抗胆碱能药物在抗胆碱能药物在抗胆碱能药物在抗胆碱能药物在COPDCOPD治疗中的地位治疗中的地位治疗中的地位治疗中的地位 浙江医院浙江医院浙江医院浙江医院 钦光跃钦光跃钦光跃钦光跃2021/7/11胆碱能性气道收缩在胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制闭，肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程思力华如何积极影响疾病进程主要内容主要内容2021/7/12COPD: 定义定义慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种可预防和可治疗的疾病，其特点是气流受限，不完全可逆。气流受限呈进行性发展的，与肺部对有害颗粒所产生的异常的炎症性反应有关。尽管COPD主要影响肺脏，但同时也会产生严重的全身性后果。Celli BR, et al. Eur Respir J. 2004;23(6):932-946; GOLD Statement AJRCCM 2007.2021/7/13COPD发病的危险因素发病的危险因素营养情况营养情况传染病传染病社会经济状况社会经济状况人口老龄化吸烟职业接触粉尘和化学品被动吸烟室内外的空气污染GOLD 2008 2021/7/14Barnes PJ (1999; 2000)COPD发病机制：发病机制：包括气道炎症和迷走神经通路包括气道炎症和迷走神经通路迷迷走走神神经经通通路路肺泡巨噬细胞中性粒细胞肺泡壁受损（肺气肿）气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）细胞因子(IL-8)CD8CD8+ + 淋巴细胞淋巴细胞蛋白酶蛋白酶有害物质 刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛气气道道炎炎症症通通路路2021/7/15引自: Hansel T/Barnes P. An Atlas of COPD. 2004 气道上皮中枢神经系统迷走神经副交感神经节AChAChACh炎症细胞介质粘膜下腺毒蕈碱受体刺激物(如吸烟、细菌、病毒)气道平滑肌收缩气道平滑肌收缩粘液分泌过多胆碱能神经张力增高是胆碱能神经张力增高是COPD发病机制中发病机制中主要的可逆因素主要的可逆因素Barnes PJ. Mechanism in COPD .Chest 2000:117;10s-14s2021/7/16Barnes PJ (1999)正常人正常人COPD患者患者迷走神经张力迷走神经张力抗胆碱能药物抗胆碱能药物气道阻力气道阻力 1/半径半径4乙酰胆碱乙酰胆碱同等的迷走神经张力对COPD患者的气道阻力具有更显著的影响抗胆碱能药物是抗胆碱能药物是COPDCOPD治疗中最有效的支气管扩张剂治疗中最有效的支气管扩张剂2 2 抗胆碱能药物阻断乙酰胆碱的作用，抗胆碱能药物阻断乙酰胆碱的作用，从而扩张气道从而扩张气道2021/7/17胆碱能性气道收缩在胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制闭，肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程思力华如何积极影响疾病进程主要内容主要内容2021/7/18 可逆因素可逆因素中央和外周气道平滑肌中央和外周气道平滑肌 的收缩的收缩支气管内炎症细胞的聚集、支气管内炎症细胞的聚集、 粘液的分泌和血浆渗出物粘液的分泌和血浆渗出物运动时肺动态充气过度运动时肺动态充气过度 不可逆因素不可逆因素 气道纤维化性狭窄 肺泡破坏使弹性回缩力减弱 肺泡支撑破坏使小气道关闭COPD治疗主要针对可逆因素治疗主要针对可逆因素姚婉贞，徐永健，主编。慢性阻塞性肺疾病，北京大学医学出版社，2007年，第一版2021/7/19COPDCOPD气流受限和气体陷闭气流受限和气体陷闭气体交换异常气体交换异常粘液高分泌粘液高分泌肺动脉高压肺动脉高压COPD的病理生理变化的病理生理变化GOLD 20082021/7/110气道阻力增加 （结构改变、分泌物阻塞、平滑肌收缩、肺泡牵张气道开放力下降）肺泡弹性回缩力下降正常正常肺泡壁牵拉肺泡壁牵拉/牵张牵张力力COPD肺泡壁牵拉肺泡壁牵拉/牵张力牵张力减少减少呼气流速受限的机制呼气流速受限的机制2021/7/111COPDCOPD患者气流受限的机制患者气流受限的机制COPD患者因为肺泡弹性回缩力丧失、支持结构破坏患者因为肺泡弹性回缩力丧失、支持结构破坏以及小气道狭窄而致气流受限以及小气道狭窄而致气流受限2021/7/112COPD患者呼吸状态患者呼吸状态2021/7/113COPD患者动态过度充气的演示患者动态过度充气的演示IRV:IRV:补吸气量；补吸气量；EELVEELV：呼气末肺容量：呼气末肺容量2021/7/114气体陷闭(Air Trapping)是一种病理生理学现象，累及所有COPD患者，造成肺过度充气(Hyperinflation)气体陷闭发生于COPD患者静态和动态呼吸频率加快时，患者因气流受限无法将吸入的气体尽可能呼出气流受限源于气道狭窄、小气道受压提前闭合以及肺泡弹性回缩力减退气体陷闭与COPD患者产生气促感密切相关气流受限与气体陷闭关联随着COPD疾病进展，FEV1进行性下降，气流受限与气体陷闭也同时不断加重气流受限、气体陷闭与气流受限、气体陷闭与COPD进展进展2021/7/115气体陷闭导致的气体陷闭导致的COPD临床后果临床后果呼出气流受限呼出气流受限气体陷闭气体陷闭呼吸困难呼吸困难活动减退活动减退健康相关生活质量变差健康相关生活质量变差生理机能失调生理机能失调COPD致残致残疾病进展疾病进展死亡死亡运动能力降低运动能力降低急性加重急性加重HRQoLFEV1不断下降标志不断下降标志着着COPD进展，呼出气流进展，呼出气流受限进行性加重，气体受限进行性加重，气体陷闭同时加重陷闭同时加重气体陷闭也是气体陷闭也是COPD急性加重发作的动因急性加重发作的动因之一之一2021/7/116扩张气道扩张气道 缓解气体陷闭缓解气体陷闭 改善预后改善预后COPD治疗的核心治疗的核心呼出气流受限呼出气流受限气体陷闭气体陷闭呼吸困难呼吸困难活动减退活动减退健康相关生活质量变差健康相关生活质量变差生理机能失调生理机能失调COPD致残致残疾病进展疾病进展死亡死亡运动能力降低运动能力降低急性加重急性加重HRQoL呼吸困难呼吸困难好转好转活动增加活动增加健康相关生活质量变差健康相关生活质量变差纠正生理机能失调纠正生理机能失调COPD运动能力改善运动能力改善减少急性加重减少急性加重HRQoL扩张气道扩张气道缓解气体陷闭缓解气体陷闭 HRQoLCOPD治疗的治疗的核心核心2021/7/117胆碱能性气道收缩在胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制闭，肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程思力华如何积极影响疾病进程主要内容主要内容2021/7/118正常人正常人COPD患者患者迷走神经张力迷走神经张力抗胆碱能药物抗胆碱能药物气道阻力气道阻力 1/半径半径4乙酰胆碱乙酰胆碱Barnes PJ (1999)同等的迷走神经张力对COPD患者的气道阻力具有更显著的影响迷走神经张力增高是造成迷走神经张力增高是造成COPDCOPD气道气道狭窄最主要的可逆因素狭窄最主要的可逆因素2021/7/119思力华思力华(噻托溴铵噻托溴铵)治疗治疗6周时肺功能参数周时肺功能参数ICICFVCFVCFEVFEV1 1TLCFRC*P0.01, P0.001 vs 安慰剂*SVCRV思力华思力华 安慰剂安慰剂 (L)Maltais et al. Chest 2005;128:1168-78 增加深吸气量增加深吸气量 (IC)210mL改善气体陷闭改善气体陷闭增加增加FEV1 230mLFVC 410mL扩张支气管扩张支气管2021/7/120轻度轻度FEVFEV1 1 80%80%预计值预计值 中度中度 FEV FEV1 180-50%80-50%预计值预计值 重度重度FEVFEV1 150-30%50-30%预计值预计值 极重度极重度 FEV FEV1 130%30%预计值预计值避免高风险因素避免高风险因素避免高风险因素避免高风险因素 接种疫苗接种疫苗接种疫苗接种疫苗 按需加入短效支气管扩张剂按需加入短效支气管扩张剂按需加入短效支气管扩张剂按需加入短效支气管扩张剂 常规加入一个或多个常规加入一个或多个常规加入一个或多个常规加入一个或多个长效支气管扩张剂长效支气管扩张剂长效支气管扩张剂长效支气管扩张剂加康复治疗加康复治疗加康复治疗加康复治疗若有伴有反复急性加重若有伴有反复急性加重, , 加吸入型糖皮质激素加吸入型糖皮质激素伴有慢性呼吸衰竭需长期伴有慢性呼吸衰竭需长期氧疗或考虑手术治疗氧疗或考虑手术治疗GOLD 2008支气管扩张剂是控制支气管扩张剂是控制支气管扩张剂是控制支气管扩张剂是控制COPDCOPD症状的核心治症状的核心治症状的核心治症状的核心治疗措施疗措施疗措施疗措施 (A (A级证据级证据级证据级证据) )2021/7/121首选思力华（噻托溴铵）长期维持治疗首选思力华（噻托溴铵）长期维持治疗强效缓解气体陷闭强效缓解气体陷闭胆碱能神经张力增高是COPD发病机理中的主要可逆因素持续非特异性炎症致胆碱能张力增高COPD患者气道中M受体表达增加思力华 (噻托溴铵)是一个强效、长效抗胆碱支气管扩张剂针对性抗胆碱作用机制，强效扩张气道，缓解气体陷闭针对性抗胆碱作用机制，支扩疗效优于LABA/LABA+ICS用药安全性优于LABA/LABA+ICS其他支扩剂缺少气体陷闭研究，没有完整研究数据2021/7/122M3受体受体扩张支气管扩张支气管迷走神经迷走神经乙酰胆碱乙酰胆碱气道阻塞气道阻塞长效扩张支气管长效扩张支气管阻断阻断M3受体受体思力华M1受体起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2受体抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张M3受体介导乙酰胆碱，使支气管收缩，粘液分泌增多思力华思力华 高度特异性的长效高度特异性的长效M M3 3受体阻滞剂受体阻滞剂思力华思力华一天一次，一天一次，2424小时持续小时持续扩张气道，保持气流通畅扩张气道，保持气流通畅思力华：独一无二的M3受体阻断机制，能持续24小时保持气道通畅，同时减少粘液分泌1,21、Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002;19:217-224. 2、Disse B, Speck GA, Rominger KL, et al. Tiotropium (Spiriva): mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease. Life Sci 1999;64(6/7):457-464.2021/7/123胆碱能性气道收缩在COPD发病机制中的地位胆碱能性气道收缩引起COPD气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制抗胆碱能药物作用机理思力华如何积极影响疾病进程主要内容主要内容2021/7/124COPD治疗目标治疗目标缓解症状改善运动耐受性改善健康状况预防和治疗病情加重短期短期GOLD 2008长期长期 预防和治疗并发症 预防疾病进展 降低死亡率更好地生活，更好地生活，延长寿命延长寿命2021/7/125思力华思力华 改善肺功能改善肺功能(FEV1)影响影响COPD疾病进程的核心因素疾病进程的核心因素思力华思力华思力华思力华 改善改善改善改善FEVFEV1 1COPDCOPD增加增加 气体流量气体流量 FEVFEV1 1减少减少 气体陷闭气体陷闭 ICIC影响影响影响影响COPDCOPD的临床进程的临床进程的临床进程的临床进程改善改善 呼吸困难呼吸困难改善改善 活动受限活动受限纠正纠正 生理机能失调生理机能失调提高提高 运动能力运动能力提高提高 健康相关生活质量健康相关生活质量2021/7/126噻托溴铵噻托溴铵 PM (n=35)Time (hours) 9 AM 3 PM 9 PM 3 AM 9 AM噻托溴铵噻托溴铵 AM (n=37)安慰剂安慰剂 (n=33)FEV1 (L)P0.01 tiotropium AM and PM versus placeboCalverley P et al. Thorax (2003)思力华思力华(噻托溴铵噻托溴铵)24小时持续扩张气道小时持续扩张气道2021/7/1276121824303642481.10第30天(稳态)00 1月数*87-103 mL 1.001.201.301.401.50支气管扩张剂应用前 FEV1 (L) 噻托溴铵 n=2494对照组n=2363基线Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54UPLIFTUPLIFT研究证实思力华研究证实思力华( (噻托溴铵）持续噻托溴铵）持续4 4年显年显著稳定改善患者著稳定改善患者FEVFEV1 1 谷值谷值(P0.001)(P0.001)2021/7/128 研究证实，研究证实，FEVFEV1 1与与COPD COPD 急性加急性加重具有相关性重具有相关性 FEVFEV1 1 50% 50% 是是COPDCOPD急性加重急性加重的危险因素的危险因素 FEVFEV1 1 % % 预计值与预计值与COPDCOPD急性加重急性加重的的比值比比值比 (OR) (OR)为为1.26 (p0.001)1.26 (p29%23-29%23%01002003004000.000.250.500.751.00天FEV1与与COPD急性加重发作的相关性急性加重发作的相关性2021/7/129思力华思力华 减少急性加重减少急性加重影响影响COPD疾病进程的其它相关因素疾病进程的其它相关因素影响影响影响影响COPDCOPD的临床进程的临床进程的临床进程的临床进程COPDCOPD增加增加 气体流量气体流量 FEVFEV1 1减少减少 气体陷闭气体陷闭 ICIC改善改善 呼吸困难呼吸困难改善改善 活动受限活动受限提高提高 运动能力运动能力提高提高 健康相关生活质量健康相关生活质量思力华思力华思力华思力华 改善改善改善改善FEVFEV1 1纠正纠正 生理机能失调生理机能失调2021/7/130UPLIFT研究证实与对照组相比研究证实与对照组相比,思力华思力华使使首次急性加重的发生时间显著延后首次急性加重的发生时间显著延后思力华组(N = 2986)对照组(N = 3006) 两组差异 (月)中位数 (95% CI)中位数 (95% CI)中位首次急性加重时间(月)16.7 (14.9, 17.9)12.5(11.5, 13.8)- 4.1延长患者首次急性加重时间延长患者首次急性加重时间4.1个月个月 Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.2021/7/131UPLIFT研究证实与对照组相比研究证实与对照组相比, 思力华思力华显著降低患者急性加重次数显著降低患者急性加重次数思力华均值 (SE)对照组均值(SE)相对危险比95% CIP-值# 急性加重次数/患者-年0.73 (0.02)0.84 (0.02)0.860.81, 0.910.001与对照组相比与对照组相比,思力华思力华降低降低14%的年急性加重次数的年急性加重次数Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.2021/7/132UPLIFT研究证实与对照组相比研究证实与对照组相比,思力华思力华显著减少患者因急性加重导致的住院风险显著减少患者因急性加重导致的住院风险风险比 = 0.86, (95% CI, 0.78, 0.95)p=0.002 (log-rank test)急性加重住院概率（）急性加重住院概率（）月月Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.降低急性加重降低急性加重住院风险住院风险14%2021/7/133思力华思力华 改善呼吸困难改善呼吸困难影响影响COPD疾病进程的其它相关因素疾病进程的其它相关因素COPDCOPD增加增加 气体流量气体流量 FEVFEV1 1减少减少 气体陷闭气体陷闭 ICIC改善改善 呼吸困难呼吸困难改善改善 活动受限活动受限纠正纠正 生理机能失调生理机能失调提高提高 运动能力运动能力提高提高 健康相关生活质量健康相关生活质量影响影响影响影响COPDCOPD的临床进程的临床进程的临床进程的临床进程思力华思力华思力华思力华 改善改善改善改善FEVFEV1 1改善改善 健康状况健康状况2021/7/134TDI总评分的临床意义总评分的临床意义-1轻度恶化 由于气促加剧而从事较轻工作和/或减少日常活动时间，包括任何比目前情况减退的表现0无变化 没有因气促所致的活动能力改变+1 轻度改善 由于气促改善活动能力可以恢复至减退前水平或日常生活自理的能力比过去提高TDI总评分改善达到总评分改善达到1分或以上，才具有临床意义的改善分或以上，才具有临床意义的改善Witek TJ Jr, Mahler DA. Am J Respir Crit Care Med. 2001:163:A316.2021/7/135长期使用思力华长期使用思力华 持续缓解呼吸困难持续缓解呼吸困难为期为期1年思力华年思力华研究：研究：1765092260344安慰剂安慰剂 (n=325)噻托溴铵噻托溴铵(n=507)*P0.0001*天天 TDI总评分均值总评分均值T-P T-P =1.14=1.14Casaburi R et al. Eur Respir J (2002)TDI评分改变-0.50.00.51.01.52021/7/136思力华思力华 提高运动耐力提高运动耐力影响影响COPD疾病进程的其它相关因素疾病进程的其它相关因素影响影响影响影响COPDCOPD的临床进程的临床进程的临床进程的临床进程COPDCOPD增加增加 气体流量气体流量 FEVFEV1 1减少减少 气体陷闭气体陷闭 ICIC改善改善 呼吸困难呼吸困难改善改善 活动受限活动受限纠正纠正 生理机能失调生理机能失调提高提高 运动能力运动能力提高提高 健康相关生活质量健康相关生活质量思力华思力华思力华思力华 改善改善改善改善FEVFEV1 12021/7/137* *P P0.05, *0.05, *PP0.010.01* *基线基线基线基线 = =1分分7秒秒 (13.6%)(13.6%) = =1分分 45秒秒 (21.4%) (21.4%)8分分12秒秒* * *思力华思力华 (n=96)安慰剂安慰剂 (n=91)Adapted from ODonnell et al. Eur Respir J (2004)思力华组运动耐受时间显著提高，从8分提高到10分思力华思力华 显著提高显著提高COPD患者的运动耐受时间患者的运动耐受时间891011-5051015202530354045天天运动耐受时间运动耐受时间 (分分)2021/7/138思力华思力华 提高健康相关生活质量提高健康相关生活质量影响影响COPD临床进程的其它相关因素临床进程的其它相关因素影响影响影响影响COPDCOPD的临床进程的临床进程的临床进程的临床进程COPDCOPD增加增加 气体流量气体流量 FEVFEV1 1减少减少 气体陷闭气体陷闭 ICIC改善改善 呼吸困难呼吸困难改善改善 活动受限活动受限纠正纠正 生理机能失调生理机能失调提高提高 运动能力运动能力提高提高 健康相关生活质量健康相关生活质量思力华思力华思力华思力华 改善改善改善改善FEVFEV1 12021/7/139圣圣-乔治呼吸问卷乔治呼吸问卷 (SGRQ)症状 呼吸道症状导致的不适感活动 呼吸困难对体力活动及运动能力的干扰影响 疾病相关社会心理影响 总评分 健康状况的总体情况p分值下降意味着健康状况的提高p分值改变 4具有临床意义涉及范围p疾病特异性评估工具Jones P et al. Am Rev Respir Dis (1992)Jones P. Eur Respir J (2002)2021/7/140All p-values 0.001; *compared to Day 1UPLIFT研究证实思力华研究证实思力华组组SGRQ评分改善评分改善 4个单位个单位 (达到最小临床差异达到最小临床差异) 的患者比例持续显著高于对照组的患者比例持续显著高于对照组*患者比例患者比例 (%)Tashkin DP. et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.2021/7/141健康相关生活质量健康相关生活质量致残致残疾病进展疾病进展死亡死亡气体陷闭气体陷闭呼气气流受限呼气气流受限过度充气过度充气生理机能失调生理机能失调活动减少活动减少运动能力下降运动能力下降急性加重急性加重COPD呼吸困难呼吸困难思力华思力华 ，多环节阻断恶性循环，多环节阻断恶性循环，影响影响COPD疾病进程疾病进程思力华思力华 思力华思力华 思力华思力华 思力华思力华 思力华思力华 思力华思力华 思力华思力华 2021/7/142我们的研究显示，在研究期内同时接受其他种类呼吸系统药物的COPD 患者中，加用噻托溴铵18g/d治疗4年并未影响肺功能下降率。但噻托溴铵组患者有重要的肺功能获益，这种改善在4年内始终保持。噻托溴铵对健康相关生活质量也有积极影响，降低急性加重及其相关住院的风险，与其对COPD疾病进程的影响相符。最后，噻托溴铵减少了呼吸系统疾病（包括降低呼吸衰竭风险）和心脏疾病的发生。UPLIFT 出版出版: 结论结论2021/7/143UPLIFTUPLIFT研究再次证实思力华长期治疗研究再次证实思力华长期治疗良好的安全性良好的安全性最常见不良事件为口干和便秘显著降低心血管系统并发症风险未见卒中和心肌梗死风险增加显著降低下呼吸道并发症发生率未见肺炎发生率增加且降低呼吸衰竭风险2021/7/144总结总结慢性阻塞性肺疾病（慢性阻塞性肺疾病（COPDCOPD）是一种以不完全可逆的，且呈进行性）是一种以不完全可逆的，且呈进行性下降的气流受限为特征的疾病。不完全可逆的气流受限，气体陷下降的气流受限为特征的疾病。不完全可逆的气流受限，气体陷闭，肺过度充气是闭，肺过度充气是COPDCOPD疾病重要的病理生理表现。疾病重要的病理生理表现。胆碱能性气道收缩是引起胆碱能性气道收缩是引起COPDCOPD疾病气流受限，气体陷闭，肺过度疾病气流受限，气体陷闭，肺过度充气的主要可逆机制之一。充气的主要可逆机制之一。思力华思力华是高度特异性的长效是高度特异性的长效M M3 3受体阻滞剂，只需一天一次就可以受体阻滞剂，只需一天一次就可以2424小时持续扩张气道、减少粘液分泌，保持气流通畅。小时持续扩张气道、减少粘液分泌，保持气流通畅。长达长达4 4年的年的UPLIFTUPLIFT研究证实思力华研究证实思力华可以长期影响可以长期影响COPDCOPD疾病进程，疾病进程，且安全性良好。且安全性良好。思力华思力华 是是COPDCOPD及早干预、长期治疗的一线基本用药。及早干预、长期治疗的一线基本用药。2021/7/1452021/7/146 结束语结束语若有不当之处，请指正，谢谢！若有不当之处，请指正，谢谢！