房颤卒中预防的房颤卒中预防的现状和未来现状和未来房颤卒中预防的现状和未来疾病疾病风险率风险率(与无疾病个体相比与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolf et al. 1991房颤是卒中强烈的独立危险因素房颤是卒中强烈的独立危险因素风险比风险比3.42.44.34.8卒卒中中发发生生率率（ ）P0.001AF：房颤；：房颤；CHD：冠心病；：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；：充血性心力衰竭；HBP：高血压：高血压房颤房颤是一种高发疾病是一种高发疾病16抗凝剂与房颤风险因素抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA) 研究研究 美国的患病率估计在美国的患病率估计在1左右左右1在美国，大约有在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为万房颤患者，在欧洲为450万万1,7 在中国，在中国， 房颤房颤患病率男患病率男 1.4% ，女，女 0.7 % 8，总共约，总共约800万人万人1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou & Hou. J Epidemiol 2008; 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008房颤房颤的患病率的患病率岁岁房房颤颤患患病病率率（ % ）年年* 假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95% 可信区间CI的橙色曲线) 根据19802000的实际发生率，继续增加 (黄色曲线)Miyasaka et al. Circulation 2006024681012141618200020102020203020402050预计的房颤患者数预计的房颤患者数 (百万百万)根据预测的发生率推算根据当前的发生率推算US 预测* 未来房颤数量预计将明显增加未来房颤数量预计将明显增加 Framingham 心脏病研究心脏病研究 (N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p0.01Wolf et al. Stroke 1991卒中事件病例数9221319275房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增房房颤使卒中的死亡率增加使卒中的死亡率增加1倍倍房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率1. Marini et al. stroke 2005意大利的基于人群的研究1年年死死亡亡率率（ % ）卒中后（年）卒中后（年）房颤导致卒中显著增加致残率房颤导致卒中显著增加致残率Lin et al. stroke 1996卒中后（月）卒中后（月）卒卒中中后后严严重重残残疾疾发发生生率率（ % ）房房颤显著增加卒中复著增加卒中复发的危的危险 卒中事件后的第1年内, AF患者的卒中复发率为6.9% ，而非房颤者为4.7% 两组间卒中累积复发率在初次卒中事件2个月后即出现区别，且逐渐拉大-AF-AF与非房颤患者卒中复发率比较与非房颤患者卒中复发率比较1. Marini et al. stroke 2005; 2. Penado et al. Am J Med 2003意大利的基于人群的研究1aAF患者未接受抗凝治疗伴房颤伴房颤无房颤无房颤卒中后（月）卒中后（月）累累计计再再发发概概率率（ % % ）P0.001年卒中率与房颤类型无关年卒中率与房颤类型无关J Am Coll Cardiol 2000; 35:183阵发性阵发性AF持续性持续性 AF年卒中率年卒中率(%)(%)低危低危中危中危高危高危1086420死亡率和临床事件发生率死亡率和临床事件发生率有症状有症状AF vs 无症状无症状AFAm Heart J 2005;149:657P=0.67P=0.34发发生生率率（ % ）临床事件：死亡、致残性卒中、临床事件：死亡、致残性卒中、CNS出血、心脏骤停出血、心脏骤停房颤患者的卒中风险分级房颤患者的卒中风险分级Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008 CHADS2计分计分 指导抗凝指导抗凝Congestive heart failure (1 point)Hypertension (1 point)Age 75 yrs (1 point)Diabetes (1 point) Stroke/TIA (2 point) 计分计分 药物选择药物选择 （记分）（记分） （建议）（建议） 0 阿司匹林（阿司匹林（I/A） 1 阿司匹林或华法林阿司匹林或华法林（IIa/B） 2 华法林（华法林（I/A）v适应于任何房颤类型（阵发性 / 持续性 / 持久性）v抗凝药物个体化，评估其发生脑卒中和出血的风险和风险效益比v除非有禁忌症，计分除非有禁忌症，计分2分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（INR2-3）v年龄超过75岁、出血危险增加但又没有明显禁忌症者，可INR 1.6INR 1.62.52.5CHADS2 评分系统评分系统C 充血性心力衰竭充血性心力衰竭1H 高血压高血压1A - 年龄年龄 751D - 糖尿病糖尿病 1S2 - TIA/脑卒中脑卒中2 根据根据 CHADS2 评分得出的房颤的卒中风险评分得出的房颤的卒中风险脑卒中发生率脑卒中发生率 (% /年年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2 得分得分AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2006用用CHADS2评估房颤卒中风险评估房颤卒中风险1.92.845.98.512.518.2051015200123456动脉和静脉血栓动脉和静脉血栓: : 不同的发病机制和特征不同的发病机制和特征静脉血栓静脉血栓房颤血栓房颤血栓 动脉血栓动脉血栓血栓类型血栓类型静脉的静脉的类似于静脉的类似于静脉的动脉的动脉的组成组成纤维蛋白富足的纤维蛋白富足的纤维蛋白富足的纤维蛋白富足的血小板富足的血小板富足的大小大小大大小大小大小小生长速度生长速度慢慢慢慢快快* *位置位置大静脉大静脉心房心房 ( (通常是在左通常是在左心耳心耳) )小动脉小动脉 ( (如冠脉如冠脉) )潜在的后果潜在的后果DVT,PEDVT,PE缺血性卒中缺血性卒中ACS, MIACS, MI是否采用血小板治疗是否采用血小板治疗无需无需不推荐不推荐是的，基于循证医是的，基于循证医学证据的药物治疗学证据的药物治疗*Usually rapid response to plaque rupture卒中卒中相相对危危险度下降度下降 95% CI 华法林抗凝效果和地位受到认同华法林抗凝效果和地位受到认同 -与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降621. Hart et al. Ann Intern Med 1999.*对照组的患者允许使用安慰剂AFASAK ISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAll trials N=610050050100华法林差于安慰剂华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂华法林好于安慰剂62% (4872%) 房颤卒中预防房颤卒中预防华华法法林优于阿司匹林林优于阿司匹林N=2,837205次卒中对所有卒中而言， 危险下降: 36% (95% CI, 1452%)对缺血性卒中而言，危险下降46 (95% CI, 2760%)相相对危危险度下降度下降 95% CI1. Hart et al. Ann Intern Med 199910050050100华法林差于阿司匹林法林差于阿司匹林华法林好于阿司匹林法林好于阿司匹林AFASAK IAFASAK IIEAFTPATAFSPAF IIAll trials N=5临床上华法林使用严重不足！临床上华法林使用严重不足！因急性缺血性卒中入院的房颤患者因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况入院前抗栓药物治疗情况（高风险患者，（高风险患者，n=597)因急性缺血性卒中入院且有卒中史的因急性缺血性卒中入院且有卒中史的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况房颤患者入院前抗栓药物治疗情况(极高风险患者，极高风险患者，n=323)华法林使用率低，华法林使用率低，INR达标率低达标率低Stroke 2009; 40:235-240.地区地区北美北美南美南美西欧西欧东欧东欧中东中东非洲非洲印度印度中国中国亚洲亚洲中心（个）18231922820222011患者（例）18021127197525368961089252019511278全球房全球房颤 REGISTRY研究研究 - 2011 ESC发布布47个国家；163个中心；15174例患者= 参与的国家引自引自2011年年8月欧洲心脏病大会房颤领域月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布的结果发布CHADS2 2者者给予口服抗凝予口服抗凝药既往有房颤病史的患者，CHADS2 2者给予OAC*P 0.005 vs. 北美*不同地区的不同地区的INR控制情况控制情况引自引自2011年年8月欧洲心脏病大会房颤领域月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布的结果发布基于三个最近的INR控制情况（%）P 0.005 vs. 北美*Hu et al, 2008中国数据：住院华法林使用患者中国数据：住院华法林使用患者INR监测监测-仅仅18的患者的患者INR在治疗范围内在治疗范围内(中国数据中国数据)华法林在治疗范围内的患者仅华法林在治疗范围内的患者仅18%存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢起效慢华法林存在临床使用局限性华法林存在临床使用局限性需要剂量调整和监测需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0INROdds ratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中颅内出血治疗范围对新型口服抗凝药物的期许对新型口服抗凝药物的期许新的抗凝药应该具有以下特点新的抗凝药应该具有以下特点: :抗凝治疗效果应不劣于华法林抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症不多于或少于华法林出血并发症不多于或少于华法林具有良好的安全性具有良好的安全性服用方法简单服用方法简单较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用不需频繁监测不需频繁监测新型抗凝药物的研发：单靶点（新型抗凝药物的研发：单靶点（II a or Xa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006TTP889TFPI (tifacogin)NAPc2口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射间接注射间接Xa因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylated idraparinux口服达比加群（Dabigatran）APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！因子抑制剂成为研发的热点！新型口服抗凝药物药理学性质比较新型口服抗凝药物药理学性质比较性质性质利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班达比加群达比加群靶点靶点Xa 因子Xa 因子Xa 因子凝血酶前体药物前体药物否否否是生物利用度生物利用度80%60%50%6%给药剂量给药剂量(房颤卒中预防）房颤卒中预防）o.d. b.i.d.o.d.b.i.d. 半衰期半衰期7-11 h12 h9-11 h12-14 h肾排泄肾排泄33% (66%)25%35%80%监测监测否否否否相互作用相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白糖蛋白新型口服抗凝药新型口服抗凝药 研究名称研究名称直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂达比加群达比加群 RE-LY1-3直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班 ROCKET-AF4阿哌沙班阿哌沙班 ARISTOTLE5依度沙班依度沙班 ENGAGE AF TIMI 4861. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010 6. NCT00781391新型口服抗凝药物新型口服抗凝药物 VS. 华法林华法林（房颤卒中预防领域）（房颤卒中预防领域）RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成RELY1ROCKET AF2ARISTOTLE3试验设计开放双盲、双模拟双盲、双模拟统计学目标非劣效性非劣效性非劣效性入组患者数18,11314,26418,206对照药物华法林华法林华法林给药方案110 mg, bid150 mg, bid20 mg, QD15 mg, QD(中度肾功能不全）5 mg, bid2.5 mg, bid (具有下列中2项或以上：年龄80岁，体重60 kg，肌酐清除率 1.5mg/dl)CHADS2评分0/1: 32%2: 35%3: 33%0/1: 1%2: 13%3: 86%1: 34%2: 36%3: 30%CHADS2评分平均值 2.13.52.1RELY、ROCKET AF & ARISTOTLE研究比较研究比较1.N Engl J Med 2009; 361(12):1139-51. 2. N Engl J Med 2011; 365; 883-91. 3. N Engl J Med 2011; 365(11): 981-92. RELY: 主要疗效和安全性终点分析主要疗效和安全性终点分析其他临床结局其他临床结局D 110mgD 150mg华法林D 110mg vs. 华法林D 150mg vs.华法林年发生率年发生率年发生率年发生率年发生率年发生率RR95% CIPRR95% CIPMI0.7%0.7 %0.5 %1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048MI再次裁定再次裁定*0.82%0.81%0.64%1.290.96-1.750.091.270.94-1.710.12死亡死亡3.8 %3.6 %4.1 %0.910.80-1.030.130.880.77-1.000.05消化不良消化不良11.8%11.3%5.8%每个剂量每个剂量 vs.华法林华法林 p0.001Connolly NEJM 2009;361:1139 *Connolly NEJM 2010;363:1876结论结论: 在广泛的患者群中，与不同的对照组相比，达比加群均与在广泛的患者群中，与不同的对照组相比，达比加群均与MI或或ACS发生风险的升高相关。临床医生在使用达比加群时应考发生风险的升高相关。临床医生在使用达比加群时应考虑这些严重的、有害的心血管事件的潜在可能性。虑这些严重的、有害的心血管事件的潜在可能性。直接直接IIa因子抑制剂因子抑制剂: 增加增加MI的发生？的发生？荟萃分析：口服直接凝血酶抑制剂的荟萃分析荟萃分析：口服直接凝血酶抑制剂的荟萃分析-2012 ACC总共 30470 例患者 (RELY, RECOVER, THRIVE, SPORTIF III and V) 与安慰剂或华法林相比，直接凝血酶（IIa)抑制剂与心肌梗死发生率的增加相关, OR 1.32 (95% CI 1.053-1.66), p= 0.005尽管使用的是矫正过的RELY数据，结果依然达到统计学显著性差异。 (OR 1,27)? -利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究全球45个国家、1178中心、超过14000例患者参与房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、 双模拟的双模拟的III期临床试验期临床试验结果发表于新英格兰医学杂志主要疗效终点主要疗效终点: 脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞房颤患者房颤患者随机双盲随机双盲 /双双模拟模拟(n 14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班利伐沙班20 mg 一日一次一日一次肌酐清除率肌酐清除率30-49 ml/min者者 15mg华法林华法林INR 目标值目标值 - 2.5 (2.0-3.0 )ROCKET AF - 研究设计研究设计* 所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素危险因素 CHF 高血压高血压 年龄年龄 75 糖尿病糖尿病或或 脑卒中脑卒中, TIA 或或 全身性栓塞全身性栓塞 至少需要至少需要 2或或 3项项*纳入全球纳入全球45个国家，个国家，1178家中心，家中心，14264例例房颤患者房颤患者加拿大: 750美国: 1,932墨西哥: 168芬兰: 16立陶宛: 245丹麦: 123匈牙利: 237荷兰: 161乌克兰: 1,011保加利亚: 678瑞典: 28挪威: 49罗马尼亚: 783U.K.: 159比利时: 96瑞士: 7法国: 71西班牙: 250德国: 530奥地利: 32意大利: 139希腊: 29土耳其: 101以色列: 189波兰: 528捷克: 598巴拿马: 0智利: 287秘鲁: 84哥伦比亚: 268巴西: 483委内瑞拉: 20阿根廷: 569南非: 247俄罗斯: 1,292中国中国: 496印度: 269韩国: 204台湾: 159香港: 73泰国: 87菲律宾: 368马来西亚: 51新加坡: 44A澳大利亚: 242新西兰: 116人口统计学基线特征人口统计学基线特征利伐沙班组利伐沙班组 （N=7081)华法林组华法林组 (N=7090)CHADS2 评分评分 (均值均值) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)3.481343291323.46134428122既往既往VKA使用史使用史 (%)6263充血性心力衰竭充血性心力衰竭 (%)6362高血压高血压 (%)9091糖尿病糖尿病 (%)4039既往卒中史既往卒中史/TIA/栓塞史栓塞史 (%)5555既往心梗病史既往心梗病史 (%)1718入选患者平均入选患者平均CHADS2评分为评分为3.5必须抗凝必须抗凝达到预设的非劣效性终点达到预设的非劣效性终点利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林栓塞事件疗效不劣于华法林华法林组华法林组HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值值 非劣效性非劣效性: 0.001随机分组后天数随机分组后天数累累积积事事件件发发生生率率 (%)利伐沙班组利伐沙班组利伐沙班组利伐沙班组华法林组华法林组事件发生率事件发生率1.712.16利伐沙班治疗期间的疗效显著利伐沙班治疗期间的疗效显著优于华法林优于华法林利伐沙班利伐沙班华法林华法林事件发生率事件发生率1.722.16HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值 优效效: 0.018随机分组后天数随机分组后天数累累积积事事件件发发生生率率 (%)更低的事件更低的事件发生率发生率相对风险相对风险下降下降21%与华法林相比，利伐沙班组的心肌梗死和全与华法林相比，利伐沙班组的心肌梗死和全因死亡率呈因死亡率呈降低降低趋势趋势 事件发生率事件发生率(%)利伐沙班组利伐沙班组大出血事件大出血事件及临床相关非大出及临床相关非大出血事件血事件发生率与华法林相当发生率与华法林相当事件事件发生率生率(%)P=0.58P=0.35颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林显著低于华法林事件事件发生率生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相对风险相对风险下降下降34%相对风险相对风险下降下降34%相对风险相对风险下降下降31%利伐沙班在中度肾功能不全中的应用利伐沙班在中度肾功能不全中的应用（CrCl 3049 mL/min）累积事件发生率累积事件发生率 (%)华法林华法林利伐沙班利伐沙班事件发生率利伐沙班利伐沙班 15 mg华法林华法林 (INR 2-3)2.322.77HR (95% CI): 0.84 (0.57, 1.23)No. at risk:Rivaroxaban1434122611031027806621442275Warfarin1439126111401052832656455272天天EHJ 2011 EpubARISTOTLE:主要疗效终点主要疗效终点卒中（缺血性或出血性）或全身性栓塞卒中（缺血性或出血性）或全身性栓塞阿哌沙班 212名患者，每年1.27%华法林 265名患者，每年1.60%HR 0.79（95% CI，0.660.95）；）；P（优效性）（优效性）=0.011 存在风险的患者数阿哌沙班 9120 8726 8440 6051 3464 1754华法林 9081 8620 8301 5972 3405 1768P（非劣效性）（非劣效性）0.00121% RRRARISTOTLE: 大出血大出血ISTH定义（定义（24小时）小时）Apixaban 327 patients, 2.13% per year Warfarin 462 patients, 3.09% per yearHR 0.69 (95% CI, 0.600.80); P0.001 存在风险的患者数阿哌沙班 9088 8103 7564 5365 3048 1515华法林 9052 7910 7335 5196 2956 149131%RRR阿哌沙班阿哌沙班华法林华法林事件发生率阿哌沙班327名患者，每年2.13%华法林462名患者，每年3.09%HR0.69（95%CI，0.600.80）；P0.001月月凝血酶原复合物浓缩物凝血酶原复合物浓缩物 (PCC) 利伐沙班的潜在解毒剂？利伐沙班的潜在解毒剂？在12个健康男性志愿者中进行的小型研究- 考察PCC对利伐沙班(20 mg bid)和达比加群(150 mg bid)抗凝活性的影响结果- 两个药物均延长了凝血参数- 利伐沙班显著延长了凝血酶原时间 (15.8 vs 基线状态的12.3 秒; p0.001) 被PCC迅速且完全地逆转到 12.8 seconds (p0.001)- PCC 对达比加群导致的凝血参数的延长无确实的效果 (如凝血酶原时间)Eerenberg ES et al. Circulation 2011;124:1573-1579房颤是卒中的独立危险因素房颤导致的卒中致死性、致残性更高口服抗凝药物是房颤卒中预防最有效的手段由于VKA局限性使得中国房颤抗凝严重不足，华法林使用率10新型口服抗凝药物的出现将给房颤卒中预防带来新的希望结结 论论谢谢！