ,可可耐受较高剂量而毒性较低耐受较高剂量而毒性较低n n药动学的研究发现药动学的研究发现,MTX ,MTX 对小鼠及大鼠的毒性在对小鼠及大鼠的毒性在光照期较强光照期较强, ,血药浓度曲线下面积血药浓度曲线下面积( A UC) ( A UC) 大且大且清除率较低清除率较低, ,而在黑暗期则相反而在黑暗期则相反; ;n n另有研究发现另有研究发现, MTX , MTX 在在06 : 00 06 : 00 时给药毒性最大时给药毒性最大,24 :00 ,24 :00 时给药毒性最小时给药毒性最小, ,但但24 :00 24 :00 时给药效应也时给药效应也最小最小n n给予大鼠静脉注射给予大鼠静脉注射Ara - C Ara - C 的研究发现的研究发现, , 相同剂相同剂量的量的Ara - C , Ara - C , 在睡眠时相给药毒性最小在睡眠时相给药毒性最小, ,而在活而在活动中期给药毒性最大动中期给药毒性最大抗生素类抗肿瘤药抗生素类抗肿瘤药n n阿霉素阿霉素( (AdriamycinAdriamycin ,ADM) ,ADM) n n柔红霉素柔红霉素( (RudomycinRudomycin DaunomycinDaunomycin ,DNM) ,DNM) n n博来霉素博来霉素( (BleomycinBleomycin ,BLM) ,BLM)n n阿霉素在早晨给药毒性较低而疗效更高阿霉素在早晨给药毒性较低而疗效更高n n柔红霉素对小鼠的毒性具有显著的昼夜柔红霉素对小鼠的毒性具有显著的昼夜节律节律, 且药物剂量不同且药物剂量不同,会引起毒性的昼夜会引起毒性的昼夜节律位相改变节律位相改变植物药类抗肿瘤药植物药类抗肿瘤药n n长春瑞宾长春瑞宾(Vinorelbine ,NVB) n n依托泊苷依托泊苷( Etoposide ,VP - 16) n n多西紫杉醇多西紫杉醇(Docetaxel) n n三尖杉酯碱三尖杉酯碱(Harringtomine, HRT) n n长春瑞宾长春瑞宾长春瑞宾长春瑞宾19 : 00 19 : 00 时毒性为最低时毒性为最低时毒性为最低时毒性为最低, 7 : 00 , 7 : 00 时毒性为时毒性为时毒性为时毒性为最高最高最高最高n n依托泊苷的研究发现依托泊苷的研究发现依托泊苷的研究发现依托泊苷的研究发现, ,用药的血药浓度在用药的血药浓度在用药的血药浓度在用药的血药浓度在09 : 00 09 : 00 时要显著高于时要显著高于时要显著高于时要显著高于21 :00 21 :00 时时时时n n多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在07 : 00 07 : 00 时组时组时组时组, , 而最大毒性则出现在而最大毒性则出现在而最大毒性则出现在而最大毒性则出现在19 : 0019 : 00时组时组时组时组n n三尖杉酯碱在明期用药三尖杉酯碱在明期用药三尖杉酯碱在明期用药三尖杉酯碱在明期用药, ,大鼠白细胞下降大鼠白细胞下降大鼠白细胞下降大鼠白细胞下降74.1 % 74.1 % , ,而暗期仅下降而暗期仅下降而暗期仅下降而暗期仅下降23.4 % ,23.4 % ,而小鼠急性死亡率在暗期而小鼠急性死亡率在暗期而小鼠急性死亡率在暗期而小鼠急性死亡率在暗期较高较高较高较高烷化剂类抗肿瘤药烷化剂类抗肿瘤药n n具有时间药理学用药特点的烷化剂类抗肿具有时间药理学用药特点的烷化剂类抗肿瘤药的报道不多瘤药的报道不多n n环磷酰胺环磷酰胺(Cytoxan ,CTX) 的动物实验研究的动物实验研究发现发现,小鼠存活率在小鼠存活率在06 : 00 、24 : 00 时给药时给药为最高为最高, 而在而在18 : 00 时给药最低时给药最低其它抗肿瘤药其它抗肿瘤药n n顺铂顺铂(Cisdichlorodiamineplatinum ,CDDP) n n卡铂卡铂(Carboplatin,CBP) n n草酸铂草酸铂(Oxaliplatin ,JM - 216) 上述铂类化合物在下午及傍晚给药最为安全上述铂类化合物在下午及傍晚给药最为安全有效有效抗肿瘤药昼夜节律性的相关机制抗肿瘤药昼夜节律性的相关机制n n抗肿瘤药的药效和毒性的昼夜节律性和血抗肿瘤药的药效和毒性的昼夜节律性和血浆的时间药动学有关浆的时间药动学有关n n肿瘤组织昼夜节律的改变肿瘤组织昼夜节律的改变n n部分与物质代谢、细胞周期调节相关的酶部分与物质代谢、细胞周期调节相关的酶可能与抗肿瘤药昼夜节律性有关可能与抗肿瘤药昼夜节律性有关n n节律基因节律基因昼夜节律相关酶昼夜节律相关酶n n二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶( (DehydropyrimidinedehydrogenaseDehydropyrimidinedehydrogenase) ) n n脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶( (DeoxythymidinedehydrogenaseDeoxythymidinedehydrogenase) ) n n二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶( (DihydrofolateDihydrofolate reductasereductase) ) n n拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶 ( ( TopoisomeraseTopoisomerase ) ) n nO6 - O6 - 烷基鸟嘌呤甲基转移酶烷基鸟嘌呤甲基转移酶烷基鸟嘌呤甲基转移酶烷基鸟嘌呤甲基转移酶(O6 - (O6 - AlkylguanineAlkylguanine met met hylthylt ransferaseransferase) ) 糖尿病治疗的时间药理学糖尿病治疗的时间药理学研究进展研究进展n n糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性夜节律性,糖耐量试验也呈昼夜节律性糖耐量试验也呈昼夜节律性n n机体对胰岛素及降糖药物的敏感性机体对胰岛素及降糖药物的敏感性,无论无论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性（早上时（早上时59时对胰岛素最敏感）时对胰岛素最敏感）n n凌晨凌晨3:00 时血糖最低时血糖最低,最高血糖为午后最高血糖为午后13:00 时或时或14:00时时糖尿病相关病理节律的研究糖尿病相关病理节律的研究n n临床应用胰岛素治疗临床应用胰岛素治疗临床应用胰岛素治疗临床应用胰岛素治疗DM DM 的个体化方案的个体化方案的个体化方案的个体化方案, ,其确立的依据是患其确立的依据是患其确立的依据是患其确立的依据是患者血糖波动的节律性特征者血糖波动的节律性特征者血糖波动的节律性特征者血糖波动的节律性特征n n正常人持续静脉滴注葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈双峰正常人持续静脉滴注葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈双峰正常人持续静脉滴注葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈双峰正常人持续静脉滴注葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈双峰, ,早早早早期分泌高峰期分泌高峰期分泌高峰期分泌高峰( (第一相第一相第一相第一相) ) 出现在头出现在头出现在头出现在头10 10 分钟分钟分钟分钟, ,随后迅速下降随后迅速下降随后迅速下降随后迅速下降, ,在约在约在约在约90 90 分钟后出现第二个高峰分钟后出现第二个高峰分钟后出现第二个高峰分钟后出现第二个高峰, ,胰岛素分泌率持续增长胰岛素分泌率持续增长胰岛素分泌率持续增长胰岛素分泌率持续增长, ,达平顶达平顶达平顶达平顶后维持一段时间后维持一段时间后维持一段时间后维持一段时间n n2 2 型糖尿病患者胰岛素分泌反应缺陷型糖尿病患者胰岛素分泌反应缺陷型糖尿病患者胰岛素分泌反应缺陷型糖尿病患者胰岛素分泌反应缺陷DM 的择时治疗的择时治疗n n根据根据DM 的生物节律选择用药的生物节律选择用药,调整因疾病调整因疾病而致的节律紊乱而致的节律紊乱,使其恢复到正常的生理节使其恢复到正常的生理节律状态律状态n nDM 病人最需要胰岛素的时间在清晨病人最需要胰岛素的时间在清晨(59 时时) ,为了降低午餐前高血糖为了降低午餐前高血糖,应增加早上应增加早上7 时时的胰岛素用量的胰岛素用量n n上午上午10时左右血糖监测可作为修改治疗方时左右血糖监测可作为修改治疗方案的依据案的依据DM时间治疗存在的问题时间治疗存在的问题n nDM DM 的病理节律特征的病理节律特征的病理节律特征的病理节律特征, ,在临床还存在个体差异性在临床还存在个体差异性在临床还存在个体差异性在临床还存在个体差异性, ,如如如如何确定患者的节律形态并据此择时给药何确定患者的节律形态并据此择时给药何确定患者的节律形态并据此择时给药何确定患者的节律形态并据此择时给药n n病理节律或节律紊乱的机制尚未完全弄清病理节律或节律紊乱的机制尚未完全弄清病理节律或节律紊乱的机制尚未完全弄清病理节律或节律紊乱的机制尚未完全弄清; ;n n临床常用的抗临床常用的抗临床常用的抗临床常用的抗DM DM 药物是如何影响药物是如何影响药物是如何影响药物是如何影响DM DM 相关病理相关病理相关病理相关病理节律的节律的节律的节律的, ,并据此确定最佳的给药方案并据此确定最佳的给药方案并据此确定最佳的给药方案并据此确定最佳的给药方案; ;n n药物的时药物的时药物的时药物的时- -效特点与生物节律的相关性效特点与生物节律的相关性效特点与生物节律的相关性效特点与生物节律的相关性, ,如何将二者如何将二者如何将二者如何将二者结合起来应用于临床结合起来应用于临床结合起来应用于临床结合起来应用于临床镇痛药时间药理学镇痛药时间药理学研究进展研究进展疼痛反应的时间节律性疼痛反应的时间节律性n n早在早在19 世纪世纪,人类就已发现疼痛反应具有昼人类就已发现疼痛反应具有昼夜节律性夜节律性n nGrabfield(1913) 首先证实首先证实,人的疼痛反应具人的疼痛反应具昼夜节律性昼夜节律性n n人类对疼痛敏感性的峰值在暗期左右人类对疼痛敏感性的峰值在暗期左右n n胆绞痛、偏头痛、顽固性痛的峰值在夜晚胆绞痛、偏头痛、顽固性痛的峰值在夜晚,而类风湿关节炎疼痛的峰值在凌晨而类风湿关节炎疼痛的峰值在凌晨,骨性膝骨性膝关节痛的峰值在下午关节痛的峰值在下午疼痛介质的时间节律性疼痛介质的时间节律性n n内啡肽、脑啡肽等是内源性的镇痛物质，内啡肽、脑啡肽等是内源性的镇痛物质，都有昼夜节律性变化都有昼夜节律性变化n n调节疼痛的生物钟调节疼痛的生物钟,它可能独立于内分泌系它可能独立于内分泌系统之外统之外n n松果体分泌的褪黑激素松果体分泌的褪黑激素镇痛药的时间药理学镇痛药的时间药理学n n病人对吗啡的需求量峰值在病人对吗啡的需求量峰值在09:00 ,谷值在谷值在03:00n n美沙酮对机体的毒性有明显的昼夜节律美沙酮对机体的毒性有明显的昼夜节律n n曲马多对小鼠的急性毒性作用峰值在暗中曲马多对小鼠的急性毒性作用峰值在暗中期；镇痛作用在暗后期期；镇痛作用在暗后期n n度冷丁早晨度冷丁早晨6:00时肌注时肌注,比晚上比晚上18:0023:00时肌注的药物吸收率高出时肌注的药物吸收率高出315倍倍治疗消化性溃疡的药物服用时间选择治疗消化性溃疡的药物服用时间选择n n饭前服饭前服: 胃动力药吗丁啉、胃复安及西沙胃动力药吗丁啉、胃复安及西沙必利等（均不宜与阿托品、颠茄片、山莨必利等（均不宜与阿托品、颠茄片、山莨菪碱等合用）菪碱等合用）n n饭后服饭后服: 某些碱性药物某些碱性药物, 如氧化镁、氢氧化如氧化镁、氢氧化镁、三硅酸镁等镁、三硅酸镁等n n饭间服饭间服：抑制或杀灭幽门螺杆菌的药物：抑制或杀灭幽门螺杆菌的药物n n睡前服睡前服: 抗酸药如西咪替丁抗酸药如西咪替丁(泰胃镁泰胃镁) 、雷尼、雷尼替丁、法莫替丁及奥美拉唑替丁、法莫替丁及奥美拉唑(洛赛克洛赛克) 等。等。平喘药择时应用n n哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性性,白天气道阻力最小白天气道阻力最小,凌晨凌晨02时最大时最大n n凌晨凌晨02时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺最时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺最为敏感为敏感n n沙丁胺醇缓释片等沙丁胺醇缓释片等-受体激动剂以临睡前服受体激动剂以临睡前服用效果为佳用效果为佳n n氨茶碱于清晨氨茶碱于清晨7时服用效果最佳，毒性最低时服用效果最佳，毒性最低他汀类调血酯药择时应用n由于胆固醇主要在夜间合成由于胆固醇主要在夜间合成,所所以晚上给药比白天给药更有效以晚上给药比白天给药更有效抗生素类药择时应用n n红霉素红霉素20: 00给药达峰值需要时间最短给药达峰值需要时间最短n n氨苄青霉素氨苄青霉素11: 00服用服用,较其他时间血药浓度高较其他时间血药浓度高n n磺胺二乙三嗪白天服用磺胺二乙三嗪白天服用,消失速度快消失速度快,半衰期缩半衰期缩短短2. 6倍倍,夜间服药半衰期长夜间服药半衰期长,疗效高疗效高n n青霉素皮试每日节律青霉素皮试每日节律,阳性反应率在阳性反应率在711时最时最低低, 23时最高时最高n n异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药物应以异烟肼、利福平和乙胺丁醇等抗结核药物应以上午上午1次顿服为佳次顿服为佳,即即”冲击疗法冲击疗法”。抗精神病药择时应用n n碳酸锂采用中午碳酸锂采用中午12点口服全日剂量的点口服全日剂量的1 /3,晚上晚上8点再服余下的点再服余下的2 /3,既可提高疗效既可提高疗效,又可降低毒又可降低毒性性n n环已巴比妥最佳给药时间是清晨环已巴比妥最佳给药时间是清晨n n5-羟色胺再摄取抑制药氟西汀、帕罗西汀晨服羟色胺再摄取抑制药氟西汀、帕罗西汀晨服n n抗焦虑药黛力新、治疗小儿多动症药哌甲酯均抗焦虑药黛力新、治疗小儿多动症药哌甲酯均有轻度兴奋作用有轻度兴奋作用,应在早上服用为宜应在早上服用为宜时间药理学在儿科中的应用一、强心苷类药物一、强心苷类药物n n心力衰竭患者对地高辛、毛花洋地黄苷心力衰竭患者对地高辛、毛花洋地黄苷（西地兰）和洋地黄毒苷等强心苷类药（西地兰）和洋地黄毒苷等强心苷类药物的敏感性以凌晨物的敏感性以凌晨4时最高，是其他时间时最高，是其他时间的的40倍倍n n地高辛作为治疗儿童心力衰竭的首选药地高辛作为治疗儿童心力衰竭的首选药物，其口服后物，其口服后1-2小时起效，小时起效，2-6小时达到小时达到作用峰值作用峰值n n本类药物宜在上午服用本类药物宜在上午服用二、二、 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物n n糖皮质激素的分泌有明显的昼夜节律，峰值在早糖皮质激素的分泌有明显的昼夜节律，峰值在早糖皮质激素的分泌有明显的昼夜节律，峰值在早糖皮质激素的分泌有明显的昼夜节律，峰值在早晨晨晨晨7-87-8时，谷值在零点时，谷值在零点时，谷值在零点时，谷值在零点n n氢化可的松、泼尼松龙和甲泼尼松龙等作用时间氢化可的松、泼尼松龙和甲泼尼松龙等作用时间氢化可的松、泼尼松龙和甲泼尼松龙等作用时间氢化可的松、泼尼松龙和甲泼尼松龙等作用时间较短的药物宜一日一次用药，较短的药物宜一日一次用药，较短的药物宜一日一次用药，较短的药物宜一日一次用药，n n地塞米松、倍他米松等作用时间较长的药物宜隔地塞米松、倍他米松等作用时间较长的药物宜隔地塞米松、倍他米松等作用时间较长的药物宜隔地塞米松、倍他米松等作用时间较长的药物宜隔日日日日1 1次用药次用药次用药次用药n n用药时间均为清晨用药时间均为清晨用药时间均为清晨用药时间均为清晨8 8时时时时n n对于肾上腺对于肾上腺对于肾上腺对于肾上腺- -生殖器综合症，为了抑制脑垂体，减生殖器综合症，为了抑制脑垂体，减生殖器综合症，为了抑制脑垂体，减生殖器综合症，为了抑制脑垂体，减少粗肾上腺皮质激素的分泌，可于夜间用药少粗肾上腺皮质激素的分泌，可于夜间用药少粗肾上腺皮质激素的分泌，可于夜间用药少粗肾上腺皮质激素的分泌，可于夜间用药三、三、 免疫抑制药免疫抑制药n n人体免疫系统在早晨人体免疫系统在早晨7时功能最强时功能最强n n赛庚啶：如赛庚啶：如19:00时用药，其对变态反应时用药，其对变态反应的抑制作用仅持续的抑制作用仅持续68个小时，早晨个小时，早晨7:00时给药，其抑制作用则持续时给药，其抑制作用则持续1517个小时个小时n n抗组胺药物以早上服用疗效最佳抗组胺药物以早上服用疗效最佳四、四、 抗贫血药物抗贫血药物n n晚上晚上19:00时服用铁剂比早上服用吸收时服用铁剂比早上服用吸收率高率高1.2倍，有效血药浓度维持时间延倍，有效血药浓度维持时间延长长3倍倍n n铁剂的服用时间应选择在晚上铁剂的服用时间应选择在晚上19:00时时 谢谢谢谢 ！