XXX生物科技股份有限公司GMP培训资料 药品生产车间污染、交叉污染、混淆、差药品生产车间污染、交叉污染、混淆、差错的控制错的控制技术中心技术中心20172017、0202、24241目录n一、概述n二、污染、交叉污染、混淆、差错的定义n三、GMP有关交叉污染控制的相关条款介绍n四、污染的种类及来源n1污染的种类n2污染的来源n五污染、交叉污染、混淆、差错预防措施2概述污染污染人为差错人为差错混淆混淆交叉污染染2010版GMP第一章“总则”第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险错等风险，确保持续稳定地生产出符合规定用途和注册要求的药品。开宗明义 3概述n明确本规范的基本控制目标是“四防”，作为规范各章节编写的基础和灵魂，贯穿药品生产的全过程，其他条款均围绕这一规定设定。nGMP每一条款每一条款的的落脚点都是：防污染、防差错。n防止污染和差错的关键就是完整、认真学习防止污染和差错的关键就是完整、认真学习GMP条款，全面理解并实落条款，全面理解并实落GMP规范规范n防止污染和差错的手段和措施主要包括两个方面：一、风险管理二、过程控制4概述污染、交叉污染的危害n近几年由于药品污染、交叉污染、混淆、差错发生了一系列的药害事件5齐二药亮菌甲素注射液事件n将工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇混淆、假药假药n后果：导致13人死亡部分人肾毒害的惨剧。n齐二药事件让药监系统倍受指责：为什么2003年通过国家GMP认证的企业，在管理上还存在弥天漏洞？GMP认证是科学的国际通行的做法，为什么在中国就如此经不起检验？我们的问题到底出在哪里？6欣弗事件n安徽华源“2006年6月至7月生产的欣弗注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量（该药品按规定应经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但安徽华源却擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等），影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。差错、污染、劣药n后果：全国16个省区共报告欣弗病例93例，死亡11人，涉及药品9个批号。7甲氨蝶呤事件n广西、上海、北京、安徽、河北、河南等地医院有关使用“上海华联”药品发生不良事件的报告，发生不良事件的药品已涉及该厂甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂污污染染n事因：操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染n后果：造成全国多地区总计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害。8刺五加注射液事件n事因：:2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，使药品受到细菌污染。完达山药业云南销售人员张某从公司调来包装标签，更换后继续销售。污污 染（流通环节）染（流通环节）n后果：受污染药品最终导致3死3伤的悲剧9n二、污染、交叉污染、混淆、差错的定义10污染n在生产、取样、包装或重新包装、贮存或货运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响（2010版GMP）n从原辅料来料检查一直到产品使用前的整过时间段的任何环节、产品（物料）以任何状态存在的情况下都可能出现污染问题；n污染包括化学特性物质污染、微生物污染及异物（物理特性）污染；n污染的结果是对产品质量造成不利影响，由此给企业造成损失；n污染是指对某一种物质或一批次产品造成的影响，结果可能造成劣药、甚至假药11交叉污染n不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染（2010版GMP）n交叉污染主要是指在原辅料及产品之间的相互影响；n影响环节、影响因素与污染相同，但影响的结果是两种或两批次以上的物质或产品，结果可能造成劣药、甚至假药。12混淆n是指在生产或包装的过程中一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药n*n混淆是发生至少涉及两种/批及两种/批以上物料、产品；n混淆造成的后果可能是污染，甚至产生劣药、假药；13差错n主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右;产生的原因主要是：*n差错是错误，不等同于误差；n产生差错的因素主要有计量器具调试、计量方式、计数等计量方面；也有人的因素人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起;工作责任心不强;工作能力不够;培训不到位n差错造成的直接后果就是产生劣药。14预防污染、交叉污染的关键人15预防污染、交叉污染的关键人16n三、GMP有关交叉污染控制的相关条款17三、GMP有关交叉污染控制的相关条款n第一章第三条：开宗明义旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险n第三章第四节：人员卫生共9条n第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。n第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。n第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。n第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。n18三、GMP有关交叉污染控制的相关条款n第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。n第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。n第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。n第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。n第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。19三、GMP有关交叉污染控制的相关条款n第一节原则n第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。n第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。n第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。21三、GMP有关交叉污染控制的相关条款n第五章设备共有五节31条从设备选型、设计确认、维护保养、使用清洁、校准、制药用水等方面降低污染、交叉污染、混淆、差错的风险n第一节原则n第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。n第二节设计和安装n第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。n第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。n第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。n第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。22三、GMP有关交叉污染控制的相关条款n第六章物料与产品共有原则、原辅料、中间产品和待包装产品、包装材料、成品、特殊管理的物料和产品、其它计七节36条从原辅料购进、接收、储运、分发等方面强调降低污染、交叉污染的风险n第一节原则n第一百零二条药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。n第一百零三条应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。23三、GMP有关交叉污染控制的相关条款n第九章生产管理n这一环节是药品发生污染、交叉污染、混淆、差错的高发地，90%的交叉污染发生在生产环节，下面重点学习GMP有关生产管理的规定24生产管理的原则（第184196条，共13条）防止生产过程中的污染和交叉污染（第197198条，共2条）生产操作（第199201条，共3条）包装操作（第202216条，共15条）GMP附录一：无菌药品共15章81条GMP附录二：原料药共11章49条生产管理生产管理主要内容主要内容三、GMP有关交叉污染控制的相关条款25生产管理（2010年新版）生产管理生产管理原则原则（基本要求）（基本要求）防止污染防止污染生产操作生产操作包装操作包装操作26第第184条条 所有所有药品的生产和包装药品的生产和包装均应当按照批准的均应当按照批准的工艺规程工艺规程和和操作规操作规程程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。品生产许可和注册批准的要求。第九章第九章第九章第九章 生产管理生产管理生产管理生产管理第一节第一节第一节第一节 原原原原 则则则则解解 读读n对药品生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性要求。n与本规范第五条、第一百五十二条、第一百八十六条相呼应。工艺规程操作规程质量标准生产许可注册批件生产记录文件管理质量管理生产管理27第第185条条 应当建立划分产品生产批次的操作规程，应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分生产批次的划分应当应当能够确保同一批次产品质量和特性的能够确保同一批次产品质量和特性的均一性均一性。第第186条条 应当建立编制药品应当建立编制药品批号和确定生产日期批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均的操作规程。每批药品均应当编制应当编制唯一唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。实施要点实施要点n建立文件：产品批号编制操作规程、产品生产日期编制操作规程n产品范围：中间体（返工、重新加工、回收）、成品（返工、重新加工、回收）28第第187条条 每批产品应当检查产量和每批产品应当检查产量和物料平衡物料平衡，确保物料平衡符合设定的确保物料平衡符合设定的限度。限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险质量风险后，方可按照正后，方可按照正常产品处理。常产品处理。29关于物料平衡和收率：n物料平衡的设置，其目的是防止混淆或差错风险，是质量控制的有效手段；n收率也称成品率，其目的是反映批生产的经济指标；n物料平衡和收率的计算差异，在于物料平衡包括了可收集的废品及生产过程、成品取样的数量等，物料平衡可以准确的反映物料的使用情况和去向；收率由于受计算方式、设备装备水平、生产管理水平、生产作业方式不同的干扰，难以发现可能出现的混淆和差错。30物料平衡的意义：n物料平衡是重要的监管手段，是控制产品质量，发现生产过程中出现的异常的重要手段。可以有效地防止物料、不合格批、印字包材的流失失控以及混淆。n当出现物料平衡超限说明了生产过程出现异常情况，根据批生产记录确定超限的工艺区间。应重点调查物料数量的多少，包括供应商供应的数量、称量的准确性；生产称量过程是否有抛洒、残留、挥发，是否由于其他产品（批号）混淆等因素31第第188条条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有除非没有发生混淆或交叉污染发生混淆或交叉污染的可能。的可能。解读解读n强调了企业应合理安排生产操作，避免发生混淆或交叉污染。质量源于设计质量源于设计n封闭式、全自动化生产；n合理工序流程设计；n有效隔离。32第第189条条 在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染其他污染。解读解读n强调对生产过程中控制微生物污染或其它污染的原则，强调控制污染的理念。n控制生产中污染的手段可有环境控制、采用封闭设备生产、规范人员操作等。注意事项注意事项n人员管理：培训、药品生产常识、岗位定员、操作规范、n卫生管理：设备设施、容器、器具、环境、 n定置管理：物料（固、液、气、合格、不合格）、卫生器具、 n状态标识：清洁、设备、清场、 n流程设计：可验证、合理性、 33第第190条条 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取产品的生产过程中，应当采取特殊特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。措施，防止粉尘的产生和扩散。防污染防混淆防污染防混淆解读解读n根据药品生产过程中的实际情况，明确了需重点控制的工序，并提出了控制的要求，防止交叉污染。n特殊措施在第五十三条、第一百九十七条中均有具体描述。自动YesNo真空自动YesNo真空密闭或隔离YesNo密闭或隔离规范操作操作规程要点：1、实施人员确定2、所借助设施设备3、实施时间4、实施地点5、物料类别上、卸物料决策树34第第191条条 生产期间使用生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的的所有物料、中间产品或待包装产品的容器容器及及主主要设备要设备、必要的、必要的操作室操作室应当应当贴签标识贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。解读解读n采用贴签标识的好处是防止标识脱落。35第第192条条 容器、设备或设施所用容器、设备或设施所用标识标识应当清晰明了，标识的格式应当经企应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。解读解读n对标识用颜色区分的方法，提出标识应参照文件管理的要求控制，标识管理规范化。 实施要点实施要点n建立文件：设备状态标识操作规程、生产状态标识操作规程、物料状态标识操作规程、清洁状态标识操作规程、质量状态标识操作规程n产品范围：操作间、主要设备、物料、器具n标识案例：36设备状态标识质量状态标识已清洁/灭菌日期：有效期：待清洁/灭菌清洁状态标识合 格待 检 验不 合 格37生产状态标识物料状态标识38正面侧面状态牌固定架39第第193条条 应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备管道和其他设备连连接，确保连接正确无误。（接，确保连接正确无误。（防差错防差错）解读解读n根据管道输送方式生产的特点，增加防止人为差错的控制要求。n80%的交叉污染、混淆、差错都发生在上下工序交接的衔接阶段物料交接单生产记录上下工序交接操作规程40第第194条条 每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清清场情况场情况进行确认。进行确认。解读解读n完善条款n对98版规范第七十三条进行了完善，增加了生产开始阶段再次检查清场情况的要求，防止发生污染、交叉污染、混淆和差错。清场记录清场合格证本批生产记录下批生产记录41第第195条条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程偏差处理操作规程执行。执行。解读解读n新增条款n强调企业首先应采取措施避免偏差的发生。n明确生产过程中出现的偏差也应按偏差处理操作规程的要求进行处理。正确认识正确认识n存在偏差不可怕，关键是建立有效的偏差管理机制；42第第196条条 生产厂房生产厂房应当仅限于经批准的人员进入。应当仅限于经批准的人员进入。解读解读n完善条款n对98版规范中第五十三条有关洁净室（区）人员限制进入的条款进行了补充，将限制区域从“洁净室（区）”扩大到“生产厂房”n强调从生产管理程序上建立相应的人员限制进入管理要求。常规做法常规做法n建立文件：非生产人员进入生产区管理规程n专人控制先进做法-指纹识别43第二节第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染防止生产过程中的污染和交叉污染第第197条条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染污染和交叉污染，如：，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的（三）设置必要的气锁间和排风气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有；空气洁净度级别不同的区域应当有压压差控制；差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污空气再次进入生产区导致污染的风险；染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的专用的防护服；防护服；（六）采用（六）采用经过验证经过验证或已知有效的清洁和或已知有效的清洁和去污染操作规程去污染操作规程进行设备清洁；进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进检测残留物进检测；（七）采用密闭系统生产；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的（八）干燥设备的进风进风应当应当有空气过滤器有空气过滤器，排风应当有，排风应当有防止空气倒流装防止空气倒流装置；置；44（九）生产和清洁过程中应当（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。规定贮存期和贮存条件。解读n完善条款n汇总了98版规范及相关附录中有关防止生产过中污染和交叉污染的措施，并增加了新的措施，要求企业务必从生产的各个方面考虑污染和交污染的风险，尽可能加以预防。n企业可根据实际情况参照条款采用数种或其它防止污染和交叉污染的措施。45第第198条条 应当应当定期检查定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。有效性。解读解读n新增条款n增加了对污染和交叉污染控制效果的评估要求，促使企业不断自我完善。n评估的对象可以是：监控程序；清洁程序的风险评估；清洁验证结果；产品质量回顾分析；偏差处理的回顾分析等。46第三节第三节 生产操作生产操作第第199条条 生产开始前应当进行检查，生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有用状态。检查结果应当有记录记录。 生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。解读解读n完善条款n对98版规范第七十条有关生产前检查要求的条款进行了补充，增加了检查的项目、对物料或中间产品检查的要求，并增加了检查结果的记录。n检查目的是为了保证物料或中间产品的正确性，防止不正确的物料用于生产。 47第第200条条 应当进行应当进行中间控制中间控制和必要的和必要的环境监测环境监测，并予以记录。，并予以记录。专家解读专家解读n新增条款n增加生产过程中控制的要求。实施要点实施要点n建立文件：*产品中间控制操作规程、洁净区环境日常监测操作规程48第第201条条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写并填写清场记录清场记录。清场记录内容包括：清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。清场记录应当纳入批生产记录。解读解读n完善条款n对98版GMP第七十三条生产清场的条款进行了完善。清场记录内容增加了“操作间编号”，并使记录有可追溯性。49第四节 包装操作第第202条条 包装操作规程应当规定包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染降低污染和交叉污染 、混淆和差错风、混淆和差错风险的措施。险的措施。n新增条款n强调企业应重视包装操作中发生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，相关降低风险的措施应有书面规定。 50第第203条条 包装开始前包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录检查结果应当有记录。专家解读专家解读n完善条款n对98版规范第七十条生产前检查的条款进行细化，根据包装操作的特点，提出包装前需检查的项目并有检查结果的记录的要求。包装现场管理要点包装现场管理要点n定置明确n流水线流程设计n禁止产品返回51第第204条条 包装操作前包装操作前，还应当检查所领用的，还应当检查所领用的包装材料包装材料正确无误，核对正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。艺规程相符。解读解读n完善要求n对98版规范第七十条生产前检查条款进行细化，根据包装操作的特点，强调企业应保证待包装产品和包装材料的正确性。建议建议n指定专人产前检查、包材核对、n严格执行标签计数发放（件数、最小包装单元）52第第205条条 每一包装操作场所或包装生产线，应当有每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标识标明包装中的标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的产品名称、规格、批号和批量的生产状态生产状态。解读解读n完善条款n对98版规范第七十条生产前检查条款进行了完善，根据包装操作的特点，提出包装操作场所或包装生产线的标识的管理要求，以防止混淆和差错。生产标识53第第206条条 有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。止污染、交叉污染或混淆的措施。解读解读n完善条款n98版GMP第七十条的补充，特别强调有数条包装线同时包装时的风险，要求企业应采取相应的控制措施。n防止污染、交叉污染或混淆的措施可以有： 一隔离。 一其它措施，如： -包装前产品和物料的检查； -包装过程的控制； -状态标识； -产品的密闭保护等。 54第第207条条 待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物屑、金属颗粒等污染物。（防污染）。（防污染）解读解读n新增条款n强调对内包装容器在分装前的保护控制要求，防止污染。55第第208条条 产品分装、封口后应及时产品分装、封口后应及时贴签贴签。未能及时贴签时，应按照相。未能及时贴签时，应按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错差错。解读解读n新增条款n突出了未贴签产品的风险，强调及时贴签的重要性。n未及时贴签的，应有防止混淆或贴错标签的措施。 56第第209条条 单独打印或单独打印或包装过程中在线打印的信息包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。应当增加检查频次。解读解读n新增条款n增加对确保包装打印信息正确性的要求，纠防止差错的发生。n特别强调了手工打印容易发生差错，应加强检查。建议建议n专人对三期格式、内容正确性复核57第第210条条 使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止措施，防止混淆混淆。解读解读n新增条款n强调了使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签的风险，提醒企业要有专门防止混淆的措施。实施注意实施注意n建立文件：标签打印操作规程n严格执行定置管理58第第211条条 应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。检查，确保其准确运行。检查应当有记录。解读解读n新增条款n对包装过程中采用的自动检测设备提出功能检查要求，确保其运行的可靠性，从而保证包装材料的正确性，或防止混淆或差错，或保证产品包装的完整性和包装质量。n常见的自动检测设备： 一电子读码机（如印刷包装材料条形码或特殊标记的识别） 一标签计数器 一标签缺失检测 一漏片检测 一在线称重检测 一包装缺盒检测样品从包装生产线取走后不应当再返还，样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染以防止产品混淆或污染59第第212条条 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。解读解读n新增条款n增加对包装材料上印刷或模压的质量控制要求，确保产品信息的完整性和可追溯性。60第第213条条 包装期间，产品的中间控制检查包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（一）包装外观；（二）包装是否完整；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。（五）在线监控装置的功能是否正常。 样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。解读解读n新增条款n根据包装操作特有的质量风险，明确包装过程中中间控制 项目及要求。实施实施n建立文件：包装过程检查规程61第第214条条 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员门检查、调查并由指定人员批准批准。重新包装应当有。重新包装应当有详细记录详细记录。解读解读n新增条款n针对包装的实际情况，增加重新包装的控制要求。n强调企业不能随意进行重新包装，规范重新包装。实施实施n建立文件：重新包装管理程序重新包装管理程序、重新包装异常调查报告重新包装异常调查报告62第第215条条 在物料平衡检查中在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量品数量有显著差异时有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。解读解读n新增条款n物料平衡的目的是为了及时发现包装过程中发生的差错或混淆。n判断是否为显著差异可采用趋势分析或其它适宜的方法。建议建议n建立管理流程：班组早会制、总结会、汇报制、多能工培养；nQA观念转变：不在于发现多少问题，而在于从透过看本质；n外企QA工作模式1、偏差处理（10年内处理1000件偏差）；2、参与制定公司质量方针；3、企业文化创新的直接推动者与领航者。 国企QA工作模式1、签单：生产记录签名、开清场合格证；2、与工人玩警察抓小偷的游戏；3、忙于收集不规范事件，向上级交差。 63第第216条条 包装结束时，包装结束时，已打印批号的剩余包装材料已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全应当由专人负责全部部计数销毁计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。按照操作规程执行。解读n新增条款n为防止发生混淆，提出对废弃包装材料管理要求。 实施n建立文件：已打印批号的剩余已打印批号的剩余包装材料销毁程序包装材料销毁程序、包装材包装材料退库程序料退库程序、包装材料销毁记录64nGMP附录一:无菌药品共15章81条nGMP附录二：原料药共11章49条*n对这两种药品的生产进行了具体规定，此处不作介绍。nGMP其它章节有关条款大家可阅读现行版GMP三、三、GMPGMP有关交叉污染控制的相关条款有关交叉污染控制的相关条款65四、污染的种类及来源n一）、污染的种类n二）、污染的来源n1、物料污染n2、人员污染n3、设备污染n4、环境的污染三）、混淆差错的预防和控制66四、污染的种类及来源n一）、污染的种类：一）、污染的种类： 尘粒污染：尘粒污染：在洁净厂房内，药品生产、取样、包装、储存或运输过程中，空气中不属于它的那些尘粒进入或沾染原料、半成品（中间体）或成品，包括灰尘污物、棉绒、纤维、头发或皮屑等。 微生物污染微生物污染：在药品生产、取样、包装、储存或运输过程中，具有微生物性质的杂物进入或沾染原料、半成品（中间体）或成品。 遗留物污染：遗留物污染：在药品生产过程中，前次生产遗留的、具化学或微生物性质的杂质或外来物质进入或沾染原料、半成品（中间体）或成67四、污染的种类及来源n 异物污染：异物污染：在药品生产过程中，生产设备使用的介质泄漏进入或沾染原料、半成品（中间体）或成品。 交叉污染：交叉污染：在洁净厂房内，在两种以上药品同时生产过程中，生产、取样、包装、储存或运输时，彼此的组成成分进入或沾染对方原料、半成品（中间体）或成品造成的污染。68二）、污染的来源69二）、污染的来源70二）、污染的来源n1、物料污染、物料污染n药品生产过程所用原辅料本身的卫生状况直接关系着成品的卫生。如果在原辅料已被污染，成品受污染的可能性很大。其次，原辅料的运输、贮存条件不符合要求，甚至，检验取样、配料过程中操作不当，都会造成原辅料的受到污染。711、物料污染、物料污染1）物料的购进与接收物料的购进与接收 物料质量控制应该从物料的购进开始，包括物料买入和入库，还包括对物料生产企业的审计、运输、验收等控制环节。对物料供应商的资质应进行考核对物料生产企业的质量管理体系进行现场考察、审计或认证对物料供应商的人员、硬件、软件和工作现场进行检查721、物料污染、物料污染2物料的存储与养护物料的存储与养护 A、物料的存储 1、货位的规划：必须对物料储存货位进行科学规划，以有效防止药品在储存过程中的污染和混淆。 2、物料的存放：只有对物料的物理化学性质有一个充分的了解，才能对其进行科学的存放。（首先确定物料的品种与性质，再确定物料的存放条件） B、物料的养护 1、制定养护方案：预防为主，把出现问题的可能控制在最低限度。 2、制定养护措施：避光措施、保温和降温措施、降湿和升湿措施、防鼠防虫措施、防火措施。 3、储存质量的检查：定期检查、不定期检查。 4、养护档案的建立731、物料污染、物料污染nA、物料的发放n1、物料发放的原则：三查六对原则、四先出原则、按批号发货的原则。 n2、物料发放的管理：配料应在具有一定洁净度的配料室中进行，集中存放，做好标识。物料发放前后都应该做好记录。n B、物料的使用n 1、物料在生产产所的存放n 2、物料平衡的控制n 3、物料与产品的返工、重新加工与回收n 4、不合格物料和产品与退货产品3物料的发放与使用物料的发放与使用741、物料污染、物料污染n包装材料对药品质量的影响是巨大的。包装材料在正常情况下能够起到保护药品的作用，但如材质选用不当，或受到污染，那么包装不但不能起到保护药品的作用，反而对药品造成污染，严重影响药品质量。4包装材料的管理包装材料的管理752、人员污染762、人员污染n人体表面洁净控制人体表面洁净控制na、养成个人卫生习惯，勤洗澡、理发、洗手、剪指甲，保持清洁。nb、避免体表有伤口，患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产nc、进入洁净区的生产人员不得化妆和佩戴饰品nd、参观人员和未经培训的人员不得进入生产去和质量控制区772、人员污染n生产服饰洁净控制生产服饰洁净控制na、工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其款式和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求nb、不同洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理、必要时消毒和灭菌，工作服洗涤、灭菌时不应带附加的颗粒物质，制定工作服清洗周期。nc、个人外衣不得戴入通向B级或C级洁净区的更衣室782、人员污染n操作卫生洁净控制操作卫生洁净控制na、操作人员避免直接裸手接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面nb、进入洁净生产区的人员不得化妆和佩戴饰品，生产区、存储区应禁止吸烟和饮食、禁止存放食品、饮料和香烟等非生产用物品nc、不大声喧哗、尽量不说话、肢体不做大幅度动作（不得在洁净室内跑动）n4、严格按规定程序、限定人数进入洁净厂房793、设备污染803、设备污染813、设备污染823、设备污染834、环境污染84三）、混淆差错的预防和控制n混淆：是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名的原材料或成品想混。混淆的特点是“相似相混”，混淆产生的原因主要有以下几方面：厂房、设备、物料、人员、制度。85三）、混淆差错的预防和控制86三）、混淆差错的预防和控制n产生混淆、差错的原因厂房：生产区域拥挤，同一区域安排不同规格、品种、批号的药品同时生产；区域物流流向不合理，生产线交叉；生产、储运、仓储无保证措施。设备：设备、容器无状态标志，设备清洗不彻底。材料：原辅料、包材、半成品等无明显标志，散装或放在易破损包装中，印刷包材管理不善。87三）、混淆差错的预防和控制n产生混淆、差错的原因n人员：未经培训上岗，工作责任性不强，操作随意，不遵守操作规程等。制度：管理制度不健全，执行不力，无复核、统计、监督，发现问题未即时查找原因，尤其是配料、包装等最容易发生混淆、差错的工序。88三）、混淆差错的预防和控制n物料入库n1.加强操作人员与复核人职责培训；n2.确保标签附着完好，做好日常的巡检工作；n3.原辅料与包材要按规定存放，货架信息的整理；n4.仓库要保持整洁状态；89三）、混淆差错的预防和控制n备料n1.加强操作人员与复核人职责培训；n2.确保备料物料标签附着完好，核对生产指令单与实际物料信息；n3.禁止备料过程中带入其它物品，如果要带入必须经过质量部门同意；n4.备料区域保持清洁；90三）、混淆差错的预防和控制n物料暂存n1.加强操作人员与复核人职责培训；n2.不同批次物料要有足够的物理距离间隔；n3.物料标签的完整性；n4.进出暂存间的台账记录；n5.一般情况下暂存间应放置最少批次物料。n6.暂存区域保持清洁；91三）、混淆差错的预防和控制n投料生产n1.加强操作人员与复核人职责培训；n2.生产区域要保持清洁；n3.物料标签的及时并保持准确性；n4.进行投料的物料要与记录要求一致；n5.禁止生产过程中带入其它物品，如果要带入必须经过质量部门同意。92三）、混淆差错的预防和控制n中间体暂存n1.加强操作人员与复核人职责培训；n2.不同批次中间体要有足够的物理距离间隔；n3.中间体应及时并准确的贴标签；n4.进出暂存间的台账记录；n5.一般情况下暂存间应放置最少批次中间体；n6.房间要上锁保管。93三）、混淆差错的预防和控制n成品生产n1.加强操作人员与复核人职责培训；n2.房间清洁要彻底；n3.成品标签（合格证）的及时黏贴并保证其准确性；n4.物料（铝箔、说明书、单盒）信息与批记录要一致；n5.禁止生产过程中带入其它关物品，如果要带入必须经过质量部门同意；n6.样品从生产区域取走后不应当再返还，以防产品混淆。94三）、混淆差错的预防和控制成品入库1.加强操作人员与复核人职责培训；2.不同批次成品要有足够的物理距离间隔；3.成品标签的准确性；4.进出的台账记录；5.房间要上锁保存。95三）、混淆差错的预防和控制96三）、混淆差错的预防和控制97三）、混淆差错的预防和控制产品标签信息98三）、混淆差错的预防和控制99五、污染、交叉污染预防措施n1、防止污染和交叉污染的措施：2010版GMP规范要求：第九章“生产管理”第二节“防止生产过程中的污染和交叉污染”第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：在分隔的区域内生产不同品种的药品；采用阶段性生产方式；设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；100五、污染、交叉污染预防措施n尘粒的预防，对产尘量大的工序可采取以下除尘措施，且洁净室应为相对负压：尘粒的预防，对产尘量大的工序可采取以下除尘措施，且洁净室应为相对负压：机械除尘：除尘效率低，一般为：40%-70%但设备结构简单，投资和运转费用低。洗涤除尘：除尘效率比机械的高，一般为：80%-95%，缺点是：气流阻力和用水量大，运转费用较高。过滤除尘：除尘效率高，可达99%，操作简便，维修费用高。滤袋材料采用天然纤维、合成纤维。静电除尘：电极以3-6万伏高压直流电，除尘效率可达90%-99.9%，投资较大，占地面积较大。101五、污染、交叉污染预防措施n装载、运送各类物料、中间产品、成品的各类容器都应加盖并粘贴正确的标识也是预防污染、交叉污染、混淆n空气的净化、洁净室洁净度的控制也是为了污染、交叉污染n工艺用水的净化也是控制和预防污染、交叉污染n设备、器具的清洗、干燥也是预防污染、交叉污染n生产后的彻底清场也是预防污染、交叉污染、混淆n保持环境卫生、个人卫生也是预防污染、交叉污染、混淆102五、污染、交叉污染预防措施n2、微生物污染控制措施：、微生物污染控制措施： 灭菌和消毒灭菌和消毒是药品生产过程中去除微生物污染的重要操作方法，也是保证药品质量重要措施之一。 灭菌灭菌是指用物理或化学的方法杀灭或去除所有微生物的繁殖体和芽孢或孢子的技术。 消毒消毒是指杀灭物体上的微生物的繁殖体，消毒一般采用消毒剂。 灭菌的方法： 物理灭菌方法：干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌、滤过灭菌、微波灭菌。 化学灭菌方法：气体灭菌、药液灭菌。具体消毒灭菌内容详见消毒灭菌专题 培训PPT103五、污染、交叉污染预防措施n3、其它防止污染、交叉污染、混淆、差错的措施n生产批次管理：同一品种的产品不一定是相同的产品，只有相同批号的同一品种的产品才是相同的产品。每个公司都有专门的批次划分规程：药品生产日期：生产日期根据起始原料投料日期确定，由一级数字或字母+数字组成；正常批号：年-月-流水号；104五、污染、交叉污染预防措施重新加工产品批号：在原批号后加一代号；混合批号：同一性质和质量的“尾数”药品，合并一箱，合箱时应标明全部批号并建立合箱记录；生产部下达生产指令时，同时下达产品批号和生产日期；生产批号一经给定，任何人无权变动。105五、污染、交叉污染预防措施n生产操作管理：生产区域专一：同一生产区域只能生产同一批号、同一规格的产品，不同品种、规格或批号的药品严格禁止。生产前检查：认真检查设备、器具、容器等是否清洁，是否有前次生产的遗留物品。人员控制：严控操作人员的行为规范，防止外来人员有意无意造成的交叉污染、混淆。106五、污染、交叉污染预防措施n工序衔接合理：工艺布局合理，传递要迅速，以防物料混淆。（据统计80%的混淆发生在工序之间的衔接过程中）状态标志明确：每一生产操作间、每一台生产设备、每一个盛物容器均应有状态标志，指明正在加工的产品名称、批号及数量，明确设备的运转正常与否或容器物料的情况。107五、污染、交叉污染预防措施4、生产过程中的技术管理物料的投料、称量、计算操作管理：生产过程中物料的投料、称量、计算等操作都必须有人复核，操作人、复核人应在记录上签名；工艺及操作管理：生产管理部门和车间工艺员应对操作人员执行工艺规程和操作规程的准确性予以检查。内容：各岗位操作规程和各工艺参数执行情况、洁净区（室）温湿度、尘埃粒子数、微生物108五、污染、交叉污染预防措施n定置管理：养成良好的习惯，减少发生差错的可能性。严格规定操作间的设备、各物料及容器等的摆设位置。状态标志管理：与设备连接的管道应标明内物料的名称及流向，并以不同的颜色加以区别。各种状态标志：操作间现在的生产状态（生产或未生产）设备的状态（运行中、已清洁、待清洁、备用、维修中等）物料和使用的容器状态（标明内容物的情况，品名、批号、规格等）109五、污染、交叉污染预防措施n中间站的管理：中间产品也应有状态标志（品名、批号、规格、数量、），按批堆放整齐，不同品种、规格、批号的产品之间要有合适的距离，物料应加盖密闭保存。应标明物料的性质（合格、待验、不合格），物料进、出应有送料人或领料人与管理员共同签字。不合格品管理：由检验部门发放不合格品检验报告，车间按规定将不合格品存放不合格区内。待作出处理意见经质量部门同意，再有企业主管负责人批准后处理并记录。110五、污染、交叉污染预防措施n模具、筛网的管理：车间设备管理人员应建立模具档案，并做好使用、发放记录。模具、筛网发放前应进行检查。特殊物料的管理：“粉头”，生产结束后应将粉头及时装入洁净的容器中，标明物料的情况，交中间站保存并做好记录。“粉头”必须规定使用周期，超过的必须复验。生产中的废弃物，指不合格的物料、其他不能继续使用的物品。有专人经物料通道传出洁净区111五、污染、交叉污染预防措施n物料平衡核算管理：以生产过程或单元设备为对象，对进、出物料进行定量计算，称为物料衡算。计算公式：实际量/理论量100%（实际量=产出量+粉头+收集的废品量+取样量+收集不到的废品量）（理论量=投料量）物料平衡的检查是防止差错和混淆的有效方法之一112五、污染、交叉污染预防措施n偏差：生产过程中常会发生偏差（物料平衡异常、操作时间超规定范围、工艺条件偏移、设备异常、产品质量发生偏移、非工艺损失、标签数字差异等等）偏差处理程序：发现偏差后应采取措施，仍不能控制的应立即停止生产并报告车间负责人，根据调查结果，提出处理措施。确认不影响产品最终质量的，可继续加工或进行返工等补救措施。确认影响产品质量的，则报废或销毁。113五、污染、交叉污染预防措施n由QA填写偏差调查处理报告二份，送交生产部和质量管理部门，经质管部审核后批准、签字。生产技术部门和质量管理部们人员到车间督促、检查偏差处理情况。如调查发现本次偏差有可能与前后批次的产品有关联，应通知质量管理部们停止相关批次产品放行。处理完成后车间将有关资料汇入批生产记录。生产过程中出现重大质量事故和重大损失时，必须按事故报告制114五、污染、交叉污染预防措施n包装过程的技术管理包装材料的管理：应有严格的包装材料管理制度，特别是质量责任制和标准操作规程，主要内容：建立收货、检验、保管制度并作好记录；订立包材质量标准、检验、抽样及验收制度；建立包材发放制度；非消耗性包装容器做到定期检查，制定有效期；包装材料、容器、标签、说明书等应有专人验收保管，有专门的房间分类存放；包装材料的采购应事先进行质量审计，材料应先经过产品稳定性试验，符合要求后才能采购115五、污染、交叉污染预防措施n标签、说明书的管理标签的接受和检查；按规程规定验收，外观检查，除尘、清洁工作。标签的取样检验；按制定的书面规程逐项检查，关键、功能、技术、外观等缺陷检查。标签、说明书的领取和使用；车间填写领料单派人限额领取，并有领料人和发料人签字。已打印批号和缺陷的标签车间不得回收利用，应在质管部门监督下由车间销毁并记录。每批产品包装结束后，如实填写领用的包材数量，如数量不符时应查明原因，并做好记录。116小结n空气、工艺用水的净化是为了防止污染;n设备设计造型使用维护保养能防止污染;n清洁、卫生管理是为了防止污染;n物料的检验、生产的监督复核了防止差错n清场、物料平衡要求是为了防止差错n只要从“人、机、料、法、环”等方面严加控制，在实际工作中严格执行GMP，是一定可以预防污染、交叉污染、混淆和差错的。117心得与体会118119结束THE ENDTHE END谢谢大家谢谢大家! !120